Per Morten Sandset.
Av Per Morten Sandset, forskningsleder, professor, Avdeling for blodsykdommer og Institutt for indremedisinsk forskning (B1.4032), Oslo universitetssykehus.
Hvert år utvikler minst 5-6000 mennesker i Norge symptomatisk venøs trombose, som tilsvarer en årlig insidens på minst 1 per 1000 år [1]. Om lag 2/3 er dyp venetrombose (DVT) – oftest i underekstremitetene – og 1/3 er lungeembolisme (LE) med eller uten symptomatisk DVT. Hos pasienter med DVT i underekstremitetene kan det påvises asymptomatisk LE hos minst halvparten av pasientene. Venøs trombose kan komme spontant uten påvisbare utløsende årsaker (idiopatisk trombose), som følge av annen sykdom (for eksempel infeksjon og inflammasjon) eller etter intervensjon (for eksempel operasjon og ortose).
Venøs trombose er en potensielt alvorlig tilstand på kort og lang sikt. Det naturlige forløpet av ubehandlet symptomatisk DVT er ikke godt kjent. En randomisert studie på LE viste at 1/4 av ubehandlete pasienter utviklet fatal LE og 1/4 ikke-fatal LE [2]. Det er antatt at den umiddelbare dødeligheten ved venøs trombose er om lag 1-2%. Hovedproblemet på sikt er fare for residiv, utvikling av posttrombotisk syndrom (PTS) og pulmonal hypertensjon.
PTS oppstår som følge av venøs okklusjon og klaffedestruksjon, som fører til venøs hypertensjon og sekundære inflammatoriske forandringer. Tilstanden utvikles langsomt og kan tidligst vurderes 2 år etter den akutte trombosen, og karakteriseres i varierende grad av smerter, hevelse, hudforandringer og i verste fall sårdannelse. Kliniske studier har vist at om lag halvparten av alle pasienter med DVT utvikler en viss grad av PTS [3,4], men dette kan delvis forebygges ved bruk av klasse II elastiske kompresjonsstrømper [5]. Posttrombotisk pulmonal hypertensjon er en alvorlig tilstand som utvikles hos 2-4% av pasienter etter gjennomgått LE [6].
Bilde 1. DVT forekommer hyppig med et potensielt alvorlig forløp (bilde fra Wikipedia).
Fra midten på 1980-tallet er det gjennomført en rekke randomiserte og kontrollerte kliniske studier på medikamentell behandling av akutt DVT og/eller LE. Hovedendepunktet i disse studiene har vært klinisk residiv av venøs trombose konfirmert med radiologisk diagnostikk under behandlingen. Dette har gjort det mulig å gjennomføre store randomiserte studier, men studiene har i liten grad gitt svar på om behandlingen er effektiv mot utvikling av PTS og posttrombotisk pulmonal hypertensjon. På 1990-tallet ble effekten av subkutant lavmolekylært heparin dosert etter vekt og uten monitorering sammenliknet med intravenøs ufraksjonert heparin dosejustert etter monitorering av aktivert partiell tromboplastintid (APTT). Behandlingen bli gitt i 5-10 dager etterfulgt av warfarin i 6 uker opp til 24 måneder [7]. Disse studiene viste at risikoen for residiv var i størrelsesorden 2-3% under behandlingen. Etter avsluttet behandling avhenger risikoen for residiv i stor grad av om det har vært en idiopatisk trombose der residivrisikoen er 5-15% per år eller om trombosen er en følge av en påvisbar risikofaktor der residivrisikoen er <5% per år. Arvelige disponerende faktorer («trombofili») har fått stor oppmerksomhet, men har vist seg å ha mindre betydning. Studiene har vist at risikoen for residiv etter seponering av antikoagulasjon ikke reduseres ved å forlenge behandlingen utover 3 måneder. Av denne grunn anbefales det å gjøre en vurdering av alle pasienter med idiopatisk trombose etter 3 måneder, og eventuelt forlenge behandlingen hos pasienter med særlig høy risiko for residiv og/eller liten blødningsrisiko, og å seponere hos pasienter med liten residivrisiko og/eller høy blødningsrisiko.
På begynnelsen av 2000-tallet ble det gjennomført store studier på effekten av ximelagatran, som var en ny peroral trombinhemmer som kunne gis en eller to ganger daglig og som ikke krevde monitorering. Utprøvingsprogrammet for ximelagatran har senere vært modell for utprøving av alle etterfølgende nye perorale antikoagulantia (NOAK). Dessverre viste utprøvingen at 5-10% av pasientene utviklet forhøyede leverenzymer, og medikamentet ble derfor trukket fra markedet selv om det hadde minst like god klinisk effekt som etablert behandling med heparin/warfarin. På venesiden viste en stor randomisert studie at ximelagatran var minst like effektivt som initial behandling med lavmolekylært heparin etterfulgt av warfarin hos pasienter med akutt DVT og/eller LE [8]. Imidlertid var det i denne studien et mulig signal om flere residiv initialt i forbindelse med den hyperakutte fasen. Med de etterfølgende NOAK har en derfor valgt enten å gi en høyere dose av medikamentet initialt eller å gi lavmolekylært heparin i den hyperakutte fasen. Ximelagatran ble også prøvet ut i en placebokontrollert studie som langtidsprofylakse mot residiv etter avsluttet antikoagulasjonsbehandling. Denne studien viste at ximelagatran dramatisk reduserte risikoen for residiv, med kun en marginal økt blødningsrisiko [9].
For dabigatran (Pradaxa®) og rivaroksaban (Xarelto®) er den kliniske utprøvingen på indikasjonen DVT og LE i hovedsak gjennomført, mens det for apiksaban og edoksaban er pågående studier. Ettersom den etablerte behandlingen med lavmolekylært heparin og warfarin allerede er meget effektiv, har alle studiene vært laget med tanke på å vise at det nye medikamentet ikke er dårligere («non-inferior») enn den etablerte behandlingen. Medio 2012 er det foreløpig bare rivaroksaban som har fått markedsføringstillatelse på indikasjonen behandling av akutt DVT og langtidsprofylakse etter DVT og LE, og det er søkt om markedsføringstillatelse også for behandling av akutt LE.
Ved utprøvingen av faktor Xa hemmeren rivaroksaban valgte en på grunn av signalene fra ximelagatranstudiene om mulig økt residivrisiko i den hyperakutte fasen [8] å gi en høyere dose rivaroksaban, 15 mg to ganger daglig, de første 3 ukene, og deretter redusere til 20 mg én gang daglig, i totalt 3-12 måneder avhengig av risikofaktorer.
Utprøvingen omfattet én studie på akutt DVT (Einstein DVT studien) og én studie på akutt LE med eller uten symptomatisk DVT (Einstein PE studien). Begge studiene ble gjennomført åpent, dvs uten blinding for medikamentallokering. I Einstein DVT studien [10] ble det randomisert 3449 pasienter; 1731 til rivaroksaban og 1718 til enoksaparin/warfarin. Resultatene viste at rivaroksaban ikke var dårligere («non-inferior») sammenliknet med enoksaparin/ warfarin med henholdsvis 2.1% og 3.0% residiv under behandlingen («hazard ratio» [HR] 0.68 med 95% konfidensintervall [KI] 0.44-1.04) og med identisk blødningsrisiko. I Einstein PE studien [11] ble det randomisert 4832 pasienter; 2420 til rivaroksaban og 2413 til enoksaparin/warfarin. Også i denne studien var det «non-inferiority» med 2.1% residiv på rivaroksaban og 1.8% på enoksaparin/warfarin (HR 1.12 med 95% KI 0.75-1.68). I denne studien var det statistisk signifikant færre alvorlige («major») blødninger på rivaroksaban (1.1% versus 2.2%, HR 0.49 med 95% KI 0.31-0.79).
Rivaroksaban er også prøvet ut som sekundærprofylakse etter 3-12 måneders behandling for akutt DVT eller LE. I denne placebokontrollerte studien (Einstein Extention studien) ble det randomisert 1196 pasienter; 602 pasienter til rivaroksaban og 594 pasienter til placebo i ytterligere 6-12 måneder. Resultatene viste en dramatisk reduksjon i residiv fra 7.1% på placebo til 1.3% på rivaroksaban (HR 0.18 med 95% KI 0.09-0.39) som er forenlig med 82% reduksjon i risiko for residiv. Det var statistisk sett ikke økt blødningsrisiko (0 versus 4 pasienter med alvorlig blødning).
Bilde 2. Sadelemboli. Sykdommen har høy mortalitet (bilde fra Wikipedia).
Ved utprøvingen av trombinhemmeren dabigatran valgte en på bakgrunn av erfaringene med ximelagatran å gi alle pasientene lavmolekylært heparin (enoksaparin) i den hyperakutte fasen. Pasientene ble så randomisert til videre behandling med enten dabigatran 150 mg to ganger daglig eller warfarin i en dobbelt blindet utprøving.
Det er gjennomført to uavhengige studier med likt forsøksopplegg, og som har omfattet både pasienter med akutt DVT og akutt LE. I den første studien (Re-Cover) [12] ble det randomisert totalt 2359 pasienter; 1273 til dabigatran og 1266 til warfarin. Studien viste at dabigatran var «non-inferior» med 2.4% residiv på dabigatran mot 2.1% på warfarin (HR 1.10 med 95% KI 0.65-1.84). Risiko for alvorlig blødning var tilnærmet lik i de to gruppene. I den andre studien Recover II, som randomiserte totalt 2568 pasienter, oppnådde man tilsvarende resultater, men studien er foreløpig kun publisert som abstract [13].
Også dabigatran er prøvet ut som sekundærprofylakse etter ordinær behandling for akutt DVT og LE. Resultatene er foreløpig bare publisert som abstracts. I den ene studien (Resonate) ble effekten av dabigatran 150 mg to ganger daglig prøvet ut mot placebo [14], og 0.4% av dabigatran pasientene mot 5.6% av placebo pasientene fikk residiv. I den andre studien (Remedy) ble dabigatran 150 mg to ganger daglig prøvet ut mot warfarin i en dobbelt-blindet utprøving hos nesten 3000 pasienter med høy risiko for residiv [15]. Her fikk 1.8% av dabigatran pasientene mot 1.3% av warfarinpasientene residiv som oppfylte «non-inferior» kriteriene. Det var imidlertid i denne studien signifikant flere pasienter på dabigatran som utviklet akutt koronar syndrom under behandling.
De to faktor Xa hemmerne apiksaban (Eliquis®) og edoksaban gjennomgår for tiden et omfattende utprøvingsprogram hos pasienter med akutt DVT og/eller LE. For apiksaban er en studie på sekundærprofylakse etter venøs trombose under avslutning.
Rivaroksaban har i kliniske studier vist seg å være minst like effektivt og sikkert som etablert behandling med lavmolekylært heparin og warfarin ved behandling av akutt DVT og LE. Behandlingen kan starte umiddelbart uten initial bruk av lavmolekylært heparin. Behandling med rivaroksaban 15 mg to ganger daglig i 3 uker, deretter 20 mg en gang daglig har fått markedsføringstillatelse i Europa og i Norge, og det forventes at rivaroksaban også vil få tilsvarende tillatelse for indikasjonen LE i nær fremtid. Rivaroksaban har i én klinisk studie vist mer enn 80% risikoreduksjon for residiv etter gjennomført akutt behandling for DVT og LE og har også fått markedsføringstillatelse på denne indikasjonen. Behandlingen er foreløpig ikke godkjent under blåreseptordningen, men det er mulig å søke om individuell refusjon hos pasienter som av ulike grunner ikke kan gjennomføre warfarin-behandling. Rivaroksaban er vesentlig billigere enn tilsvarende behandling med lavmolekylært heparin, og rivaroksaban bør derfor være første valg hos pasienter hvor slik alternativ behandling til warfarin er aktuell.
For dabigatran er det gjennomført et tilsvarende utprøvingsprogram, men resultatene er foreløpig delvis kun publisert i abstract form. Det er derfor uavklarte spørsmål knyttet til behandlingen, og det er medio 2012 fortsatt ikke søkt om markedsføringstillatelse for akutt behandling eller sekundærprofylakse etter DVT og LE (personlig meddelelse fra Boehringer Ingelheim, Norge).
Apiksaban og edoksaban gjennomgår for tiden omfattende utprøvingsprogrammer og medikamentene er foreløpig ikke aktuelle på de ovennevnte indikasjonene.
