Immunologi ved uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet

Arnold Berstad.

Av Arnold Berstad, professor emeritus, dr.med., seniorforsker. Jørgen Valeur, ph.d., LIS, Unger-Vetlesens institutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

Ubehag i magen og intoleranse for forskjellige typer mat synes å være et økende helseproblem. De fleste pasienter med slik selvrapportert, uforklart matoverfølsomhet har irritabel tarm syndrom (ITS) og mange har betydelig ekstra-intestinal komorbiditet, det vil si plager som tradisjonelt i stor grad har blitt tilskrevet psykopatologi (1). Klassisk IgE-mediert matallergi er sjelden årsaken til slike symptomer, men en rekke nye studier tyder på at immunsystemet kan være involvert i patogenesen.

Undersøkelser i Bergen

Ved Haukeland Universitetssjukehus startet vi i 2001 «MAI (MatAllergi og Intoleranse)-prosjektet», en tverrfaglig, systematisk utredning av pasienter med mageplager, henvist på grunn av matoverfølsomhet (figur 1) (2). Basert på sykehistorie og funn hadde 62 % av pasientene en eller annen form for atopisk sykdom. Ved blodprøver og dobbelt-blindede provokasjonstester kunne vi imidlertid sjelden dokumentere at mageplagene var IgE-medierte (3). Det passer med det mange andre finner: Selv om pasienter med ITS har økt antall mastceller i tarmen, regner man ikke med at klassisk IgE-mediert allergi er årsaken til symptomene (4). Mastceller har membranreseptorer for IgE som fanger opp sirkulerende IgE-antistoffer. Kristine Lillestøl kunne i sitt doktorarbeid vise god korrelasjon mellom IgE-armerte mastceller i duodenalslimhinnen og total IgE i serum (3), og det er mulig at høyt antall armerte mastceller i slimhinnen («atopic bowel») kan gjøre tarmen overfølsom for en rekke stimuli, inkludert mekanisk distensjon. Visceral hypersensitivitet er et karakteristisk funn hos pasienter med ITS, og flere studier har vist symptomatisk effekt av mastcellestabilisatorer, men ikke av vanlige antihistaminer (5).

Pasientene hadde økt forekomst av angst og nevrotisisme («mental overfølsomhet») tilsvarende det vi tidligere fant hos pasienter med magesår (6). Som hos magesårpasientene tror vi at disse psykologiske forstyrrelsene kan være sekundære (7). Å gå med uforklarte mageplager i årevis kan være en betydelig psykologisk belastning.

Undersøkelser i Oslo

Ved Lovisenberg Diakonale sykehus (LDS) undersøkte vi i perioden fra november 2010 til oktober 2012, 141 tilsvarende pasienter. «Inngangsbilletten» til undersøkelse var den samme som i Bergen, men ved LDS kom pasientene primært til gastroenterologisk og ikke til allergologisk utredning. Vi undersøkte pasientene ved hjelp av validerte spørreskjemaer: Ett skjema for diagnostikk av ITS, ett skjema for å evaluere alvorlighetsgraden av ITS-plagene, ett skjema for skåring av muskel-skjelett-smerter og ett skjema for diagnostikk og gradering av fatigue. I tillegg brukte vi et legeadministrert skjema med fokus på fatigue. Resultatene fra pasientens og legens skjema viste god korrelasjon (8).

Ved LDS var pasientenes alder i gjennomsnitt 37 år og 69 % var kvinner. Som i Bergen hadde praktisk talt alle pasientene ITS. På tross av at 50 % av pasientene oppgav diaré som sin dominerende avføringsforstyrrelse, klaget 87 % over ufullstendig tarmtømming. Hos 55 % ble ITS-symptomene gradert som alvorlige. Fibromyalgi-liknende plager med morgenstivhet uten hovne/ømme ledd var et problem hos 71 %, og 85 % hadde betydelig fatigue, mange i en slik grad at det tilfredsstilte kravene til en ME-diagnose (8). På tross av at pasientene klaget over intoleranse for forskjellig type mat, var gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (KMI) 23.5 kg/m2, det vil si nær grensen for overvekt (KMI 25.0 kg/m²). Et annet paradoks var at 26 % av pasientene hadde økt utskillelse av fett i avføringen, forenlig med malabsorbsjon (9).

Forsinket immunaktivering?

Halvparten av pasientene hadde over 10 års sykehistorie og hos de fleste startet problemene gradvis med mageplager. Hos noen (ca 30 %) begynte plagene imidlertid brått, for eksempel etter en akutt gastroenteritt eller antibiotikakur. Fibromyalgi-og fatigue-problemene kom til mye senere. Også etter Giardia-epidemien i Bergen i 2004, hvor mange fikk ITS like etter infeksjonen, var kronisk fatigue blitt det største problemet 6 år senere (10). Ved etterundersøkelsen hadde fatigue-pasientene immunologiske endringer, som høyt antall CD8+ T-celler og lavt antall NK-celler i blodet. Forskjellige immunologiske endringer rapporteres nå av mange hos tilsvarende pasientgrupper. For eksempel fant vi økte nivåer av ”B-cell activating factor” i blod og tarmskyllevæske (11;12) og endrede dendrittiske celler i blod (13) hos våre matoverfølsomme pasienter. En rekke andre forfattere har rapportert tegn til immunaktivering (4;14) og funn av auto-antistoffer (15) hos pasienter med ITS. Aktivering av B-celler og mulig autoimmunitet er forenlig med at Fluge og medarbeidere hos pasienter med alvorlig kronisk fatigue fant signifikant symptomatisk effekt av rituximab, et medikament som supprimerer B-cellefunksjonen (16;17).

«Autointoksikasjon»?

Samtidig forekomst av matoverfølsomhet, IBS, fibromyalgi og kronisk fatigue tyder på en felles årsak (figur 2). Vår arbeidshypotese er at det dreier seg om en form for «autointoksikasjon» (18), fortrinnsvis fra tarmen siden det er der problemene som regel starter. Mette Helvik Morken og Jørgen Valeur viste i sine doktorarbeider at pasientenes hverdagsproblemer kunne reproduseres av oralt inntak av 10 gram laktulose (19;20). Siden laktulose ikke absorberes i tynntarmen, men fermenteres av bakterier i tykktarmen, tyder resultatene på at fermentering i tykktarmen har med plagene å gjøre. Generelt skyldes ikke symptomene ved karbohydratmalabsorpsjon malabsorpsjonen som sådan, men forhold knyttet til fermenteringen av de malabsorberte karbohydratene (21). Å utelukke tungt fordøyelige, men fermenterbare karbohydrater (såkalte FODMAP; ”Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols”) fra kosten, er følgelig blitt en viktig del av behandlingen ved ITS (22).

«Lekk tarm»?

Flere studier tyder på at en svekket mukosabarriere kan gjøre at toksiner fra tarmen lekker over til blodet. Lekkasje av for eksempel lipopoly-sakkarid (LPS) fra Gram-negative bakterier kan være en viktig patogenetisk mekanisme ved sykelig overvekt og metabolsk syndrom(23;24). LPS er svært immunogent og translokasjon av LPS kan kanskje forklare både vektproblemene og immunaktiveringen hos våre matoverfølsomme pasienter (25). Vi har imidlertid ikke kunnet bekrefte at akkurat dette toksinet er av avgjørende betydning (upubliserte data). En rekke andre mikrobeproduserte enterotoksiner og metabolitter er imidlertid aktuelle. For eksempel kan D-laktat, en intermediær metabolitt når melkesyrebakterier fermenterer karbohydrat, absorberes og akkumulere og gi D-laktat-acidose med kognitive problemer og nevrologiske forstyrrelser hos pasienter med karbohydratmalabsorbsjon på grunn av kort-tarmsyndrom (26). Vi merker oss derfor med interesse at nye studier med MR spektroskopi har vist høye konsentrasjoner av laktat i hjerneventriklene hos pasienter med ME (27). Andre metabolitter og toksiner, som metylglyoksal (28), er også i søkelyset – og det blir spennende å se hva videre forskning vil vise.

Konklusjon

Vi konkluderer med at immunaktivering ved selvrapportert, uforklart matoverfølsomhet er et uavklart, men spennende forskningsområde. Både den sentrale (psykologiske) og den perifere (immunologiske) aktiveringen hos pasientene kan være sekundære manifestasjoner, forårsaket av forstyrrelser i tarmfloraen. Hvordan vi ”fôrer” våre små samboere kan være av største betydning, både patogenetisk og terapeutisk.

Artikkelen er tidligere publisert i NGF-nytt.

Referanser

1. Vandvik PO, Wilhelmsen I, Ihlebaek C et al. Comorbidity of irritable bowel syndrome in general practice: a striking feature with clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(10):1195-203.
2. Lied GA, Lillestol K, Lind R et al. Perceived food hypersensitivity: a review of 10 years of interdisciplinary research at a reference center. Scand J Gastroenterol 2011;46(10):1169-78.
3. Lillestol K, Helgeland L, Arslan LG et al. Indications of ’atopic bowel’ in patients with self-reported food hypersensitivity. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(10):1112-22.
4. Barbara G, Cremon C, Carini G et al. The immune system in irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil 2011;17(4):349-59.
5. Klooker TK, Braak B, Koopman KE et al. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010;59(9):1213-21.
6. Lillestol K, Berstad A, Lind R et al. Anxiety and depression in patients with self-reported food hypersensitivity. Gen Hosp Psychiatry 2010;32(1):42-8.
7. Berstad A, Valeur J, Lillestol K et al. Matoverfølsomhet – et paradigmeskifte. Allergi i Praxis 2011;(1):30-3.
8. Berstad A, Undseth R, Lind R et al. Functional bowel symptoms, fibromyalgia and fatigue: a food-related triad? Scand J Gastroenterol 2012;47:914-9.
9. Berstad A, Morken MH, Arslan LG et al. Fecal fat excretion in irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 2012;8-9(47):1120-1.
10. Hanevik K, Kristoffersen EK, Sornes S et al. Immunophenotyping in post-giardiasis functional gastrointestinal disease and chronic fatigue syndrome. BMC Infect Dis 2012;12(1):258.
11. Lied GA, Lillestol K, Valeur J et al. Intestinal B cell-activating factor: an indicator of non-IgE-mediated hypersensitivity reactions to food? Aliment Pharmacol Ther 2010;32(1):66-73.
12. Lied GA, Berstad A. Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review. Scand J Immunol 2011;73(1):1-7.
13. Lied G, Vogelsang P, Berstad A et al. Dendritic cell populations in patients with self-reported food hypersensitivity. Int J Gen Med 2011;4:389-96.
14. Ohman L, Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(3):163-73.
15. Ohlsson B, Sjoberg K, Alm R et al. Patients with irritable bowel syndrome and dysmotility express antibodies against gonadotropin-releasing hormone in serum. Neurogastroenterol Motil 2011;23(11):1000-6, e459.
16. Fluge O, Mella O. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol 2009;9:28.
17. Fluge O, Bruland O, Risa K et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome. A double-blind and placebo-controlled study. PLoS One 2011;6(10):e26358.
18. Valeur J, Berstad A, Midtvedt T. [Intestinal auto-intoxication–still a current disease mechanism?]. Tidsskr Nor Laegeforen 2011;131(19):1875-6.
19. Morken MH, Nysaeter G, Strand EA et al. Lactulose breath test results in patients with persistent abdominal symptoms following Giardia lamblia infection. Scand J Gastroenterol 2008;43(2):141-5.
20. Valeur J, Morken MH, Norin E et al. Carbohydrate intolerance in patients with self-reported food hypersensitivity: comparison of lactulose and glucose. Scand J Gastroenterol 2009;44(12):1416-23.
21. He T, Priebe MG, Harmsen HJ et al. Colonic fermentation may play a role in lactose intolerance in humans. J Nutr 2006;136(1):58-63.
22. Gibson PR, Shepherd SJ. Evidence-based dietary management of functional gastrointestinal symptoms: The FODMAP approach. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(2):252-8.
23. Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56(7):1761-72.
24. Cani PD, Delzenne NM. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. Curr Pharm Des 2009;15(13):1546-58.
25. Maes M, Mihaylova I, Leunis JC. Increased serum IgA and IgM against LPS of enterobacteria in chronic fatigue syndrome (CFS): indication for the involvement of gram-negative enterobacteria in the etiology of CFS and for the presence of an increased gut-intestinal permeability. J Affect Disord 2007;99(1-3):237-40.
26. Oh MS, Phelps KR, Traube M et al. D-lactic acidosis in a man with the short-bowel syndrome. N Engl J Med 1979;301(5):249-52.
27. Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed 2012;25(9):1073-87.
28. Campbell AK, Matthews SB, Vassel N et al. Bacterial metabolic ’toxins’: a new mechanism for lactose and food intolerance, and irritable bowel syndrome. Toxicology 2010;278(3):268-76.