Av John-Bjarne Hansen, Prof. dr.med., Hematologisk forskningsgruppe, Universitetet i Tromsø og Universitetssykehuset Nord-Norge.
Atrieflimmer er assosiert med økt risiko for tromboemboliske komplikasjoner. De nye orale antikoagulasjonsmidlene (dabigatran, rivaroxaban og apixaban), uten behov for monitorering, har vist bedre klinisk effekt og mindre alvorlige blødningskomplikasjoner sammenlignet med dårlig gjennomført warfarinbehandling. Det er ikke holdepunkter for behandlingsgevinst sammenlignet med en godt gjennomført warfarinbehandling slik det tilbys i Norge. Usikkerhet om klinisk effekt og sikkerhet utenfor kliniske studier gjør det ønskelig med gradvis innføring og nøye overvåking.
Atrieflimmer er en vanlig tilstand med alvorlige komplikasjoner. Insidensen øker med alderen. Om lag 10 % av befolkningen over 75 år har atrieflimmer, og det er anslått at 25 % av 40-åringene vil utvikle atrieflimmer i løpet av livet (1). Forekomsten av iskemisk hjerneslag er generelt om lag 5 % blant personer med atrieflimmer (2).
Det er utviklet flere skåringssystemer for å predikere risikoen for hjerneslag. CHADS2 er det mest validerte skåringssystemet, der det gis 1 poeng hver for tilstedeværelse av hjertesvikt, hypertensjon, alder ≥ 75 år, og diabetes mellitus, mens tidligere slag eller transitorisk iskemisk atakk (TIA) gir 2 poeng (3) (tabell 1). Den årlige risikoen for ikke-fatale slag er beregnet til å være 0,8 %, 2,2 %, 4,5 % og 9,6 % ved CHADS2 skår på henholdsvis 0, 1, 2 og 3-6 (4) (tabell 2). De nye internasjonale retningslinjene (American College of Chest Physicians (ACCP) 2012) (4) anbefaler bruk av CHADS2 for å evaluere risiko for hjerneslag ved atrieflimmer framfor andre skåringssystemer som CHA2DS2-VASc. Den er minst like god til å predikere risiko, enklere i bruk og bedre validert.
De siste 20-30 årene har det blitt lagt ned betydelig innsats for å evaluere effekten av ulike antitrombotiske behandlingsregimer ved atrieflimmer. Det er gjennomført 5 primærprofylaktiske (førstegangs) studier og 1 sekundærprofylaktisk (residiv) studie som har sammenlignet effekten av warfarin med placebo (5). I en metaanalyse viste man at warfarinbehandling gav en absolutt risikoreduksjon per år på 2,7 % og 8,4% for alle typer hjerneslag ved henholdsvis primær- og sekundær forebygging. Det betyr at man årlig vil spare 27 hjerneslag per 1000 behandlede pasienter med atrieflimmer uten tidligere slag eller TIA, og 84 hjerneslag per 1000 behandlede pasienter med atrieflimmer som tidligere har hatt slag eller TIA. Warfarinbehandling gir også en relativ risikoreduksjon til fordel for warfarin sammenliknet med acetylsalisylsyre (ASA) på henholdsvis 37 % og 46 % for totalt antall og iskemiske slag (5). Behandling med warfarin har også vist seg å være overlegent i forhold til intensiv platehemmende behandling med ASA og clopidogrel (6).
Det har i mange år vært arbeidet med en ny generasjon orale antikoagulasjonsmidler. Målsetningen har vært å utvikle en forutsigbar biotilgjengelighet uten behov for regelmessig monitorering og dosejustering, med minst like god klinisk effekt og sikkerhet som warfarin ved ikke-valvulær atrieflimmer. I løpet av de siste 2-3 årene er det publisert en fase-3 studie med en direkte trombinhemmer (dabigatran) (7) og to fase-3 studier med direkte faktor Xa-hemmere (rivaroxaban og apixaban) (8,9) (se tabell 3). Flere direkte trombin- og faktor Xa-hemmere er under utprøving. Hensikten med disse studiene har vært å sammenligne klinisk effekt (primært endepunkt er slag og systemisk embolisering i alle studiene) og alvorlige blødningskomplikasjoner mot dosejustert (INR 2,0-3,0) behandling med warfarin. Totalt har det vært inkludert 50 578 pasienter i studiene.
RE-LY studien (7), en åpen randomisert studie, sammenlignet effekten av to ulike doser av dabigatran (direkte trombinhemmer) (110 mg og 150 mg gitt 2 ganger daglig) mot warfarin blant 18 113 pasienter med atrieflimmer over 2,0 års oppfølgingstid. Hovedfunnene var at man med dabigatran 110 mg x2 sparte 1,6 primære endepunkt (ikke signifikant) og 6,5 alvorlige blødningskomplikasjoner per 1000 behandlede pasienter. Dabigatran gitt i den høyeste dosen (150mg 2 ganger daglig) sparte 5,8 primære endepunkt og 2,5 alvorlige blødningskomplikasjoner (ikke signifikant) sammenlignet med warfarin per 1000 pasienter behandlet for atrieflimmer.
ROCKET-AF (8), en randomisert dobbelt blind og dobbelt dummy studie, sammenlignet effekten av 20 mg rivaroxaban x1 (direkte faktor Xa-hemmer) mot warfarin blant 14 264 pasienter med atrieflimmer over 1,9 års oppfølgingstid. Rivaroxabanbehandlingen ga en reduksjon på 5 primære endepunkt på bekostning av 2 (ikke signifikant) flere alvorlige blødningskomplikasjoner per 1000 behandlede pasienter.
ARISTOTLE (9), en randomisert dobbelt blind studie, sammenlignet effekten av 5 mg apixaban gitt to ganger daglig (direkte faktor Xa–hemmer) mot warfarin blant 18 201 pasienter med atrieflimmer over 1,8 års oppfølgingstid. Apixabanbehandling ga en årlig reduksjon i primært endepunkt og alvorlige blødningskomplikasjoner på henholdsvis 3,3 og 9,6 hendelser per 1000 behandlede pasienter.
Behandlingsgevinsten av de nye orale direkte trombin- og faktor Xa-hemmerne sammenlignet med warfarin, vil i stor grad være avhengig av kvaliteten i warfarinbehandlingen. En sammenligning forutsetter at klinisk effekt og blødningskomplikasjoner ved warfarinbehandling er i overenstemmelse med tidligere intervensjonsstudier og registerdata.
Kvaliteten i warfarinbehandlingen vurderes oftest ved hjelp av den tiden (prosent) pasientene har INR verdier i terapeutisk område (tid i terapeutisk område – TTO). De publiserte studiene har blitt kritisert grunnet dårlig kvalitet av warfarinbehandlingen (10). Pasienter fra alle verdensdeler ble inkludert, og den gjennomsnittlige TTO i studiene var derfor lav og varierte mellom 55 % og 64 % (se tabell 3). I en delstudie av RE-LY viste man store regionale forskjeller i TTO. Tiden under og over terapeutisk område fordelte seg nokså likt, noe som innebærer at man forventer økt forekomst både av tromboemboliske komplikasjoner og blødninger ved warfarinbehandling av dårlig kvalitet.
I en delstudie av RE-LY (11) hadde de nordeuropeiske landene (inkludert Norge) som deltok i studien gjennomsnittlig TTO ≥ 70 %, og det var en klar sammenheng mellom kvaliteten av warfarinbehandlingen blant de deltakende sentrene i studien og forekomsten av tromboemboliske hendelser og alvorlige blødningskomplikasjoner (tabell 4). Som vist i tabell 4 var det ingen behandlingsgevinst til fordel for dabigatran, verken med tanke på tromboemboliske komplikasjoner eller alvorlige blødningskomplikasjoner, blant den halvparten av deltakende sentre som hadde best kvalitet i warfarinbehandlingen (TTO ≥ 65,5%). Studien viste faktisk at man kunne spare 6,5 hendelser per år per 1000 behandlede av et kombinert endepunkt bestående av slag, systemisk embolisering, lungeemboli, hjerteinfarkt, alvorlige blødninger og død ved god warfarinbehandling (TTO ≥ 72,6 %, inkluderte 25 % av de deltakende sentrene). Forekomsten av intracerebrale blødninger var imidlertid signifikant høyere i warfaringruppen, uavhengig av kvaliteten på warfarinbehandlingen (se tabell 2). Heller ikke i ARISTOTLE studien (9) viste apixaban noen signifikant reduksjon i primære endepunkt (1,1 %/år versus 1,1 %/år) eller alvorlige blødningskomplikasjoner (1,7 %/år versus 2,2 %/år) sammenlignet med warfarinbehandling i den europeiske delen av studiepopulasjonen (som utgjorde 40% av den totale studiepopulasjonen).
Er forekomsten av tromboemboliske hendelser (1,6-2,2% per år) og alvorlige blødningskomplikasjoner (3,1-3,4% per år) under warfarinbehandling i disse studiene i overensstemmelse med relevante registerdata og tidligere intervensjonsstudier i Norge? I Sverige etablerte man i 2006 et register for atrieflimmer og antikoagulasjonsbehandling (AuriculA). De har rapportert 76 % TTO for warfarinbehandling ved atrieflimmer og en forekomst av tromboemboliske hendelser og alvorlige blødningskomplikasjoner på henholdsvis 1,4% og 2,6% per år (12). I Norge har vi ikke tilsvarende registreringer. I WARIS-2 studien (13), en norsk multisenterstudie som evaluerte effekten av warfarin alene og i kombinasjon med ASA etter hjerteinfarkt og hvor INR kontrollene ble fulgt opp og justert i allmennpraksis, rapporterte man 0,6 % per år alvorlige blødningskomplikasjoner og 0,1 % per år intracerebrale blødninger.
Det foreligger således ingen overbevisende data som viser at de nye orale direkte trombin- og faktor Xa – hemmerne har behandlingsgevinst, sammenliknet med warfarinbehandling av god kvalitet som under norske og nordiske forhold, verken med tanke på tromboemboliske komplikasjoner eller alvorlige blødningskomplikasjoner.
Egenmåling av INR er vist å gi bedre kvalitet i warfarinbehandlingen, bedre klinisk effekt, og mindre blødningskomplikasjoner (14). Det er nå etablert skoler for opplæring i egenmåling av INR ved flere sykehus, blant annet ved Universitetssykehuset Nord-Norge.
I henhold til ACCP 2012 (4) anbefales ikke antitrombotisk behandling for atrieflimmer (også paroksystisk atrieflimmer og flutter) til pasienter med lav risiko for tromboemboliske komplikasjoner (CHADS2 skår = 0). For pasienter med moderat tromboembolisk risiko (CHADS2 skår =1) gis det en svak anbefaling om oral antikoagulasjonsbehandling framfor platehemmende behandling med ASA eller ASA i kombinasjon med clopidogrel. Det foreslås kombinasjon av ASA og clopidogrel til pasienter som ikke ønsker oral antikoagulasjon eller der den er kontraindisert. Det gis en sterk anbefaling om bruk av oral antikoagulasjonsbehandling framfor platehemmende behandling til pasienter med høy risiko for tromboemboliske komplikasjoner (CHADS2 skår ≥ 2). Det gis en svak anbefaling om bruk av dabigatran 150 mg gitt 2 ganger daglig framfor dosejustert warfarinbehandling. Ekspertpanelet presiserte at den svake anbefalingen til fordel for dabigatran utelukkende bygger på funnene fra én stor randomisert studie. For pasienter med atrieflimmer varighet over 48 timer eller ukjent varighet og som skal til elektrisk eller medikamentell konvertering, er dosejustert warfarin og dabigatran ansett for å være likeverdige (15) til bruk i for – og etterbehandling i ACCP 2012 retningslinjene. De nye orale faktor Xa-hemmerne (rivaroxaban og apixaban) er ikke evaluert i ACCP retningslinjene siden de ikke hadde fått godkjenning for behandlingsindikasjonen atrieflimmer på vurderingstidspunktet.
Seleksjon av pasienter med lite komorbiditet, rekruttering av spesielt motiverte pasienter, nøye overvåking og regelmessig oppfølging er karakteristika ved randomiserte studier, som gjør at det kan være vanskelig å forutsi effekt og sikkerhet til nye medikamenter i den generelle pasientpopulasjonen. Sjeldne og alvorlige bivirkninger, og interaksjoner med andre medikamenter og næringsmidler, vil også ofte først avsløres utenfor kliniske studier. Det mest sentrale spørsmålet blir derfor hvordan de nye orale antikoagulasjonsmidlene vil fungere i klinisk praksis med uselekterte pasienter, suboptimal etterlevelse av foreskrevet medikasjon uten monitorering, og tilfeldig oppfølging hos lege. I flere land som har tatt i bruk dabigatran som profylakse mot tromboemboliske komplikasjoner ved atrieflimmer, har man observert høyere forekomst av blødningskomplikasjoner enn forventet (16, 17) ut fra funnene i RE-LY studien (7).
De nye medikamentene representerer ikke en revolusjon for behandlingsgevinst, verken med tanke på klinisk effekt eller sikkerhet, sammenlignet med god warfarinbehandling som tilbys pasientene i nordeuropa, inkludert Norge. De vil imidlertid være et viktig supplement og spesielt nyttig til pasienter som ikke ønsker å bruke warfarin eller hvor monitorering av warfarinbehandling er vanskelig av praktiske årsaker. På den måten kan man øke andelen pasienter med indikasjon for oral antikoagulasjonsbehandling, på bekostning av platehemmende behandling. Usikkerhet om klinisk effekt og sikkerhet utenfor kliniske studier, gjør det derfor ønskelig med gradvis innføring og nøye overvåking. Et register etter svensk modell for overvåking av all antitrombotisk behandling ved atrieflimmer kan slik være verdifullt også i Norge.
Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted county, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006;114:119-125.
Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449-1457.
Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864-2870.
You JJ, Singer DE, Howaard PA et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:e531S-e575S.
Hart RG, Benavente O, McBride R et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.
Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with Irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1903-1912.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992.
Vassiliou VS. Apixaban versus warfarin in atrial fibrillation. N Engl J Med 2012;366:88-90.
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;376:975-983.
Wieloch M, Själander A, Frykman V et al. Anticoagulation control in Sweden: reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry AuriculA. Eur Heart J 2011;32:2282-2289.
Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P et al. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002;347:969-974.
Heneghan C, Ward A, Perera R et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet 2012;379:322-334.
Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: An analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation 2011;123:131-136.
Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012;366:864-866.
Wurster MW. Dabigatran use in the real world: Preliminary results of a prospective trial comparing outcomes with dabigatran and warfarin therapy. Proceedings of the thrombosis and hemostasis summit of North America: Research abstracts. Am J Hematol 2012;87:S146-S200