En innføring i lettkjede-amyloidose

Fredrik Hellem Schjesvold, Overlege i hematologi, Bærum sykehus og Stipendiat i immunologi, Rikshospitalet.

Alle indremedisinere ser regelmessig pasienter med lettkjedeamyloidose (AL-amyloidose). Utfordringen er å fange dem opp, sette riktig diagnose og gi riktig behandling. Med dagens forbedrete diagnostiske og terapeutiske tilbud, er dette viktigere enn noen gang. Kort tid til diagnose og behandling forlenger livet til disse pasientene.

 

 

Fredrik Hellem Schjesvold

Fredrik Hellem Schjesvold

Hva er egentlig amyloidose?

Amyloidose er en proteinavleiringssykdom. Det finnes forskjellige måter proteiner kan avleires på; ved amyloidose kalles strukturen amyloidfibriller. Mange proteiner kan lage amyloidose, men uavhengig av hvilket protein som lager amyloidet blir strukturen den samme, såkalte betaplater. Denne strukturen er lett gjenkjennelig ved elektronmikroskopi (figur 1). For en detaljert beskrivelse av hvordan dette skjer, kan man se referanse (22). Noen overordnede prinsipper skal vi se på her. Utgangspunktet er oftest et feilfoldet eller ikke-foldet protein. Det er først i en slik ustabil tilstand at proteiner blir tilbøyelige til å aggregere i fibrillstruktur. Hvorfor blir et protein feilfoldet? Tertiærstrukturen til et protein avhenger hovedsakelig av aminosyrene proteinet er sammensatt av. Hovedårsaken til feilfolding er således aminosyreforandringer, altså mutasjoner. Dette er årsaken til at de fleste amyloidosene vi kjenner til er enten forårsaket av mutasjoner, eller av lette kjeder som har gjennomgått somatisk hypermutasjon. De siste er i tillegg ofte trunkerte (ødelagte) når de forårsaker amyloidose. En annen faktor som spiller inn er mengden av proteinet. Hvis mengden, eller konsentrasjonen, av et protein blir stor nok, kan normale proteiner lage amyloidfibriller. Det vanligste eksemplet er det som tidligere ble kalt sekundær amyloidose, men som nå kalles AA-amyloidose. Proteinet i dette amyloidet er Serum Amyloid A (AA), et akuttfaseprotein som produseres ved inflammasjon. Ved store mengder av dette proteinet over tid, kan AA-amyloid dannes. Alle amyloidosesykdommer har navn etter proteinet som danner amyloidet, med forstavelsen Amyloid. Slik blir lettkjedeamyloidose Amyloid Light-chain Amyloidosis, eller AL-amyloidose. Det internasjonale amyloidselskapets nomenklaturkomité oppdaterer regelmessig listen over proteiner som er påvist å danne amyloid. Denne listen utvides stadig og den siste oppdateringen ble publisert i 2012 med 30 humane amyloide proteiner (1). Det finnes også tungkjede-amyloidose, Amyloid Heavy-chain amyloidosis, eller AH-amyloidose. Behandlingen er som for AL-amyloidose, og vil for øvrig ikke bli omtalt videre her.

Figur 1.

Figur 1: Elektronmikroskopisk bilde av amyloidfibriller, 10nm brede.
Bilde: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

AL-amyloidose

Systemisk AL-amyloidose kan ramme alle kroppens organer, bortsett fra hjernen. Vi kaller sykdommen systemisk når den forårsakes av plasmaceller i benmargen, og de lette kjedene fraktes hematogent til organet de avleires i. Lokalisert AL-amyloidose forårsakes av lokale plasmaceller i andre organer, ofte hud eller lunge, og er en mye mer godartet sykdom. Denne vil ikke omtales videre her. Systemisk AL-amyloidose kan ramme alle organer (bortsett fra hjerne) og pasienter har veldig forskjellige organmanifestasjoner. Dette skyldes hvordan mikromiljøet i det enkelte organ påvirker foldingen av det enkelte protein. Vi har per i dag ingen mulighet til å forutsi hvilke organmanifestasjoner en pasient har eller vil få ut fra undersøkelser av proteinet.

Hvordan får man AL-amyloidose?

Bakgrunnen for AL-amyloidose er alltid en klonal ekspansjon av en cellelinje som lager lette kjeder. I de fleste tilfeller er dette plasmaceller, men lette kjeder fra alle antistoff-produserende kloner av B- lymfo-cytter kan være substrat for amyloid. Ved en polyklonal immunreaksjon vil ikke den enkelte klon lage tilstrekkelig med lette kjeder til at det dannes amyloid, men ved en neoplastisk vekst vil dette potensielt kunne skje. De fleste slike kloner gir imidlertid ikke amyloidose og godartede B-cellekloner er meget vanlige i befolkningen. Blant annet har 1-2% monoklonal gammopati (MGUS) uten sikker signifikans (2) og 5% av personer over 60 år har monoklonal B-lymfocytose (MBL) (3). Både godartede og ondartede B-cellekloner kan være årsak til AL-amyloidose. Forskjellen er at ved AL-amyloidose er det bare egenskapene til den utskilte lette kjeden som har betydning, mens ved lymfomer, leukemier og myelomatose er det også egenskapene til de maligne cellene som bestemmer sykdomsmanifestasjonene. Utfra denne forklaringsmodellen forstår man at AL-amyloidose kan ses sammen med alle B-cellekloner, så lenge de skiller ut frie lette kjeder.

 

Hvilke symptomer ser man?

De vanligste kliniske syndromene ved AL-amyloidose er nefrotisk nyresvikt (70%), restriktiv hjertesvikt (60%), hepatomegali med ALP-økning (70%), autonom og/eller perifer nevropati (20%), makroglossi (10-15%) og canalis carpi syndrom (25%). Andre manifestasjoner er hudlesjoner av ulik art, orbital purpura og generell blødningstendens. Den autonome nevropatien viser seg oftest som ortostatisk hypotensjon, men kan også gi mage/tarm-forstyrrelser. Det er laget kriterier som må oppfylles for at man skal definere et organ som affisert av sykdommen (tabell 1). Selv om det ofte er flere organer involvert, er det klinisk dominante problemet vanligvis nyresvikt eller hjertesvikt (figur 2).

Tabell 1.

Tabell.1: Hver linje indikerer et selvstendig kriterium. Der hvor biopsi ikke er nevnt, kreves det at amyloid er påvist et annet sted. I tillegg må man vurdere om tilstanden kan ha andre årsaker. Bløtvev kan i visse tilfeller defineres som involvert etter klinisk undersøkelse og positiv biopsi annet sted.
(Gertz MA, Comenzo R, Falk RH et al. Am J Hematol 2005; 79: 319–28).

Myelomatose og AL-amyloidose

Figur 2.

Figur 2.

Myelomatose (benmargskreft) er en av de vanligste hematologiske sykdommene med en insidens på ca. 5/100.000 (4). Utgangspunktet for myelomatose er en plasmacelleklon, og sykdommen forutgås alltid av en periode med MGUS (5). Det er som forklart over, forskjellige egenskaper som gir organmanifestasjonene ved de to sykdommene, og én og samme klon kan gi både myelomatose og AL-amyloidose. 10-15% av pasienter med myelomatose har samtidig amyloidose ved debut av sykdommen, mens 10-50% av pasienter med AL-amyloidose også har myelomatose. Det betyr at når man diagnostiserer en av disse, må man alltid ta stilling til om pasienten også har den andre tilstanden. Dette får konsekvenser for hvilken behandling man velger, og hvilken prognose pasienten har.

Begge diagnosene forutsetter en B-celleklon, oftest en plasmacelleklon. For å være sikker på å fange opp en liten plasmacelleklon må det gjøres immunfiksasjon av serum og urin, og måling av frie lette kjeder i serum (24). Den viktigste av disse er nok frie letter kjeder. Hvis alle er negative kan man se bort fra muligheten for AL-amyloidose (og nesten for myelomatose). Forutsatt tilstedeværelsen av en plasmacelleklon, diagnostiseres myelomatose med et CRAB-kriterium (hyperCalcemi,

Figur 3.

Figur 3: En glomerulus til venstre og et amyloid plakk til høyre.
Vanlig PAS-farging. Amyloid ses som en homogen avleiring.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

 

Renal svikt, Anemi, Bensykdom). AL-amyloidose diagnostiseres ved positiv kongofarging (figur 3), spesifikk farging for lettkjede i amyloidet (figur 4) og et klinisk syndrom forenlig med AL-amyloidose (tabell 1) (6). Plasmacelleklonens størrelse har ingen plass i denne vurderingen. Hos en pasient med plasmacelleklon og nyresvikt kan det noen ganger være vanskelig å stille den riktige diagnosen. Hvis det er stor albuminuri taler det for AL-amyloidose, mens filtrasjonssvikt med kun lett albuminuri taler for myelomatose. Noen ganger vil en nyrebiopsi kunne avklare om det er amyloidnedslag i glomeruli (AL-amyloidose) eller lettkjedesylindre i tubuli (myelomatose), eller begge. Det er uansett ved alle manifestasjoner viktig å ta stilling til om de skyldes plasmacellesykdommen eller har annen årsak, da ingen av disse kliniske symptomene er spesifikke.

 

Over- og underdiagnostisering

Figur 3.

Figur 3: Farging med kongorød. Amyloidet farges spesifikt, men det finnes falsk positive.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

Hvis man ser bort fra skjæringspunktet med myelomatose, er det to feller å gå i når det gjelder diagnostisering av AL-amyloidose. Den første er å ikke diagnostisere sykdommen, noe nasjonale data kan tyde på skjer til en viss grad (7). Pasientene presenterer seg med mange forskjellige kliniske syndromer, hvorav alle også kan ha andre årsaker. Det er ikke alltid utredende lege tenker AL-amyloidose, og pasienten kan da – spesielt ved hjertesvikt som har kort median overlevelse – miste muligheten for målrettet behandling. Makroglossi som er patognomonisk for sykdommen, er bare tilstede i 10-15% av pasientene.

 

Den andre fellen er overdiagnostisering, noe som er dokumentert å ha skjedd i en ikke ubetydelig grad internasjonalt (8,9). Prevalensen av MGUS og MBL i befolkningen er høy, og bortsett fra ved AA-amyloidose er de immunhistokjemiske metodene for å påvise selve amyloidproteinet lite presise. I tillegg har det vist seg at de arvelige formene for amyloidose er betydelig vanligere enn tidligere anerkjent. Resultatet av dette har vært at pasienter med påvist amyloid (positiv kongofarging) og samtidig MGUS, har fått diagnosen AL-amyloidose og blitt behandlet med cellegift. En studie viste at opptil 10% av pasienter med AL-amyloidosediagnose egentlig hadde en arvelig variant (8). Nye retningslinjer krever nå positiv påvisning av lette kjeder i amyloidet (6).

 

Ingen biopsi – ingen amyloidosediagnose

Figur 3.

Figur 3:
Birefringens i polarisert lys. Må være tilstede for å klassifiseres som
positiv kongofarging.
Bilder: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

For å stille diagnosen AL-amyloidose kreves det et klinisk syndrom forenlig med AL-amyloidose, positiv kongofarging i biopsi og påvisning av lette kjeder i amyloidet. Det fremgår da at dette er en diagnose som er umulig å stille uten biopsi. Det finnes scintigrafimetoder, f.eks. 99mTc-DPD ved transthyretinamyloidose, men per i dag er ikke disse hverken spesifikke eller tilgjengelige nok (10). Førstevalget er biopsi av affisert organ, men fettvevsbiopsi er en meget god erstatning (11) og anbefales der biopsi av affisert organ er praktisk eller medisinsk vanskelig. Spesielt gjelder dette ved makroglossi der det kan være risikabelt å biopsere, og nevropatier der det ikke finnes noen validert metode for biopsering. Kirurgisk fettvevsbiopsi (1cm2) er å foretrekke fremfor fettvevsaspirasjon da sistnevnte har en dårlig sensitivitet i utrente hender (12). Sensitiviteten på fettvevsbiopsi er på mellom 80 og 90%.

 

En ny diagnostisk gullstandard

Biopsiens sentrale plass i diagnostiseringen er styrket av at ny teknologi har gitt muligheten for påvisning av det patologiske proteinet i så godt som alle pasienter (13). Denne teknologien, lasermikrodisseksjon med massespektrometri, er nå anerkjent som gullstandarden i diagnostisering av amyloidose (6,14), og er under etablering på Oslo Universitetssykehus. Vi ønsker etter hvert å tilby dette nasjonalt.

Figur 4.

Figur 4: Dobbeltfarging med rød for lambda og grønn for kappa. Biopsi derfor positiv for lambda. Dessverre er det ofte ikke så klare resultater med denne fargingen.
Bilde: Erik Heyerdahl Strøm, OUS.

Metoden fungerer slik: I et mikroskop dissekerer man ut multiple amyloidavleiringer med en laser. Materialet samles, løses opp og analyseres i et massespektrometer som påviser alle peptidfragmenter som finnes i prøven. Oftest vil peptider fra det amyloide proteinet dominere. Teknikken har flere gode sider. Den er mer sensitiv og mer spesifikk enn immunhistokjemiske metoder(13), og har den fordelen at den ikke begrenses av hvilke proteiner man ser etter, som antistoffbaserte metoder gjør. I og med at det nå er kjent over 30 mulige forårsakende proteiner (1), og jevnlig oppdages flere, er dette viktigere enn noen gang.

 

Behandling og prognose

Prognosen varierer betydelig, og type organaffeksjon er den viktigste faktoren. Pasienter med hjertesvikt har en median overlevelse på godt under ett år, mens overlevelsen til pasienter med perifer nevropati nok overstiger fem år (15).

 

All aktuell behandling for systemisk AL-amyloidose handler om å redusere B-celleklonen (oftest en plasmacelleklon). Stoffer som løser opp selve amyloidet er foreløpig bare i preklinisk fase, men det er et spennende konsept for fremtiden. I mellomtiden må vi klare oss med støttende behandling (f.eks. hjertesviktmedikasjon), og forskjellige typer kjemoterapiregimer for å minske produksjonen av det amyloidogene proteinet. De fleste studier er gjort på AL-amyloidose forårsaket av plasmaceller, og har vært bygd på regimer fra myelomatosebehandlingen. De siste 15 år er det bare gjort en fase-III-studie; den sammenlignet høydose cytostatikabehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) med Melfalan-Dexamethason (Mel-Dex) hos pasienter under 65 år. Hovedfunnet var at det ikke var noen forskjell i overlevelse mellom gruppene (16). Mel-Dex er på bakgrunn av denne studien og gode resultater i fase-II-studier anerkjent som standard behandling for alle pasienter som ikke vil tåle HMAS (6,14,15). Det foregår per i dag to store multisenterstudier med sammenligning av Mel-Dex (dagens standard) mot Mel-Dex med tillegg av Bortezomib (Velcade), såkalt Mel-Vel-Dex. Hvorvidt tillegget av Velcade vil bedre overlevelsen til disse pasientene gjenstår å se, det er imidlertid noe bekymring for økning av tidlig hjertedød (17). Et særtilfelle er pasienter med stadium III hjerteaffeksjon (TropT >60 og proBNP>322), som har en median overlevelse under 6 måneder. Det finnes data som indikerer at disse burde få CyVelDex, men det er foreløpig basert på upubliserte data (19). Refraktær og relapserende sykdom vil jeg ikke gå inn på her, utover to kommentarer. 1. Bortezomib er det best dokumenterte medikamentet. 2. Husk at de lette kjedene er toksiske. Man må i større grad enn ved myelomatose ta hensyn til M-komponentens størrelse i vurdering av behandlingsindikasjon.

Figur 5.

Figur 5.

HMAS

For pasienter som anses tilgjengelige for HMAS etter strenge retningslinjer (figur 5), er dette fortsatt anbefalt, med lav evidens. Tilhengere av HMAS mener sammenligningsstudien mot Mel-Dex inkluderte for dårlige pasienter, og at HMAS fortsatt er det beste for pasienter som tåler det. Hvis pasienten skal ha HMAS går enkelte sentra rett på høsting og HMAS (15), mens andre gir vanlig induksjonsbehandling først (18). Argumentet mot induksjonsbehandling er manglende dokumentasjon; argumentet for induksjonsbehandling er at det er dokumentert at noen pasienter dør i påvente av behandling da det tar lengre tid å starte høydosebehandling enn å gi induksjonsbehandling (16). I Helse SørØst gir vi induksjonsbehandling med CyVelDex før HMAS ved AL-amyloidose. Selve høstingen gjøres med G-CSF, uten cyklofosfamid, i motsetning til ved myelomatose.

Samtidig myelomatose

Hvis pasienten har samtidig myelomatose, som ikke er uvanlig, må man bruke skjønn da disse pasientene alltid er ekskludert fra studier. En fornuftig tilnærming er denne: Pasienter < 65 år gis behandling som ved myelomatose hvis de er tilgjengelige for HMAS. De vil da få høstekur med cyklofosfamid. Pasienter >65 år gis Mel-Vel-Dex, et naturlig kombinasjon av medikamentene med best dokumentasjon for begge sykdommer. Se behandlingsalgoritme (figur 5).

Organtransplantasjoner

I mange tilfeller av AL-amyloidose lar det seg gjøre å få kontroll på plasmacelleklonen. Klinisk respons av organsykdommen kan imidlertid ta flere år (15). Spesielt ved hjertesvikt er dette oftest for lang tid, og pasienten dør av sin hjertesvikt i mellomtiden. Nyresvikt kan forverres av medikamentell behandling og pasienten kan ende som dialysetrengende. I begge tilfeller kan organtransplantasjon være aktuelt. Nylig ble det publisert et materiale fra London med 25 nyretransplantasjoner for AL-amyloidose med dialysebehov (20). Median graftoverlevelse var 5,8 år, og man påviste ingen nyresvikt pga amyloid i graftet med median oppfølging på 4,6 år. Kun 20% av pasientene hadde komplett klonal respons ved transplantasjon. Disse tallene underbygger sikkerheten i nyretransplantasjon for disse pasientene, og senker frykten for raskt residiv av grunnsykdommen i det nye organet.

Når det gjelder hjertetransplantasjon er dette et alternativ i helt spesielle tilfeller, hos unge pasienter med kardiell AL-amyloidose uten signifikant komorbiditet (21). Hvert enkelt av disse tilfellene må drøftes med OUS Rikshospitalet. Per i dag er dette utført på en pasient i Norge.

Oppsummering og hovedbudskap

Alle pasienter med kliniske syndromer forenlig med AL-amyloidose bør gjøre M-komponentutredning (frie lette kjeder i serum og immunfiksasjon av serum og urin). Ved funn bør det gjøres biopsi av affisert organ eller fettvev.

Alle myelomatosepasienter bør ved diagnose få målt pro-BNP, albuminuri og ALP, samt bli forespurt om nevropati og ortostatisk hypotensjon. Ved funn må det utredes for AL-amyloidose.

Det bør hos de aller fleste pasienter gjøres forsøk på definitiv påvisning av det amyloide proteinet.

Behandling av AL-amyloidose bør gjøres med den best dokumenterte behandlingen. Et nasjonalt handlingsprogram er under utarbeidelse.

Referanser

  1. Sipe J, Benson M, Buxbaum J et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2012 recommendations from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid 2012; 19: 167-70
  2. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV et al. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354:1362.
  3. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2008; 359:575.
  4. Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 2011; 105:1684.
  5. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009 28;113(22):5412-7.
  6. Rajkumar V. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American journal of Hematology 2011; 86: 57-65
  7. Schjesvold FH, Sjo M, Tangen J-M et al. Tidsskr Nor Legeforen nr. 12, 2008; 128: 1392–6
  8. Lachmann H, Chir B, Booth D et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med 2002; 346: 1786-91
  9. Comenzo R, Zhou P, Fleisher M et al. Seeking confidence in the diagnosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood 2006; 107: 3489-91
  10. Quarta C, Obici L, Guidalotti P et al. High 99mTc-DPD myocardial uptake in a patient with apolipoprotein AI-related amyloidotic cardiomyopathy. Amyloid 2012; Early Online 1-4: 1350-6129
  11. Westermark P, Davey E, Lindbom K et al. Subcutaneous fat tissue for diagnosis and studies of systemic amyloidosis. Acta histochemica 2006; 108: 209-13
  12. Halloush RA, Lavrovskaya E, Mody D et al. Diagnosis and typing of systemic amyloidosis: The role of abdominal fat pad fine needle aspiration biopsy. Cytojournal 2009; 6: 24.
  13. Vrana J, Gamez J, Madden B et al. Classification of amyloidosis by laser microdissection and mass spectrometry-based proteomic analysis in clinical biopsy specimens. Blood 2009; 114: 4957-9
  14. Leung N, Nasr S, Sethi S. How I treat amyloidosis: the importance of accurate diagnosis and amyloid typing. Blood 2012; 120: 3206-13
  15. Dispenzieri A, Gertz MA, Buadi F. What do I need to know about immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis? Blood Rev 2012, doi:10.1016/j.blre.2012.03.001
  16. Jaccard A, Moreau P, LeBlond V. et al. High-Dose Melphalan versus Melphalan plus Dexamethasone for AL Amyloidosis. N Engl J Med 2007;357:1083-93.
  17. A.Dispenzieri, Mayo Clinic. Personlig meddelelse
  18. P.Moreau, Nantes. Personlig meddelelse
  19. Venner, Lane T, Foard D et al. A Matched Comparison of Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CVD) Versus Cyclophosphamide, Thalidomide and Dexamethasone (CTD) in the Treatment of Mayo Cardiac Stage III Patients with AL Amyloidosis. ASH 2012, abstract 2966
  20. Pinney JH, Lachmann HJ, Sattianayagam PT. Renal Transplantation in Systemic Amyloidosis—Importance of Amyloid Fibril Type and Precursor Protein Abundance. American Journal of Transplantation 2013; 13: 433–441
  21. Kamble R. Orthotopic Heart Transplant Facilitated Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Light-Chain Amyloidosis. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012 Jul-Sep; 8(3): 17–18.
  22. Merlini G, Bellotti V. Molecular Mechanisms of Amyloidosis. N Engl J Med 2003;349:583-96
  23. Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options. J Clin Oncol 2011; 29:1924-1933
  24. Palladini G, Russo P, Bosoni T et al. Identification of Amyloidogenic Light Chains Requires the Combination of Serum-Free Light Chain Assay with Immunofixation of Serum and Urine. Clinical Chemistry 55:3;499–504 (2009)
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no