Av Anne Rita Øksengård, MD, PhD. Institutionen för neurobilogi, vårdvetenskap och samhälle, Sektion för klinisk Geriatrik, Karolinska Institute, 141 86 Stockholm, Sverige.
I Sverige ble det i 2010 i regi av Socialstyrelsen publisert nasjonal retningslinjer for demensutredning – og behandling basert på evidensbasert metodologi (1). Disse retningslinjene angir en rangordning som betegnes prioritet (der prioritet 1 er best og prioritet 10 angir minst nytte), ikke-gjøre, og FoU (forskning og utvikling). Metoden for rangordningsprosessen finnes beskrevet i publikasjonen fra Socialstyrelesen (1). Det finnes foreløpig ingen norske retningslinjer for demens. Her omtales de svenske retningslinjene for demensutredning og hvorledes biologiske markører ved demens anbefales brukt i Sverige.
Demens er en fellesbetegnelse som kjennetegnes ved ervervet kognitiv svikt, redusert kontroll over egen adferd og emmosjoner samt påfølgende sviktende evne til å fungere selvstendig i dagliglivet uansett hvilken tilstand som forårsaker den hjerneorganiske tilstanden (2).
En biologisk markør er en indikator på en biologisk tilstand som kan objektivt måles. I diagnostikk og behandling av demenssykdommer vil en ideell biomarkør øke den diagnostiske presisjon tidlig i sykdomsutviklingen, skille mellom normal aldring og patologisk utvikling av kognitiv svikt, identifisere subtyper av de ulike demensformene, skille demens på bakgrunn av nevrodegenerativ sykdom fra andre tilstander som f.eks depresjon, predikere sykdomsprogresjon med og uten terapi og vurdere effekt av eventuell sykdomsmodifiserende behandling. En optimal biomarkør bør være lite invasiv. En biologisk markør i demensammenheng kan f.eks være cerebral observert atrofi, endret metabolisme i hjernen, et spinalvæske protein eller en genetisk egenskap slik det omtales i forslag til nye forskningskriterier for Alzheimer’s sykdom (3).
I Norge har ca. 70 000 personer en demensdiagnose og antallet øker med ca. 12-14 000 nye tilfeller pr. år (4). Høy alder er den størte risikofaktoren, og prevalensen hos 65- åringer er ca. 1 %, hos 85-åringer ca. 20 %. Antallet personer med demenssykdom vil øke kraftig når de store barnekullene fra etterkrigsårene vil oppnå høy alder (4). Epidemiologiske studier viser at > 70 % av all degenerativ hjernesykdom og demens skyldes Alzheimer’s sykdom (5). Det er imidlertid høy grad av overlapp med cerebrovaskulær patologi og annen patologi (6). Et vanlig forløp av Alzheimer’s demens pågår over 7- 12 år avhengig av når i forløpet diagnosen stilles (7) (figur 1). Før diagnosetidspunktet av Alzheimer’s demens har den degenerative prosessen i hjernen pågått over lang tid, kanskje så lenge som 10-15 år der subjektive symptomer på kognitiv svikt og nedstemthet ofte er fremtredende stymptomer (7). Den kliniske fenotypen kan uttrykkes nokså likt i tidlig sykdomsfase av en demensutvikling til tross for ulik etiologi hvilket gjør valide biomarkører efterspurt i diagnostikken med tanke på adekvat behandling og omsorg i forløpet av sykdomsutviklingen.
I henhold til aktuelle kliniske kriterier for Alzheimer’s sykdom (3, 10) stilles diagnosen først når pasienten har utviklet demens og såpass sent i sykdomsforløpet at potensiell kurativ behandling så langt ikke har hatt effekt (8). Disse retningslinjene er mer enn 20 år gamle og modne for oppdatering. Inklusjon av biomarkører i diagnostikken ble foreslått i 2007 i nye diagnostiske retningslinjer for forskning på Alzheimer’s sykdom (9). I 2011 kom nye retningslinjer også for alle kliniske utviklingsstadier av Alzheimer’s sykdom, inkludert prekliniske stadier der biomarkører står sentralt i utredningsmodellen (10, 11). Imidlertid foreligger ingen sikre epidemiologiske data på utvikling-og konversjonsrate fra premorbide tilstander til fullminant Alzheimer’s demens (12) og sålangt heller ingen kurativ behandling som kan støtte diagnostikk av premorbide tilstander. Ut ifra et etisk perspektiv er det allment akseptert at forskning på biomarkører for tidlig diagnostikk av demens bør styrkes for å kunne ha valide verktøy når kurativ behandling foreligger. Uten kurativ behandling er det i henhold til de svenske retningslinjene kun evidens for å inkludere enklere undersøkelser i basalutredning av demens (Tabell 1).
Dersom en enkel basalutredning ikke gir tilstrekkelig informasjon for å stille en demensdiagnose ved mistanke om demenssykdom, anbefaler de svenske retningslinjene å trappe opp utredningen med øvrige undersøkelser (tabell 2). Dette vil ofte gjelde pasienter med symptomer som kan være vanskelig å bedømme klinisk i primærhelsetjenesten eller der det foreligger klinisk mistanke om spesifikk etiologisk årsak (f.eks frontotemporaldemens; FTD). Dette utredningsnivået er i Sverige forbeholdt spesialenheter med erfaring og kompetanse på området. I Sverige har spesialiserte hukommelsesklinikker knyttet til forskningsinstitusjoner basert på muliprofesionellt og tverrfaglig team ansvaret for å utrede yngre personer (< 65 år) og sammensatte problemstillinger. Dette muliggjør prospektive kliniske og epidemiologiske studier for å validere de diagnostiske og prognostiske egenskapene til biomarkørene samt å utvikle potensielt nye biologiske demensmarkører relatert til den aktuelle populasjonen med kognitiv svikt.
I henhold til de svenske retningslinjene er det ingen av de aktuelle biomarkørene som er mer valide enn klinisk anamnese og undersøkelse av pasienten samt et strukturet intervju med pårørende (tabell 1). Dette tar tid og må fortsatt ha en stor og sentral plass i all demensutredning.
Nevropsykologisk testing anbefales brukt i både basal-og utvidet demensutredning (1) og inngår rutinemessig også i all demensutredning i Norge. Et nevropsykologisk testresultat betegnes som regel ikke som en biologisk markør. Standardiserte cut-off verdier for å skille mellom patologiske og normale prestasjoner finnes ikke for alle tester som er i bruk hos eldre for dette formålet. Det er viktig å være klar over begrensninger i testresultatenes verdi og vurdere resultatene i forhold til testsituasjon, alder, utdanning og co-morbiditet for det enkelte individ (5).
Bildediagnostiske analyser av hjernens struktur som CT og MR har henholdsvis prioritet 1 ( i forhold til nytte) i basalutredningen og prioritet 2. MR anbefales kun ved utvidet utredning i hukommelsesklinikk (1). Rasjonalet for denne rangeringen er at CT har tilstrekkelig evidens for å anbefales for å utelukke andre årsaker til demensutviklingen enn degenerativ hjernesykdom (f.eks tumor, hjerneblødning –og infarkt), mens MR har evidens for å kunne angi grad av cerebral atrofi (og derav brukes som en biologisk markør) og grad av vaskulær skade på hjernen dersom det benyttes egnede protokoller for opptak samt valide analyser for bedømming av bildene. I rutinemessig MR diagnostikk er man fortsatt avhengig av at øyet som ser har erfaring fra tolkning av atrofi og bildeanalysene har lav reproduserbarhet dersom så ikke er tilfelle (13).
Lumbalpunksjon for analyse av demensmarkører i spinalvæske har også prioritet 2 i den utvidede utrednigspakken til bruk i spesialisthelsetjenesten, men er ikke inkludert i basisutrdeningen (1). Hovedårsakene til dette er at man forløpig kun har en viss evidens for at spinalvæskeanalyser kan skille mellom friske personer og personer med Alzheimer’s sykdom og ikke Alzheimer’s sykdom fra andre demensformer. Ved Alzheimer’s sykdom forventes det i endringer i spinalvæsken forenelig med reduksjon i betaamyloidproteinet Alfa-beta42 samt en økning i tauproteinene totalt tau og fosforylert tau. Metodebegrensinger ved analyse av markørene både med hensyn til bestemmelse av aldersrelatert patologi og at det er stor variasjon i måleresultatene laboratoriene i mellom gjør det vansklig å stole på cut-off verdiene for patologi (14).
Funksjonell bildediagnostikk med SPECT (single photon emission tomography) anbefales med prioritet 4 i spesialistutredningspakken ved klinisk mistanke om FTD og dette begrunnes først og fremst ut ifra kost-nytte verdi av SPECT (1). Ny forskning viser at FTD er en samlebetegnelse for en demensform med flere spesifikke etiologiske mekanismer som har spesifikke spinalvæske- og genetiske markører knyttet til utviklingen (14). Disse er ikke med i anbefalingen fra Socialstyrelsen der genetiske markører er på forskningsnivå (1).
Nasjonalt råd for kvalitet og prioriteringer i helse-og omsorgstjenesten vil forsommeren 2012 diskutere forslaget om å utarbeide norske nasjonale retningslinjer for utredning, omsorg og behandling av personer med demens i helse-og omsorgssektoren. Dersom dette blir vedtatt kan de forventes å foreligge tidligst i 2014-15. Med basis i de eksisterende svenske retningslinjene omtalt her (1), vil man også vurdere å innkludere ny litteratur blant annet forslagene til retningslinjer for utredning av Alzheimer’s sykdom fra USA (10, 11)