Verdens største Addisonregister

Martina Moter Erichsen

Martina Moter Erichsen.

Av Martina Moter Erichsen, Register for Autoimmune Sykdommer / Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus

En sjenerøs kollega av Thomas Addison var raskt ute med å oppkalle sykdommen etter dr. Addison som beskrev binyrebarksvikt i 1855. Fortsatt lever eponymet i beste velgående, men mange pasienter er kritisk syke på diagnosetidspunktet. Den endokrinologiske forskningsgruppen ved Register for Autoimmune Sykdommer (ROAS) ved Haukeland universitetssykehus har mange pasienter å forske på etter at vi i Norge fikk verdens største Addisonregister.

En sjelden sykdom

Addisons sykdom er en sjelden sykdom som mange leger ikke diagnostiserer i løpet av sin karriere. Tilstanden er dødelig hvis pasienten ikke får behandling. Binyrebarken gjennomgår en gradvis nedbrytning og slutter å produsere hormoner. Behandlingen er enkel, og forventet levetid er bortimot normal når behandling er startet. Et arbeid med å finne alle Addisonpasienter i Norge ble startet ved Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen i 2004. Dette  har resultert i bl.a. en doktoravhandling som blir omtalt nedenfor. Prevalensen i Norge var ved inngangen til 2008 144 per million. Insidensen gjennom 15 år fra 1993 til 2007 er beregnet til 0,44 per 100.000 per år (1).

Figur 1.

Figur 1. Minneplate over Thomas Addison og sykdommen han beskrev som melasma suprarenale.

Oppdageren

Thomas Addison ga selv sykdommen navnet melasma suprarenale da han beskrev den i 1855 (figur 1). Han lette etter årsaken til  pernisiøs anemi og oppdaget at mange av hans pasienter døde med sykdom i binyrene. Binyrepatologien påviste han selv ved obduksjoner. Han beskrev det kliniske bildet så nøyaktig at vi fortsatt kan det bruke som ledetråd for den kliniske diagnosen i dag: “The leading and characteristic features of the morbid state to which I would direct attention, are, anaemia, general languor and debility, remarkable feebleness of the heart’s action, and a peculiar change in the colour of the skin, occurring in connexion with a diseased condition of the supra-renal capsules”(2). På hans tid var tuberkulose den vanligste årsaken til binyrebarksvikten, mens vi i dag finner overveiende autoimmunitet som forklaring på sviktende produksjon av kortisol, aldosteron og DHEAS (dehydroepiandrostendionsulfat).

Figur 2.

Figur 2. Geografisk fordeling av norsk generell befolkning (sorte felt) og registerpasienter med Addisons sykdom (hvite felt) i ulike helseregioner vist som prosent av total befolkning og populasjonsstørrelse.

En nasjonal dugnad

Alle pasienter i Norge som er registrerte, er funnet vha. diagnosekoder som er bekreftet av en lokal indremedisiner eller endokrinolog. Arbeidsmåten bekrefter en dugnadsånd og hjelpsomhet fra andre kolleger som er vanskelig å få til i andre land. Dette er blitt synlig i det europeiske samarbeidsprosjektet EURADRENAL som også omfatter land som skulle ha registrert langt flere pasienter i forhold til folketallet. Disse landene har ikke lykkes med et nasjonalt løft på samme måte som Norge har fått til (personlig meddelelse prof. K. Badenhoop, Frankfurt, Tyskland). Norge er fortsatt den største bidragsyteren i EU-samarbeidet (figur 2). Jeg benytter anledningen til å takke alle kolleger som har hjulpet til!

Symptomer og tegn

I en retrospektiv spørreundersøkelse blant de 664 pasientene som ble invitert med i studien, fikk vi svar fra 64 % (n=427). En del av studien kartla selvrapporterte plager som er til dels uspesifikke og dermed vanskelige å koble til diagnosen binyrebarksvikt. Men det er flere påfallende trekk ved sykdommen som hjelper frem mot diagnosen. Det mest påfallende hos majoriteten av pasientene er den økte pigmenteringen i hud og slimhinner som viser seg så gradvis at det kan være den nye turnuslegen eller vikaren på legekontoret som bemerker den brune fargen som hos noen pasienter har et skjær av grått, og som ikke blekner utover høst og vinter. Nevi, slimhinner, knær, albuer og trykksoner fra belter og bh-strikk kan vise økt pigmentering (figur 3). Hos det mindretall av binyrebarksviktpasienter som ikke blir brune, kan diagnosen bli ytterligere forsinket. Det symptom som kan vekke legens mistanke, er salthunger. Få eller ingen pasienter forteller spontant at de drikker for eksempel soyasaus, saltlaken fra olivenglasset eller tygger buljongterninger, men de opplyser gjerne at de spiser salte nøtter og potetgull. At høyt saltinntak  er usunt, er kjent for de fleste. Men for denne pasientgruppen er et høyt saltinntak livsnødvendig pga aldosteronmangel. Kjent folkehelseopplysning om å begrense saltinntaket medfører at de skammer seg over å gjøre det motsatte. Ekstra farlig blir det når sykdommen utvikler seg, og den syke bestemmer seg for å etterleve rådet om sunn livsstil med lite salt. Et direkte spørsmål om saltinntak eller salthunger kan gjøre det lett å stille diagnosen. Det lave blodtrykket, tendens til hyperkalemi og hyponatremi og kvalme/oppkast/vekttap er hyppig forkommende. Tabell 1 viser at det tar tid fra egenopplevde symptomer til diagnosen er klar. Kjønnsfordelingen blant pasienter viser at kvinner er i flertall blant voksne (>30 år). Sykdommen forekommer  i alle aldre, men er sjelden hos barn < 10 år. Vår eldste pasient var 86 år ved diagnose.

Figur 3.

Figur 3. Hyperpigmentering av underleppens mucosa og fremtredende nevi i ansiktshuden ved diagnosetidspunktet hos en ung kvinne.

Laboratoriediagnostikk

Diagnostikken er enkel og omfatter morgentest av serum-kortisol som er lav og adrenocorticotropt hormon (ACTH) som er høy. I mindre uttalte tilfeller vil ACTH-stimuleringstest (Synachten-test) være til hjelp og vise dårlig kortisolrespons 30 og 60 minutter etter injeksjonen. Autoantistoff mot binyrebarkenzymet 21-hydroksylase støtter en auto-immun sykdomsforklaring. I den norske studien har 86 % av Addison-pasientene autoantistoff.

Addisons sykdom og gener

Nesten 10 % av Addisonpasientene har en slektning med samme sykdom. Det er ikke funnet et spesifikt gen som er knyttet opp til sikker sykdomsutvikling, men vevstyper har åpenbar betydning for sykdomsrisiko. Den norske Addisonstudien bekrefter og forsterker assosiasjonen mellom HLA-haplotypene DR3-DQ2 og DR4-DQ8. Vevstyping er ikke et brukbart diagnostikum ennå, men kan benyttes for identifisering av risikoindivider i familiestudier og annen forskning. En sjelden variant av Addisons sykdom kan forkomme hos pasienter med autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS1) som har mutasjoner i AIRE genet (AutoImmunREgulator genet). Mutasjonene fører til manglende klonal, negativ seleksjon i utviklingen av immunsystemet. Det medfører at APS1 pasientene har risiko for autoimmune sykdommer i flere organer, både endokrine og ikke-endokrine (3). En nyttig test som skiller den vanlige binyrebarksvikten fra pasienten med APS1 og binyrebarksvikt, er påvisning av autoantistoff mot interferon-omega (IF-ω). Testen kan utføres på serumprøve ved Endokrinologisk forskningsgruppe i Bergen/Hormonlaboratoriet ved Haukeland Universitetssykehus.

Komorbiditet

Thyroideasykdom, mest i form av hypothyreose, og diabetes type 1 er vanlige ledsagende sykdommer hos Addisonpasienter med hhv. nær 50 % og 12 % forekomst. Det er tilfeldig om binyrebarksvikten opptrer før eller etter andre manifestasjoner. Andre sykdommer i kombinasjon med binyrebarksvikten er vitamin B12 mangel, vitiligo, kvinnelig prematur gonadesvikt, cøliaki og alopeci. Testingen av flere autoantistoff, f.eks mot TSH-receptor, TPO, GAD, parietalceller, SCC og transglutaminase ved årskontroller kan gi en pekepinn mot organsystemer som kan komme til å svikte i fremtiden. Det er ikke etablert behandlingsmetoder for å forhindre utviklingen av disse sykdommene.

Mortalitet

Størst risiko for å dø av sykdommen er ved akutt Addisonkrise som kan inntre før sykdommen er kjent eller etter oppstart med hormonsubstitusjon. En studie av 147 døde binyrebarksviktpasienters livslengde fra diagnosetidspunkt har vist at risiko for tidlig død er størst for menn som er diagnostisert før 30 års alder (4). De hadde en signifikant økt standardisert mortalitetsratio (SMR) på 2,03. Ellers er levetidsprognosen god for pasientene. En svensk registerstudie har konkludert med økt mortalitet for hele gruppen av Addisonpasienter (5). I den norske studien døde 15 % av Addisons sykdom, 10 % av infeksjoner, 9 % av plutselig død og 5 % av diabetes, som er høyere enn i bakgrunnsbefolkningen.

Livskvalitet

Livskvalitet er testet hos 417 Addisonpasienter med Short Form 36 som er et standardisert spørreskjema med 36 spørsmål innenfor åtte områder. Alle pasientkategorier (menn, kvinner, bare Addison og Addison med andre autoimmmune sykdommer) skåret lavt på spørsmål om generell helse, vitalitet og sosial funksjonsevne i forhold til de normative svar. Reduksjonen i SF-36 var mest markert for diabetespasienter, mens thyroideapasienter skåret som andre Addison-pasienter uten thyroideasykdom. Uføretrygd var innvilget hos 30 % av de pasientene som var i arbeidsfør alder, men langt de fleste hadde delvis uføretrygd (23 %). Forskningen på livskvalitet og behandlingsmodaliteter er satsningsområder i den løpende registerforskningen ved Universitetet i Bergen og Haukeland universitetssykehus. Vi mottar fortløpende nye pasienter i Addisonregisteret. Sekretariatet informerer på dagtid på tlf. 55 97 30 77.

Referanser

  1. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, Wolff AB, Undlien DE, Svartberg J, Fougner KJ, Berg TJ, Bollerslev J, Mella B, Carlson JA, Erlich H, Husebye ES Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4882-4890
  2. Addison T 1855 On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. In a collection of the published writings of the late Thomas Addison MD, Physician to Guy’s Hospital. New Sydenham Society (1868) London Reprinted in Medical Classics 1939.  2:244-293
  3. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009; 265:514-529
  4. Erichsen MM, Lovas K, Fougner KJ, Svartberg J, Hauge ER, Bollerslev J, Berg JP, Mella B, Husebye ES Normal overall mortality rate in Addison’s disease, but young patients are at risk of premature death. Eur J Endocrinol 2009; 160:233-237
  5. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, Johannsson G  Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4849-4853
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no