Kari Tveito.
Av Kari Tveito, Overlege, PhD og Kristine Lillestøl, LIS, PhD, ME/CFS-senteret, Oslo universitetssykehus Aker.
Myalgisk encefalopati, også kalt kronisk utmattelsessyndrom, har vært et medisinsk stridseple i mange år. Hva vet vi om denne tilstanden i dag?
Kristine Lillestøl.
Myalgisk encefalopati/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS) er en kompleks tilstand. Begrepet ME har trolig sine røtter fra 1956, da epidemiske utbrudd av såkalt ”benign myalgic encephalomyelitis” ble beskrevet i flere deler av verden, blant annet i Akureyri, London og Adelaide (1). Siden 1988 er begrepet ”chronic fatigue syndrome” (CFS; kronisk utmattelsessyndrom) langt hyppigere brukt i internasjonal faglitteratur, og det er fortsatt uenighet knyttet til bruken av disse termene (2, 3). I det følgende har vi valgt å bruke ME/CFS som en nøytral fellesbetegnelse.
ME/CFS er en kontroversiell diagnose, og mange medisinske fagmiljøer har vært skeptiske til hvorvidt dette i det hele tatt kan anerkjennes som en ”virkelig” sykdom (4). Det er blant annet blitt hevdet at ME/CFS ikke er en egen spesifikk og ”ny” klinisk tilstand, men at dette er en såkalt motediagnose, og bare et nytt navn på tidligere beskrevne tilstander, som for eksempel nevrasteni (5). Det er også fremdeles mye usikkerhet og uenighet knyttet til ulike syn på utløsende årsaker, patofysiologi og behandling av tilstanden (4). Den ufullstendige forståelsen av ME/CFS medfører at vi som leger ofte kommer til kort i møte med disse pasientene. Det finnes dessverre mange eksempler på at den faglige forvirringen rundt tilstanden har ført til at ME/CFS-pasienter er blitt forsømt av det offentlige helsevesenet (3).
Denne forvirringen rundt ME/CFS, både klinisk og forskningsmessig, skyldes nok i stor grad mangel på biomarkører og objektive kliniske funn som er spesifikke for tilstanden. Diagnosen er fortsatt en eksklusjonsdiagnose, og settes på grunnlag av subjektive og i stor grad uspesifikke symptomer. Det er gjort flere forsøk på å lage diagnostiske verktøy for tilstanden, og de mest brukte ”case definitions” har så langt vært CDC/Fukuda-kriteriene (6), Canada-kriteriene (7) og Oxford-kriteriene (8). Utarbeidelsen av slike diagnosekriterier har bedret situasjonen noe, men ME/CFS er fortsatt en ”luftig” diagnose, og pasientpopulasjonen som oppfyller de diagnostiske kriteriene for tilstanden er fortsatt heterogen. En konsekvens av den varierende bruken av diagnosekriterier er at forekomsten av ME/CFS er vanskelig å fastslå og varierer mellom ulike studier; estimater varierer fra 0.2% til over 2% (9). Bruken av flere ulike klassifikasjonssystemer gjør det også vanskelig å sammenligne forskningsresultater fra ulike studiepopulasjoner. I et forsøk på å forbedre dette har en stor internasjonal ekspertgruppe nylig utarbeidet og publisert internasjonale konsensuskriterier for ME/CFS (2), men det er ennå for tidlig å si om kriteriene oppfyller intensjonen om en bedre seleksjon av pasientene og en enhetlig diagnostikk av pasientene verden over.
ME-pasient hviler. (bildet trykkes med tillatelse, foto: Pål Winsents/Mediamente).
Symptombildet ved ME/CFS er omfattende. Pasientene forteller først og fremst om en ekstrem utmattelse som overgår og skiller seg fra vanlig slitenhet. I tillegg kommer symptomer som muskelsvakhet, tilbakevendende smerter i ulike deler av kroppen, influensalignende symptomer, svekket konsentrasjon og hukommelse, søvnforstyrrelser, og overfølsomhet for lyder og lys. Utmattelsen, og også noen av de andre symptomene, utløses eller forverres gjerne av normalt sett svært små anstrengelser, som for eksempel samtale eller lett husarbeid. Symptomene kan komme umiddelbart etter anstrengelse, men kan også komme som en forsinket respons og vedvare lenge, noe som medfører en uforutsigbarhet i pasientenes hverdag som reduserer livskvaliteten betraktelig, og ofte virker svært ødeleggende for pasientenes sosiale relasjoner (10).
De nye internasjonale konsensuskriteriene tar utgangspunkt i en forståelse av ME/CFS som en kompleks tilstand som involverer en grunnleggende dysregulering av sentralnervesystemet og immunsystemet, dysfunksjon av cellulær energimetabolisme og ionetransport og unormale kardiovaskulære fenomener (2). Kardinalsymptomet og det obligatoriske hovedkriteriet for diagnosen er ”postexertional neuroimmune exhaustion”, som er karakterisert ved uttalt fysisk og/eller mental utmattelse som respons på fysisk og/eller mental anstrengelse. Utmattelsen er oftest ekstrem og står ikke i forhold til graden av anstrengelse, som gjerne kan være minimal. Restitusjonstiden er lang – vanligvis minst 24 timer, og ofte lenger. Den anstrengelsesrelaterte utmattelsen er ofte ledsaget av andre symptomer, som feberfølelse, kroppssmerter og sår hals, derav navnet ”neuroimmune exhaustion”.
Diagnosen krever også et visst antall tilleggssymptomer, deriblant nevrologiske symptomer, som for eksempel svekket kognitiv funksjon, hodepine, søvnforstyrrelser, motoriske eller perseptuelle forstyrrelser. Andre vanlige symptomer ved ME/CFS er ”autonome” symptomer som hjertebank, ortostatisme, og svekket termostatisk stabilitet, samt ”immunologiske” symptomer som forstørrede og ømme lymfekjertler, unormalt hyppige og/eller langvarige virale infeksjoner, og overfølsomhet for mange matvarer og medikamenter.
Mange pasienter med ME/CFS forteller at deres utmattelsetilstand startet etter en infeksjonslignende sykdom med respiratoriske og/eller gastrointestinale symptomer, muskelverk, feber og hovne lymfeknuter. En rekke kliniske og epidemiologiske studier har beskrevet postinfeksiøs fatigue som opptrer assosiert med ulike virus og bakterier, for eksempel Herpes Simplex, Cytomegalovirus, Epstein Barr, Human Herpersvirus 6 (HHV-6), enterovirus, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma species, enterobacteria og Coxiella burnetii (11). I 2004 oppsto en giardiasis-epidemi i Bergen som følge av at et drikkevannsreservoir som forsynte sentrale deler av byen hadde blitt kontaminert med Giardia-cyster. I årene etterpå observerte man en betydelig økning i irritabelt tarmsyndrom (46%) og kronisk tretthet (46%) hos individer som hadde blitt infisert med bakterien (12). Mange av disse pasientene fikk diagnosen ME/CFS. En lignende epidemi av ME/CFS ble observert i Placerville, California i 1986 etter et utbrudd av giardiasis (13). Også psykiske og fysiske faktorer kan utløse ME/CFS og opprettholde sykdommen. ME/CFS og fibromyalgi har mange overlappende symptomer, og ofte finner man at pasienter med ME/CFS også har fibromyalgi. Mye taler for at de to tilstandene har mange felles patofysiologiske trekk, og de omtales ofte sammen med irritabel bowel syndrome som “functional somatic syndromes”; FSS (14).
Immunsystemet spiller en nøkkelrolle i utviklingen av ME/CFS, men vi vet ikke nøyaktig hva som er de utløsende faktorene. En rekke studier har vist forstyrrelser i immunologiske parametre hos pasienter med ME/CFS, men det er stor variasjon i funnene, muligens på grunn av at det er brukt ulike kriterier for inklusjon, kontrollgrupper og studiedesign. Dysfunksjon av naturlige dreperceller (NK-celler) er godt dokumentert (15). Mange studier tyder også på at man hyppig finner en Th2-profil med aktiverte CD4-positive T-hjelper-celler (16).
Immunisering med ulike vaksiner har vært rapportert å kunne utløse ME/CFS. Disse vaksinene inkluderer MMR, pneumovax, influensa, hepatitt B, tyfoid og poliovirus (11). Sammenhengen mellom vaksinasjon og kronisk fatigue er godt dokumentert i Gulf War Syndrome (GWS) der multiple vaksiner ble gitt i et intensivt immuniseringsprogram (17).
Forstyrrelse av endokrine systemer, blant annet av hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen er et annet vanlig funn ved ME/CFS (18). Vi vet ikke om disse forstyrrelsene spiller en etiologisk rolle eller om de er sekundære følgefenomener av sykdommen. Mange forskere har fokusert på endret funksjon i sentralnervesystemet som en mulig årsak til utmattelse ved ME/CFS. Både strukturelle og funksjonelle avvik har vært rapportert, for eksempel nedsatt glukosemetabolisme i høyre mediofrontale cortex og hypometabolisme i hjernestammen og endret antall og affinitet av serotonin reseptorer (19,20).
Høsten 2009 publiserte en amerikansk forskergruppe en oppsiktsvekkende studie. De hadde påvist det xenotrope murine leukemirelaterte viruset XMRV i blod hos 68% av ME/CFS-pasientene mot 3,7% av kontrollpersonene. En rekke nye studier ble utført, men funnet lot seg ikke replisere, og den opprinnelige studien er nå delvis trukket tilbake (21).
Diagnosen kan ikke stilles før andre aktuelle differensialdiagnoser som kan forklare tilstanden er utelukket. For å utelukke andre tilstander kan det være aktuelt med blod-, urin,-, spinalvæske- og avføringsprøver, mikrobiologiske og serologiske prøver, røntgenundersøkelser, psykiatrisk utredning m.m. Hvilke undersøkelser og utredninger som er nødvendig avhenger av hvilke underliggende differensialdiagnoser det er aktuelt å utelukke i det enkelte tilfelle. Eksempler på tilstander der fatigue kan være et fremtredende symptom, er autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, lupus erythematosus, autoimmun thyroideasykdom, multippel sklerose og psykiatriske lidelser som alvorlig depresjon. Dessverre finnes det ingen biologisk markør for ME/CFS. Hvis andre diagnoser er utelukket, bruker en derfor et sett med diagnostiske kriterier for å avgjøre om pasienten har ME/CFS.
Fordi vi ikke kjenner den presise patogenesen for ME/CFS, har man ingen spesifikk behandling. Dersom man påviser infeksjon, vil en prøve behandling med riktig antimikrobielt medikament. Randomiserte kontrollerte studier av antiviral behandling ved ME/CFS har typisk inkludert få pasienter (n<30). Aciclovir har ikke blitt vist å ha effekt på ME/CFS hos pasienter som tidligere har hatt Epstein-Barr virus (22), men positiv effekt ble vist i en undergruppe av pasienter som fikk valacyclovir (23). Antiviral medikasjon kan imidertid ha alvorlige bivirkninger, noe som begrenser bruken ved ME/CFS. Noen forskere mener at opportunistiske bakterieinfeksjoner helt eller delvis kan forklare symptomene ved ME/CFS, og mange pasienter har blitt satt på lange kurer med antibiotika. Studiene som er gjort er imidlertid få og har ikke kunnet bekrefte at antibiotikabehandling ved ME/CFS er virksomt. Også her er det viktig å understreke faren for tildels alvorlige bivirkninger. Intravenøs immun-globulinbehandling ved ME/CFS er kontroversielt. Det ser ut som enkelte pasienter kan ha effekt, men resultatene fra større studier er varierende. Hydrokortison har vært brukt for å korrigere avvik i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen, men dette er ikke blitt noen allment akseptert behandling (24). Bruk av antidepressiva, NSAIDS, anxiolytika, anti-hypertensive medikamenter (propranolol, klonidin) og antihistaminer har vært prøvd, men ingen er vist å være universelt gunstige (25). Imidlertid er det teoretiske holdepunkter for å tro at noen typer antidepressiva vil kunne bedre livskvaliteten hos pasienter med ME/CFS. Tilstanden har mange overlappende trekk med fibromyalgi, hvor spesielt kombinerte serotonin og noradrenalin re-opptakshemmere har effekt på blant annet smerter og fatigue (26). Noen forskere mener dessuten at både fibromyalgi og ME/CFS kan plasseres innen spekteret av affektive tilstander (27). Dyreforsøk har vist at venlafaxine reverserer eksperimentelt indusert fatigue hos rotter (28). Behandling med methylfenidat (Ritalin) har vist seg å kunne bedre fatigue og konsentrasjonsvansker hos en undergruppe av pasientene (29).
Mangelen på konvensjonell medisinsk behandling, har gjort at pasienter har prøvd ut en rekke alternative behandlinger. De fleste studiene som er gjort av alternativ terapi er imidlertid små og av dårlig kvalitet, og man har ikke kunnet trekke sikre konklusjoner om hvorvidt noen av disse terapiene virker på symptomene ved ME/CFS (30).
De vanligste psykologiske intervensjonene ved ME/CFS er kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET). Metodene er imidlertid omdiskutert. Det er kjent at en del pasienter med ME/CFS blir verre av gradert treningsterapi, og en signifikant andel av pasientene har ikke effekt av CBT. Multisenterstudien PACE viste at kombinasjonen av gradert treningsterapi og CBT var bedre enn konvensjonell medisinsk oppfølging og/eller tilpasset fysisk aktivitet (pacing) (31). Imidlertid er forskjellene små og bedringen i fysisk funksjon ved GET/CBT svært liten. GET var den eneste intervensjonen som viste bedring av seks minutters gangtest, den eneste objektive testen som ble brukt i studien. Denne studien er gjort på en pasientpopulasjon inkludert etter Oxfordkriteriene som inkluderer mer enn dobbelt så mange pasienter som CDC/Fukuda-kriteriene. Flere forskere og klinikere har større tro på trening som er nøye tilpasset pasientens funksjonsnivå (pacing), der man ikke overskrider pasientens kapasitet for å motvirke forverringer (32).
I høst publiserte forskere fra Bergen en randomisert placebokontrollert studie som viste at Rituximab – et monoklonalt antistoff mot B-celler som brukes ved lymfombehandling og ved behandling av en rekke autoimmune sykdommer – førte til betydelig bedring hos 10/15 ME/CFS pasienter, mot to i placebogruppen (33). Studien synes lovende, både med tanke på muligheten til å forstå sykdomsmekanismene ved ME/CFS og å finne en behandling for tilstanden.
