Mekanismen for nye trombocytthemmende medikamenter (prasugrel og ticagrelor) sammenliknet med de eksisterende

Postet av på 05.10.2012 i 03, 2012, Hematologi, Kardiologi | 0 kommentarer
Frank Brosstad

Frank Brosstad.

Av Frank Brosstad, Professor, Institutt for indremedisinsk forskning, OUS Rikshospitalet

Blodårer er innvendig kledd med et encellet lag av endotelceller. Ved karveggskade vil endotelcellelaget skades og blodplater kommer i kontakt med et kompleks av von Willebrand faktor (vWF) og kollagen i det subendoteliale rom.

 

Brosstad.-Figur-1

Figur 1, Figuren fremstiller: 1) blodplateadhesjon ved binding av von Willebrand Faktor (vWF) i subendotelet til blodplatens vWF-reseptor. 2) blodplateaggregasjon og blodplatepluggdannelse via binding av fibrinogen til blodplatenes fibrinogen reseptorer.

Dette aktiverer:

  1. blodplatens reseptorer for vWF og vWF fester blodplaten til skadestedet (Figur 1).
  2. blodplatens reseptorer for fibrino-gen. Fibrinogen kan nå lenke blodplatene sammen ved å lage broforbindelser mellom blodplatene og det dannes en plateplugg som stanser blødningen (Figur 1) 
  3. koagulasjonsfaktorer på platepluggens overflate. Cellemembranen til plater som deltar i oppbygningen av platepluggen «vrenges» innside-ut og blir derved katalytisk for aktivering av koagulasjonsfaktorer. Slik dannes et fibrinnettverk som forsterker platepluggen mekanisk (Figur 2).
Brosstad.-Figur-2

Figur 2. Figuren fremstiller koagulasjonsfaktoraktiveringen på blodplatepluggens overflate med dannelse av fibrin som forsterker platepluggen mekanisk.

Det er dette fenomenet vi kaller fysiologisk hemostase [1]. Men en plateplugg kan også dannes på overflaten av et krakelert/rumpert ateromatøst plakk i en arterievegg ved at blodplatene kommer i kontakt med plakkets innhold av blodplateaktiverende materiale (kollagen, vevsfaktor, trombin) (Figur 3).

Brosstad.-Figur-3

Figur 3. Figuren fremstiller platepluggdannelse på overflaten av et krakelert plakk i en arterie, som kan forårsake aterotrombose.

Siden hjertets og hjernens arterier er endearterier (liten eller ingen kollateral blodsirkulasjon til arteriens forsyningsområde), kan resultatet bli nedsatt eller opphevet sirkulasjon med infarsering (cerebrokardial aterotrombose) (Figur 4).

Figur-4

Figur 4. Figuren fremstiller aterotrombose i en koronararterie. Legg merke til trombens «hvite hode» (= plateplugg/platetrombe) og dens «røde kropp» som skyldes koageldannelse hvor alle blodets elementer er til stede.

Blodplaten har altså en sentral rolle i utviklingen av cerebrokardial aterotrombose, og inhibisjon av blodplatens adhesjons- og aggregasjonsevne kan slik gi god anti-aterotrombotisk profylakse.

Kunnskapen om blodplatens aktiverings- og inaktiveringsmekanismer har derfor resultert i platehemmende medikamenter, som har vist seg å være effektive i kliniske studier.

Kontakt mellom blodplaten og blottlagt subendotel eller plakkinnhold fører til:

1) aktivering av platens fosfolipase A2 som frigjør arakidonsyre fra platemembranens innside. Arakidonsyre omsettes av platens cyklooksygenase-1 (COX 1) via intermediater til tromboksan A2 (TxA2). TxA2 skilles ut i platens nærmiljø og aktiverer naboplater ved binding til og stimulering av deres TxA2 reseptorer [2]. Dermed genereres et transmembrant signal som aktiverer platenes fibrinogenreseptorer (GPIIb/IIIa, ca. 50 000 per plate). Fibrinogen kan dermed binde aktiverte plater sammen og danne en plateplugg (fysiologisk hemostase, Figur 1-2) eller en platetrombe (patofysiologisk aterotrombose Figur 3- 4). Dannelse av plateplugg og platetrombe har således et felles biokjemisk og cellefysiologisk grunnlag.

Acetylsalisylsyre inaktiverer platenes cyklooksygenase-1 og dermed platenes TxA2 produksjon, en effekt som varer hele platens levetid (7-10 dager). Antallet av pasienter som mangler denne effekten av acetylsalisylsyre (ASA resistens), er omdiskutert, men antagelig lite. (Figur 5) [2].

Figur-5

Figur 5. Aktivering av blodplatens fibrinogenreseptor er en forutsetning for blodplatepluggdannelse og for aterotrombose. Figuren viser hvordan dette kan skje via agonistene TXA2 og ADP, og hvilke medikamenter som hemmer aktiveringen; 1) ved stimulering av adenylat syklase som øker platens c-AMP (Persantin® (Dipyridamol)), 2) ved enzyminaktivering av Cox-1 (acetylsalisylsyre) eller 3) ved blokkering av ADP reseptor P2Y12 (Plavix,Ticlid, Efient, Brilique).

2) frigjøring av ADP fra platens granula skilles ut og binder seg til platens og naboplaters ADP reseptor (P2Y12) (Figur 5). Binding til platens ADP-reseptorer genererer transmembrane signaler som aktiverer fibrinogenreseptor, og dermed dannelse av plateplugg/platetrombe. Medikamentell hemming av ADP-indusert plateaggregasjon har vært mulig i de 20 siste årene [3] ved bruk av ticlopidin og klopidogrel, men nå har også nye medikamenter kommet.

  • Ticlopidin (Ticlid®) og Klopidogrel (Plavix®, Klopidogrel®). Begge er thienopyridiner, og de er «prodrugs» som omdannes til aktive metabolitter, vesentlig via leverens CYP 2C19 enzym. De aktive metabolittene binder seg irreversibelt til platens P2Y12 reseptor og hemmer denne i hele platens levetid (7-10 dager). CYP 2C19-enzymet opptrer i flere mutante, hypoaktive former. Homozygoti for mutant form av enzymet kan oppheve klopidogreleffekten, mens heterozygoti kan kreve dobbelt dosering for ønsket effekt. Fenomenet angår 12-15% av brukerne. Klopidogreleffekten kan enkelt påvises med blodplateaggregometri (VerifyNow®, Multi-plate®) som er tilgjengelig som bedside metodikk. Mutante former kan bestemmes genteknologisk (PCR). Et stort antall pasienter med behov for platehemmende behandling bruker i dag klopidogrel. Det er derfor beklagelig at de ovennevnte metodene for å måle om klopidogrelfeffekt er til stede i så liten grad er tatt i bruk i Norge. Det er særlig beklagelig siden pasienter med non/hypoaktive former av CYP 2C19 er vist å ha økt risiko for iskemiske hendelser sammenlignet med pasienter med normoaktivt enzym (Figur 5). Ticlopidin er i dag lite brukt på grunn av alvorlige bivirkninger, spesielt nøytropeni.
  • Prasugrel (Efient®)[4] er også et thienopyridin og et relativt nytt peroralt platehemmende middel. Det er et «prodrug» som hydrolyseres til thiolakton i tarmen og omsettes til aktiv metabolitt primært via CYP 3A4 og CYP 2B6. Platehemmingseffekten skjer ved irreversibel binding til P2Y12 og varer i cirka 5 dager. Midlet har en kraftigere og raskere innsettende virkning enn klopidogrel, og uten sistnevntes resistensproblemer, som man finner hos ca.12-15% av pasientene. Cirka 70% av prasugreldosen elimineres renalt, og cirka 30% fekalt (Figur 5).
  • Ticagrelor (Brilique®)[5] er et peroralt cyklopentyltriazolopyrimidin (CPTP), et «prodrug» som omsettes til en aktiv metabolitt via esteraser i tarmen. I motsetning til de ovennevnte ADP reseptorhemmerne er effekten reversibel, og halveringstiden for den aktive metabolitten er angitt til å være 8,5 timer, med utskillelse vesentlig via CYP 3A4 i lever (Figur 5).

Resultatene av studier der effekten av klopidogrel har vært sammenlignet med prasugrel og ticagrelor har ført til at European Society of Cardiology anbefaler behandling av UAP/NSTEMI med de to sistnevnte fremfor klopidogrel [6]. Dette kan også få snarlig betydning for vurderingen av gjeldende retningslinjer for behandlingen av STEMI.

Dipyridamol (Persantin®, Asasantin Retard®)[7] stimulerer adenylatsyklase og hemmer fosfodiesterase i platen slik at konsentrasjonen av platens c-AMP nivå øker. Derved nedsettes platens reaktivitet. Dipyridamol øker ikke blødningstendens i kombinasjon med acetylsalisylsyre eller warfarin. Midlet brukes ofte kombinert med acetylsalisylsyre (Asasantin Retard®) i hjerneslagprofylakse[7]. Halveringstiden er cirka 3 timer med utskillelse via lever. (Figur 5)

Konklusjon:

Effektive medikamenter med evne til å hemme blodplatens aktiveringssignaler og dens aterotrombotiske potensial, gjennom enzyminduksjon (dipyridamol), enzyminaktivering (acetylsalisylsyre) eller reseptorblokade (klopidogrel, prasurgrel, ticagrelor), står til disposisjon. Prisen ved bruk er en økt klinisk blødningstendens, som i de fleste tilfeller vil oppveies av en desto bedre antitrombotisk effekt. Midlenes farmakodynamikk i interaksjon med andre medikamenter krever imidlertid oppmerksomhet, kunnskap og erfaring av så vel terapeut som pasient. I nær fremtid vil det komme nye platehemmere som påvirker andre av blodplatens aktiveringsmekanismer og signalveier, og som vil gi nye terapeutiske muligheter og utfordringer.

Referanser

  1. Klinisk Biokjemi og Fysiologi. Gyldendal Norsk Forlag 4.utgave, 2011. Eds: Hagve og Berg. Kapitlene 10-12. pp 105-129. ISBN 978-82-o4-39914-3
  2. Meen O. Brosstad F, Khiabani H, Gjertsen E, Lauritsen M,. Pedersen TM, Bjornsen S, Schjelderup NM, Ameln W, Ng EC, Wettergreen M, Siddique SP, Erikssen G. No case of COX-1-related aspirin resistance found in 289 patients with symptoms of stable CHD remitted for coronary angiography. Scand J Clin Lab Invest. 2008. 68(3):185-91.
  3. Kunapuli, S.P, et al. ADP receptors: targets for developing antithrombotic agents.  Curr Pharm 2003:2303–2316
  4. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-15
  5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
  6. Hamm CW, Bassand J-P, Agewall S et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
  7. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996 Nov;143(1-2):1-13.