Harald Arnesen.
Av Harald Arnesen, Professor emeritus, Senter for klinisk hjerteforskning. Hjertemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål.
Ulempene ved bruk av Marevan med behov for monitorering og påvirkning av kosthold, alkohol og medikamenter, har gjort at det i lengre tid har vært forsket for å utvikle enklere prinsipper for langtids antikoagulasjon.
I løpet av de siste årene har dette ført frem til 3 nye perorale medikamenter innen hjertemedisin, primært med godkjent indikasjon non-valvulær atrieflimmer med risiko for hjerneslag, men foreløpig uten refusjon. Disse medikamenter er også prøvet ut ved koronar hjertesykdom i tillegg til trombocytthemmende behandling, uten at dette har ført til slik indikasjon per idag.
Prinsippene for de nye medikamentene er spesifikk hemning av henholdsvis trombin (koagulasjonsfaktor IIa), dabigatran etexilate (Pradaxa®), eller faktor Xa, apixaban (Eliquis®) og rivaroxaban (Xarelto®).
Medikamentene har alle godkjent indikasjon med refusjon som tromboseprofylakse etter ortopedisk kirurgi (kneledds-og hofteprotese).
I tillegg er en direkte trombinhemmer til injeksjon, bivalirudin (Angiox®) godkjent i behandlingen av akutte koronarsyndrom med stentimplantasjon.
Vi starter med warfarin:
Warfarin (Marevan®) har etter introduksjonen på det norske markedet i 1962 vært enerådende som langtids tromboseprofylakse mot dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (LE), hjerneslag ved atrieflimmer, ventiltrombose hos pasienter med kunstig hjerteventil og mot koronartrombose etter hjerteinfarkt hos egnede pasienter.
Warfarin ble utviklet i kjølvannet av kunnskapsutviklingen innen koagulasjonssystemet i etterkrigstiden, der også norske forskere under ledelse av professor Paul Owren bidro vesentlig. Man ble oppmerksom på betydningen av vitamin K for syntesen av de koagulasjonsfaktorene som i dag betegnes med romertall II, VII, IX og X.
Med betydelige individuelle ulikheter i responsen, ble det nødvendig å utvikle metoder for individuell dosekontroll, samtidig som terapeutiske nivåer for de ulike indikasjoner ble dokumentert. Initialt hadde ulike land ulike kontrollmetoder, men fra cirka 1990 ble det innført en samstilling av forskjellige metoder omregnet til ”International Normalised Ratio” (INR), som i dag benyttes globalt. Enkelt sagt uttrykker INR koagulasjonstiden i blod eller plasma under standardiserte betingelser sammenliknet med en normal standardprøve, slik at INR på 2.0 betyr doblet koagulasjonstid, og INR på 3.0 betyr tredoblet koagulasjonstid i pasientens prøve.
Det terapeutiske nivået for de ulike indikasjonene er etter hvert blitt godt definert. For eksempel skal pasienter med atrieflimmer ha INR mellom 2.0 og 3.0, gjerne tilsiktet 2.5, mens pasienter med kunstig mitralventil skal ha INR på 2.5-3.5, gjerne tilsiktet 3.0. Blødningsfaren ved for stor dose inntrer ved INR på cirka ≥ 4.5, dersom ingen annen blødningsdisposisjon foreliger.
INR vil falle ved inntak av større doser vitamin K, som for eksempel i broccolipai, mens INR kan øke ved større mengder alkohol. Visse medikamenter påvirker INR, slik at oppstart eller seponering av slike medikamenter må kontrolleres nøye med INR. Vanligvis er det hos stabile pasienter tilstrekkelig med INR-kontroll hver 4-6. uke, men oftere ved situasjoner som nevnt.
Halveringstiden av warfarin i sirkulasjonen er cirka 24 timer, og dosering 1 g/døgn er tilstrekkelig for en jevn konsentrasjon. I terapeutisk nivå vil de nevnte koagulasjonsfaktorer være nedsatt til 15-25% av det normale, og seponering av medikamentet, eventuelt tilskudd av vitamin K under kontroll av INR, vil oftest kunne kontrollere situasjonen dersom det påvises sterkt forhøyet INR eller opptrer blødning av betydning.
Ved blødning er seponering oftest tilstrekkelig, eventuelt tilskudd av vitamin K. Tilskudd av faktorkonsentrat kan bli nødvendig ved større blødninger. Egenmåling av INR har de senere år gjort Marevanbehandlingen sikrere, idet pasientene selv kontrollerer sitt doseringsbehov for Marevan.
Man kjenner i dag genetiske årsaker til lavt Marevanbehov (”slow metabolisers”) eller høyt Marevanbehov (”rapid metabolisers”) for å oppnå teraputisk INR. Det gjelder polymorfismer i CYP 450 – og VKORC-systemene for omsetning av warfarin i leveren.
Antikoagulasjonsmidler (gamle og nye).
Dabigatran etexilat (Pradaxa®) er et syntetisk lavmolekylært ”peptidomimetic” som binder seg direkte og reversibelt til det katalytiske sted på trombin (faktor IIa). Det hemmer slik trombin direkte, uten behov for binding til antitrombin, slik som heparin krever for god effekt. Dabigatran etexilat er et ”prodrug”, som raskt og fullstendig omdannes til det aktive dabigatran ved esteraser. Kapselformuleringen inneholder en kjerne av tartarsyre for å lette absorbsjonen fra tarm, og tartarsyren har vært diskutert som årsak til bivirkning fra GI-traktus.
Tid til maksimal hemning angis til 0.5-2 timer etter oral administrasjon. Halveringstiden er angitt til 12-17 timer, blant annet avhengig av nyrefunksjonen, idet dabigatran elimineres uforandret, vesentlig via nyrene. Hos pasienter med kreatinin clearance <30ml/min og hos eldre >75 år anbefales redusert dosering, 110mg x 2 mot standarddosering på 150mg x 2 hos pasienter med atrieflimmer.
Det er angitt få medikamentinteraksjoner, men sammen med verapamil bør dosen av dabigatran halveres, og det bør ikke gis sammen med dronedarone (Multaq®), som øker effekten av dabigatran betydelig. Det kreves ingen laboratoriekontroll, og det er ingen vesentlige interaksjoner med kosthold eller øvrige medikamenter.
Imidlertid eksisterer per i dag heller ingen pålitelig kontrollmetode, noe som kan være uheldig ved større blødninger eller behov for akutt kirurgi. Det finnes heller ingen spesifikk antidot, men aktivert protrombinkompleks eller rekombinant aktivert faktor VII har vært anbefalt.
Apixaban (Eliquis®) er en selektiv, reversibel direkte hemmer av faktor Xa som administreres oralt og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 3-4 timer etter inntak. Apixaban har en plasma-halveringstid på 8-15 timer og har alltid vært utprøvet i 2 daglige doser. Det metaboliseres i leveren via CYP3A4-avhengige og –uavhengige mekanismer, og cirka 25% utskilles uforandret via nyrene.
Vanlig dosering til pasienter med atrieflimmer er 5mg x 2, mens pasienter med betydelig redusert nyrefunksjon (kreatinin clearance <30 ml/min), alder >80 år eller kroppsvekt <60kg anbefales halvert dose (2.5mg x 2).
Ved samtidig bruk av CYP3A4 induktorer (rifampicin, phenytoin,carbamazepin, phenobarbital) må pasientene følges nøye pga. nedsatt effekt av apixaban. Eventuelt doseøkning kan vurderes, men behandlingen har ingen enkel kontrollmetode for effekt. Det anbefales ikke brukt hos pasienter som benytter CYP3A4 hemmere som azole antimykotika og HIV protease inhibitorer.
Ved spesiallaboratorier kan effekten kvantiteres ved å måle faktor Xa aktivitet. I likhet med dabigatran finnes ingen spesifikk antidot, men fordi påvirkningen foregår høyt oppe i koagulasjonssystemet, vil behandling med koagulasjonsfaktorer i friskt frosset plasma, protrombinkompleks konsentrat eller aktivert faktor VII, kunne reversere effekten. Dette er vist hos friske forsøkspersoner, men ennå er det ukjent om det også begrenser apixaban-indusert blødning hos pasienter.
Rivaroxaban (Xarelto®) er en selektiv, reversibel hemmer av faktor Xa som administreres oralt. Det oppnås maksimal sirkulerende konsentrasjon etter 1-4 timer. Biotilgjengeligheten øker etter fødeinntak så det anbefales å ta medikamentet sammen med mat. Halveringstiden i sirkulasjonen er angitt til 5-13 timer. Omtrent 1/3 utskilles renalt, mens 2/3 metaboliseres i lever ved CYP3A4-avhengig og –uavhengige mekanismer. Rivaroxaban er derfor ikke anbefalt til pasienter med kreatinin-clearance <15ml/min, og vanlig dose bør evt. reduseres ved kreatinin-clearance 15-30ml/min. Det bør heller ikke gis til pasienter som behandles med sterke hemmere av CYP3A4 som azole antimykotika og HIV protease inhibitorer.
Kliniske forsøk hos pasienter med atrieflimmer er gjennomført med en daglig dose, mens studier hos pasienter med akutte koronarsyndrom er gjennomført med 2 daglige doser.
Som for apixaban kan effekten kvantiteres ved måling av faktor Xa-aktivitet i spesiallaboratorier, mens det ikke finnes enklere laboratorietester tilgjengelig.
I likhet med apixaban finnes ingen spesifikk antidot for rivaroxaban, men ved kjent overdosering eller større blødning kan effekten reverseres ved bruk av friskfrosset plasma, protrombinkompleks konsentrat eller aktivert faktor VII. Dokumentasjon på effektiv reduksjon av blødning er imidlertid sparsom.
Bivalirudin (Angiox®) er et syntetisk peptid med 20 aminosyrer, og en reversibel direkte hemmer av trombin (faktor IIa) til intravenøs injeksjon. I tillegg hemmer det også fibrinbundet trombin i tromben. Medikamentet har en halveringstid på 25 min og nedbrytes ved en kombinasjon av levermetabolisme og annen proteolytisk nedbryting. Bare en liten del utskilles renalt.
Effekten kan måles med aktivert protrombintid (aPTT/Cephotest), og det finnes ingen spesifikk antidot.
Bivalirudin er indisert ved akutte koronarsyndrom som behandles med PCI og stentimplantasjon til erstatning for kombinasjonen av lavmolekylært heparin og GPIIb/IIIa- hemmer, fordi det er vist redusert forekomst av blødning sammenliknet med heparin i randomisert forsøk. I motsetning til de indirekte trombinhemmerne, som ufraksjonert heparin og lavmolekylært heparin, er altså dabigatran og bivalirudin direkte trombinhemmere og uavhengige av samvirke med antitrombin, derav navnet trombinhemmere.
