Familiær hyperkolesterolemi – fortid og framtid

Leiv Ose

Leiv Ose.

Av Leiv Ose, Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus

Familiær hyperkolesteromi (FH) er en hyppig arvelig sykdom med en mutasjonsfrekvens på ca 1:300 i Norge. FH ble først beskrevet av Carl Müller på Ullevål Sykehus i 1937. Hans fortjeneste var å koble xanthomatose, hyperkolesterolemi og angina pectoris. Han beskrev arvegangen og hevdet at dette ikke var en sjelden sykdom. Først 50 år senere er det blitt effektiv behandling og gode diagnostiske muligheter tilgjengelig for denne store pasientgruppen. Nye medikamenter og behandlingsmuligheter har bedret leveutsiktene for denne pasientgruppen som vi antar utgjør ca 15 000 personer i Norge. Et nasjonalt kompetansesenter for FH er forelått opprettet.

Bilde 1.

Bilde 1. På maleriet av Mona Lisa ser man en gul irregulær xanthelamelignende tumom på den indre delen av venstre øvre øyelokk

I 1873 beskrev Fagge et tilfelle av xanthomatose med kardiovasculære symptomer, og i 1889 behandlet Lebzen & Knaus en 11 år gammel jente med stadig økende xanthomatose og tegn på mitrainsuffisiens. Pasientens søstre hadde også xanthomer i huden. I 1893 beskrev Török flere tilfeller av xanthomatose og kardiovaskulær sykdom over flere generasjoner (1). Carl Müller observerte sin første pasient i 1937 og publiserte sin ”landmark” artikkel i 1939 med detaljert beskrivelse av 17 familier (2). I 2005 stilte vi oss selv spørsmålet om ikke denne sykdommen var beskrevet tidligere? På et maleri av Frans Hals som henger i National Gallery of Art i Washington har han i 1633 portrettert en kvinne med det som kan være xanthomknuter (figur 1). I 2002 publiserte en belgisk gruppe resultatet av grundige undersøkelser av Leonardo da Vinci`s Mona Lisa (3). De fant at Mona Lisa hadde gule hudforandringer medialt i høyre orbita. Forandringer som vi senere har kalt xanthelasmer. Hun hadde også hevelse (xanthomknute?) på pekefingeren på høyre hånd. Leonardo da Vinci, som den vitenskapsmann han var i tillegg til å være en stor kunstner, interesserte seg også for den atherosklerotiske prosess, men har ikke omtalt det faktum at modellen for Mona Lisa døde bare 36 år gammel (Figur 2).

Bilde 2.

Bilde 2. Fra portrettet malt av Frans Hals ser vi klassiske xanthomlesjoner på strekkesiden av hånden.

Medikamentell behandling av FH og om genfeilen

I 1971 startet japaneren Akira Endo et prosjekt hvor han lette etter metabolitter fra sopp som kunne hemme HMG-CoA reductase som er det begrensende enzym i syntesen av kolesterol. Målsettingen var å finne en substans som kunne hemme de novo syntesen av kolesterol i kroppen ved å hemme HMG-CoA reductase slik at plasmakolesterol kunne reduseres. Etter en 2-års periode og uttesting av 6000 kandidater ble det funnet en sopplinje fra Penicillum citrinum som produserte mevastatin. Senere ble det funnet analoger som vi kjenner, slik som lovastatin, simvastatin og pravastatin.

En rekke elegante arbeider ble publisert av Brown og Goldstein i 1970 og 1980 årene. De slo fast at det cellulære opptaket av LDL (low density lipoprotein) er avhengig av en LDL-receptor. Hvis LDL-reseptoren mangler fullstendig, vil LDL i plasma øke til 20-25 mmol/L. Dette er plasmanivå vi finner hos de homozygote FH pasientene, mens de heterozygote har verdier i plasma fra 8 til 12 mmol/L). Brown & Goldstein fikk Nobelprisen i Fysiologi og Medisin i 1986 (4). Før dette hadde det blitt utdelt nær 10 Nobelpriser til forskere som hadde studert kolesterol og kolesterolmetabolismen.

To andre former av autosomal dominant hyperkolesterolemi er familiær defektiv apoB-100 som skyldes mutasjoner i apoB-genet og FH3, som skyldes mutasjoner i proprotein convertase subtilism/kexin type 9 (PCSK-9 genet) (5). Det er også beskrevet en form av hyperkolesterolemi med en ressesiv arvegang.

Utviklingen innen behandlingen av FH har vært kjennetegnet av: ”Desto lavere LDL-kolesterol, desto bedre og jo tidligere desto bedre”. Vi startet med resiner og fikk så statiner i slutten av 80 årene. Så kom atorvastatin (Lipitor) slik at standardbehandling av FH ble 40 eller 80 mg Lipitor kombinert med Ezetimibe og/eller Cholestagel (nyeste generasjon av resin). Crestor ble så tilgjengelig og et alternativ for Lipitor. Behandlingsmålet ble klart definert som LDL-kolesterol ned til 2.5 mmol/L eller lavere for hjertefriske FH pasienter, og for FH pasienter med hjertesykdom forsøkte vi å nå et behandlingsmål for LDL-kolesterol på 1.8 mmol/L.

Det nyeste preparat vi har tatt i bruk er Tredaptive – et nikotinsyrepreparat  hvor vi ser både en reduksjon av LDL-kolesterol og triglyserider samt økning av HDL kolesterol. At utviklingen ikke står stille har gledet oss i det preparater med tre forskjellige virkningsmekanismer er klar for utprøving i pasientgruppen med FH. Vi kan her nevne monoklonalt antistoff mot PCSK-9 (5), eprotirome som er en thyroid hormon analog (6) og mipomersen som er et antisense preparat (7). Alle preparatene har vært i fase II og går nå over i fase III.

Behandling av barn og ungdom med FH

Lipidklinikken hadde tidlig fokus på familier med FH (8). Ved oppstart av Lipidklinikken i 1984 var bare resiner tilgjengelig for barn og ungdom med FH. Vi gjorde flere studier med Questran og Lestid. Ikke overraskende var etterlevelsen av disse medikamentene dårlig, og i slutten av 1990 ble så statiner tilgjengelig for ungdomsgruppen. I 2000-2002 deltok vi i to multisenterstudier med simvastatin og atorvastatin. Etterlevelsen av statiner viste seg god, og vi observerte lite bivirkninger. Disse studiene var med på å danne grunnlaget for at vi flyttet aldersgrensen for oppstart av statiner nedover til 10-12 år for gutter og 14-15 år for jenter eller etter menarche. Senere har vi deltatt i studier både med rosuvastatin og ezetimibe.

Behandling av homozygot form av FH og pasienter som ikke tåler statiner

Homozygot form av FH er sjelden. Med en genfrekvens på 1:500 vil det være en av 1 mill som får dette. I Norge har vi så langt diagnostisert 9-10 tilfeller hvorav alle bortsett fra en er etnisk norske. Behandlingen er svært krevende i det disse pasientene mangler LDL-reseptorer, og medikamentell behandling har bare begrenset effekt. Vi startet derfor plasmaferese eller nå LDL-aferese i samarbeide med dialyseavdelingene på  pasientens bosted. Dette er en behandling som må gjennomføres hver uke. Selv om kolesterol ubehandlet lå mellom 20 til 30 mmol/l vil kolesterol nå gjerne veksle mellom 5-7 før og 2-3 mmol/l etter LDL-aferesen. Ubehandlet og uten slik aggressiv behandling vil disse pasientene risikere å få hjerteinfarkt allerede i tenårene. Levertransplantsjon er en annen behandlingsmulighet, men det har bare blitt utført en gang i Norge hos en FH pasient. LDL-aferese er også et behandlingsalternativ for FH pasienter som ikke tåler statiner.

Kostbehandling av FH

Selv om medikamentell behandling er avgjørende for en FH pasient er like fullt kostbehandling avgjørende for optimal behandling av denne pasientgruppen. Lipidklinikken har utformet  flere verktøy som kan brukes. ”Kostbehandling ved høye blodlipider hos voksne” er distribuert i mer enn 150 000 eksemplarer over hele landet. ”Kolesterolboka” er et produkt for barn med FH. I Lipidklinikkens stab har det bestandig vært flere kliniske ernæringsfysiologer. Det her vært viktig for å kunne gi et optimalt behandlingstilbud. Vi har også utviklet et spørreskjema som vi har kalt ”Smart Diet”. Skjemaet inneholder 15 +11 spørsmål som pasienten fyller ut før konsultasjonen (9). Hvis pasienten ikke skal til klinisk ernæringsfysiolog, vil legen regne ut en poengsum som indikerer hvordan kostholdet nå er sammensatt med hensyn til bl.a. fett. Dette gir oss en mulighet for raskt å fokusere på svake punkter i pasientens kosthold.

Betydning av pasientforeningen FH Norge

Lipidklinikken bidro i 2005-2006 til at en gruppe pasienter etablerte en pasientforening for FH (10). I dag har foreningen  ca 1600 medlemmer. 2 ganger i året fårl alle medlemmene bladet: ”FH-magasinet – for deg med arvelig høyt kolesterol”. Bladet har også blitt distribuert til allmennleger. Pasientforeningen har i tillegg til dette magasinet bidratt til at skatte- og grunnstønad har blitt utredet for pasientgruppen. Pasientforeningen har arbeidet aktivt for at flest mulig FH pasienter blir diagnostisert og kommer til behandling. Pasientforeningen har jobbet aktivt for at FH pasientgruppen skulle får et kompetansesenter på OUS. Foreløpig har man ikke lykkes med dette.

Kompetansesenter for familiær hyperkolesterolemi?

Lipidklinikken søkte i 2009 om å få status som ”Kompetansesenter for familiær hyperkolesterolemi (FH)”. Søknaden ble avslått i 2010, men fremmet pånytt av OUS i 2011.

I avslaget i 2010 ble det anført at pasientgruppen FH er stor nok til at det bør og kan bygges opp et ordinært behandlingstilbud i alle RHF. Det ble videre skrevet at ”kompetansen for å gjøre dette er til stede og dette er mer et spørsmål om organisering og ressurser”. Kompetansen er ikke tilstede i alle regioner. Det er derfor behov for et betydelig løft med å etablere lipidenheter i alle RHF. Det er intet ønske om en sentral behandlingsenhet for hele landet, problemet er for stort til det.

Lipidklinikken fungerer i dag som et kompetansesenter uten å ha formell status som det. Lipidklinikken har daglig telefonkonsultasjoner med leger, og man får henvisninger fra hele landet. Hovedoppgaven for et kompetansesenter for FH og andre arvelige dyslipidemier vil være å initiere og arbeide for å opprette fungerende, tverrfaglige lipidklinikker i alle helseregioner. Man vil også inspirere og støtte opprettelse av ”enmanns lipidklinikker” hos interesserte allmennleger og spesialister. Lipidklinikken kan være faglig støtte for leger og annet personell som driver innenfor lipidfeltet. Som kompetansesenter ønsket vi å ta initiativ til fellesmøter, telemedisinsk opplæring, landskurs og utvikling av faglige prosedyrer overfor fagpersonellet. Det er en viktig oppgave å kontinuerlig forbedre  pasientinformasjonen, og å samarbeide nært  med pasientforeningen.

I samarbeid med pasientforeningen (FH Norge) må det gjøres et løft for å finne det store antallet udiagnostiserte pasienter som har FH, siden det i dag foreligger en anerkjent behandling. Et kompetansesenter vil forbedre omsorgen for pasienter med denne sykdommen i alle landsdeler. Dette vil i neste omgang bidra til bedre forebygging og behandling av alle med tidlig hjertekarsykdom. Lipidklinikkens internasjonale samarbeid går 15-20 år tilbake.

Staben har stor vitenskapelig kompetanse innen fagfeltet og ingen andre klinikker har tilsvarende kompetanse og et så stort pasientgrunnlag i Norge. Vi er ett av de fem-seks største Lipidklinikkene internasjonalt og blant de største internasjonale sentre med fokus på FH. Vi har et tett forskningssamarbeid med grupper i Europa, USA og Canada. Det foreligger i dag en anerkjent og dokumentert medikamentell- og livsstilsbehandling for FH. Feltet er under rivende utvikling. Lipidklinikken har som mål å være oppdatert innen fagets utvikling.

Nyere data viser at det er store regionale forskjeller i diagnostisering og behandling av FH i Norge. Kompetansen om moderne behandling av sykdommen FH er lite utbredt, og den er geografisk skjevfordelt. Bare leger med spesiell interesse for dette, følger anerkjente retningslinjer av behandlingen.

Alle sykehus opplever å få slike pasienter med jevne mellomrom. Pasientene får oftest fragmentarisk og tilfeldig håndtering. Mange pasienter går hos leger uten spesiell interesse eller kompetanse for sykdommen. Pasientene kommer ofte for sent til korrekt behandling. Disse pasientene har ofte hatt gjentatte hjertekarhendelser før Lipidklinikken får dem henvist.

I dagens situasjon er behandlingen av FH spredd utover 5-6 medisinske spesialiteter inklusiv allmennmedisin. Derfor blir behandlingen lite enhetlig. Dette øker behovet for en faglig forankring i et kompetansesenter. I tillegg til  skriftlige henvisningene på pasienter, mottas daglig et betydelig antall telefonsamtaler fra både sykehusleger og praktiserende kolleger  over hele landet  for å diskutere problemkasus. Videre er Lipidklinikken et populært sted å hospitere for leger, kliniske ernæringsfysiologer og sykepleiere fra alle helseregioner. På denne måten har Lipidklinikkens aktivitet betydning for langt flere pasienter enn de som behandles her.

Sammen med Laboratoriet for Medisinsk Genetikk, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet sikres diagnose og tilbud om genetisk veiledning. Lipidklinikken har samarbeidet tett med denne seksjonen i flere tiår. Opprettelsen og lokalisasjonen av et kompetansesenter for denne diagnosegruppen til Rikshospitalet vil således være naturlig.

Referanser

  1. Ose L. Müller-Harbitz` sykdom – familiær hyperkolesterolemi. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122:924-5.
  2. Müller C. Angina pectoris in hereditary xanthomatosi. Arch Intern Med 1939;64:675-700.
  3. Ose L. The real code of Leonardo da Vinci. Current Cardiology Reviews 2008; 4; 60-2.
  4. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, red. The metabolic and molecular basis of inherited bases of inherited disease. McGraw-Hill Information Service, 2001:2863-913.
  5. Marian AJ. PCSK9 as atherapeutic target in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2010;12:151-54.
  6. Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC et al.Use of the thyroid homone analogue eprotrome in statin-treated dyslipidemia. N Engl J Med 2010; 362:906-16
  7. Akdim F, Stroes, ESG, Sijbrands EJG  et al. Efficacy and safety of mipomersen, an antisense inhibitor of apolipoprotein B, in hypercholesterolemic subjects receiving stable statin therapy J Am Coll Cardiol, 2010; 55:1611-18.
  8. Ose L. Diagnostic, clinical, and therapeutic aspects of familial hypercholesterolemia in children. Semin. Vasc Med 2004; 4:51- 7.
  9. Svilaas A, Strøm EC, Svilaas T et al. Smart Diet, a health educational tool. Reproducibility and validity of a short food questionnaire for assessment of dietary habits. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002; 12:60-70.
  10. http://www.f-h.no