Waleed Ghanima.
Av Waleed Ghanima, forskningssjef og overlege, Sykehuset Østfold og førsteamanuensis, Universitet i Oslo og Per Morten Sandset, forskningsleder, Kreft, kirurgi og transplantasjonsklinikken, Oslo Universitetssykehus og professor, Universitetet i Oslo
Siden de tre direkte perorale antikoagulasjonsmidlene dabigatran (Pradaxa®), rivaroksaban (Xarelto®) og apiksaban (Eliquis®) fikk markedsføringstillatelse i Norge i 2012, har bruken av disse medikamentene økt raskt. Gjennom denne artikkelen ønsker vi å bidra med nødvendig basiskunnskap og gi gode råd for å sikre forsvarlig behandling.
I henhold til reseptregisteret fikk 25% av pasientene med behov for peroral antikoagulasjon p.g.a. atrieflimmer i perioden januar-juni 2013 resept på enten rivaroksaban eller dabigatran, resten fikk warfarin. Ved Sykehuset Østfold (SØ) fikk 75% av pasientene med akutt dyp venetrombose (DVT) rivaroksaban i 3. kvartal av 2013, bare et halvt år etter godkjenning av rivaroksaban for refusjon på blå resept.
Alle tre direktevirkende perorale antikoagulantia (DOAK) har fått markedsføringstillatelse til forebygging av slag og systemiske embolier hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer og til forebygging av venøs trombose (VT) ved hofte- og kneprotesekirurgi (1). Rivaroksaban er fremdeles det eneste medikamentet som er godkjent for akutt behandling ved VT, og langvarig forebygging av tilbakefall etter gjennomgått VT. Det samme gjelder behandling av akutt koronarsyndrom (1). Det forventes at apiksaban og dabigatran i løpet av 2014 blir godkjent til behandling av VT.
DOAK har mange fordeler framfor warfarin (Marevan®). Blant disse er rask innsettende effekt, forutsigbar farmakokinetikk, få interaksjoner og fast daglig dosering uten behov for monitorering av antikoagulasjons-effekt (2). Svakheter inkluderer mangel på effektiv antidot og lett anvendbare tester for måling av antikoagulasjonseffekt.
Til tross for omfattende dokumentasjon fra utviklingsprogrammene for DOAK, mangler det fortsatt nok kunnskap om interaksjoner og farmakokinetikk, samt erfaringer om bruk av DOAK i den kliniske hverdagen. Dessuten har en stor andel av helsepersonell ennå ikke kjennskap til eller tilstrekkelig erfaring med bruk av disse medikamentene. Den raske økningen i bruk av DOAK kombinert med ovennevnte begrensninger kan potensielt få alvorlige konsekvenser.
Formålet med denne artikkelen er å gi generelle råd og basalkunnskap om DOAK. Dette for å sikre forsvarlig bruk av DOAK, og å redusere risikoen for uønskede hendelser. Vi har følgende 8 praktiske råd vedrørende DOAK-behandling:
Antikoagulasjonsbehandling innebærer økt risiko for blødninger, og risiko for blodpropp ved manglende effekt. Dette er et generelt prinsipp som gjelder for alle antikoagulantia. Fase 3 studiene viste at DOAK ikke var dårligere («non-inferior») eller var bedre («superior») enn nåværende behandling (warfarin eller lavmolekylært heparin) både med hensyn til effekt og sikkerhet (1). Alle tre medikamenter er forbundet med lavere insidens av intrakranielle blødninger (3-5). En meta-analyse basert på fase 3 studier av dabigatran viste at blødningsrelatert dødelighet var signifikant lavere med dabigatran enn med warfarin (6). Av dem som fikk alvorlige blødninger var det flere som sto på kombinasjonsbehandling med acetylsalisylsyre (ASA) og dabigatran enn med ASA og warfarin, og GFR var noe lavere hos de med alvorlige blødninger i dabigtran-armen. Metaanalysen viste ingen forskjell i forekomsten av alvorlige blødninger mellom rivaroksaban og warfarin (7).
Felles for kliniske studier er pasientseleksjon med hensyn til komorbiditet, alder, og motivasjon, samt tett oppfølgning av pasienter. Dermed kan resultatene ikke generaliseres til den generelle populasjonen i klinisk praksis. Vi mangler fortsatt erfaring og kunnskap om DOAK fra klinisk praksis. For å reprodusere de resultatene som fase 3 studiene viste, er det viktig å utøve forsiktighet i bruk av DOAK og begrense bruken til samme pasientpopulasjon som studiene omfattet.
Gevinsten med antikoagulasjon, og dermed indikasjonen for antikoagulasjonsbehandling, kan endres over tid dersom risikoen for blødning økes. På den andre siden kan seponering av antikoagulasjon p.g.a. blødninger, kirurgi eller dårlig compliance føre til trombose. Det mangler et evidensbasert redskap for vurdering av blødningsrisiko ved bruk av DOAK. Tilgjengelige skåringsystemer, som HAS-BLED, er laget for warfarin. Generelt er faktorer som tidligere alvorlig blødning, alkoholisme, nedsatt nyre- og leverfunksjon, og bruk av platehemmere/NSAIDs gjeldende også ved bruk av DOAK.
For å maksimere gevinst/risiko forholdet må behandlingen med antikoagulasjon individualiseres. Indikasjon, dosering, behov for kombinasjonsbehandling (platehemmere, NSAID) og behandlingsvarighet skal vurderes ut fra evidens og klinisk skjønn. Denne vurderingen skal ikke gjøres bare i startfasen, men også under pågående behandling, se punkt 6.
DOAK skal kun brukes på godkjente indikasjoner, se tabell 1. Tidlig bruk av DOAK ved mekaniske ventiler førte til alvorlige hendelser. RE-ALIGN-studien viste at dabigatran for pasienter med nylig eller tidligere innsatt mekanisk aorta- eller mitralventil hadde dårligere effekt enn warfarin og førte til økt antall hjerneslag og blødninger (8). Dette illustrerer hvorfor DOAK ikke skal brukes på andre indikasjoner enn der effekten er dokumentert i kliniske studier. Begrensning av bruken til godkjente indikasjoner er et viktig tiltak for å minske uønskede hendelser.
DOAK er kontraindisert ved mekaniske hjerteventiler, i svangerskap og ved amming, og ved aktiv blødning (1). Dabigatran er kontraindisert ved GFR <30ml/min, og apiksaban og rivaroksaban ved GFR <15 ml/min (9). Her må det utvises forsiktighet selv ved lettere nedsatt nyrefunksjon enn akseptert grense for GFR, da nyrefunksjon raskt kan forverres hos pasienter med kronisk nyresvikt ved infeksjoner, dehydrering eller oppstart av nye medikamenter. Warfarin kan være et godt alternativ til pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Tabell 2 oppsummerer de viktigste farmakokinetiske egenskapene til DOAK. Halveringstiden er ca. 8-12 timer. Halveringstiden øker ved nedsatt nyrefunksjon – dette gjelder spesielt for dabigatran, da 80 % av medikamentet skylles ut via nyrene (9). Slike forhold må det tas særskilt høyde for ved forskrivning av DOAK og ved komplikasjoner. DOAK dosen skal reduseres ved nedsatt nyrefunksjon, se preparatomtalene.
Legen må sette seg nøye inn i preparatomtalen før bruk av DOAK. Doseringen varierer ut i fra indikasjon. Ved noen preparater skal dosen justeres på bakgrunn av nyrefunksjonen og alder (9). DOAK bør unngås hos pasienter med forventet dårlig compliance.
Pasienten må utstyres med medikamentkort og må gjøres oppmerksom på viktigheten av compliance, om håndtering av glemt tablett (skal ikke tas dobbeldose, men isteden fortsette med samme dose) og håndtering av blødning. Pasient må også ha en aktiv rolle når det gjelder sikkerhetsaspektet ved å opplyse helsepersonell om bruk av DOAK ved innleggelser, forut for invasive inngrep, og før oppstart av nye medikamenter.
Vi anbefaler at medikamentinteraksjoner sjekkes for eksempel på http://legemiddelverket.no/Legemiddelsoek/Sider/Interaksjoner.aspx. Generelt kan det oppstå interaksjoner med følgende medikamentgrupper: antiarytmika (verapamil og amiodarone), antibiotika (klaritromysin og erytromysin), soppmidler (vorikonazol) og HIV-medikamenter (proteasehemmere) gir økt blødningsfare, mens antiepileptika (fenytoin, karbamazepin) og Johannesurt (Hypericum perforatum) gir redusert effekt (10). Her bør det utøves forsiktighet ved mulige interaksjoner. Warfarin kan brukes som alternativ, særskilt ved moderat sannsynlighet for interaksjon. Fordelen med warfarin er at dosen, og dermed effekten, kan justeres ut i fra INR.
Risikoen for blødning økes ved kombinasjon av DOAK med ASA (6, 11). Det er viktig å vurdere om det foreligger indikasjon for å kombinere antikoagulasjon med ASA. I DOAK-studiene sto 30–40 % av atrieflimmerpasientene på ASA. I en sub-analyse av RELY-studien viste ASA ingen tilleggseffekt utover dabigatran alene (12). Dersom indikasjonen for ASA er atrieflimmer eller VT, kan ASA seponeres og pasientene kan stå på DOAK alene. En nypublisert studie viste at ASA + warfarin ikke ga noe tilleggseffekt utover antikoagulasjon alene ved stabilt koronarsyndrom og ved atrieflimmer (13). Ved noen tilfeller, som tidligere hjerneslag og akutt VT, kan det være aktuelt med kombinasjonsbehandling. Det er uvisst om det er sikrere å kombinere ASA med warfarin enn DOAK, men det kan tenkes, siden effekten av warfarin kan måles og intensiteten av behandlingen kan justeres (justere INR nærmere 2).
Pasienter som behandles med DOAK, må følges opp jevnlig for komorbiditet, særlig nyrefunksjon, blødninger, og compliance. Hyppigheten av oppfølgingen avhenger av alder og eksisterende komorbiditet. Eldre pasienter med nedsatt nyrefunksjon og annen komorbiditet trenger hyppigere oppfølging enn yngre pasienter uten komorbiditet.
Foreløpig finnes det ingen direkte antidot mot DOAK, men antidot mot dabigatran og faktor Xa hemmere er under klinisk utprøving. De generelle reglene for håndtering av blødninger, som lokal hemostase og stabilisering av blodtrykk, gjelder selvsagt også her. Siden DOAK har relativt kort halveringstid, vil effekten være betydelig redusert etter en halveringstid. Etter tre halveringstider vil effekten være nærmest borte. Selv om det foreligger dårlig dokumentasjon på effekten av protrombin kompleks konsentrater (PCC), anbefales det å gi 50-80 IE aktivert PCC (Feiba®) eller ikke-aktivert PCC (Prothromplex,® Octaplex®, ConfidexR). Det anbefales å anvende FEIBA ved (livstruende) blødninger forårsaket av dabigatran, og ikke-aktivert konsentrat ved blødninger forårsaket av apiksaban eller rivaroksaban.
Ved behov for akutt kirurgi kan operasjoner med forventet lite blødning utføres 24 timer etter siste dose, og store operasjoner med forventet stor blødningsrisiko utføres etter 48 timer. Øyeblikkelig hjelp operasjoner kan utføres 8 timer fra siste tablettinntak (9).
INR og APTT (aktivert partiell tromboplastintid) kan påvirkes av DOAK. Imidlertid viser ingen av disse en lineær sammenheng med medikamentkonsentrasjonen, og kan dermed ikke benyttes til måling av antikoagulasjonseffekten. APTT-varigheten forlenges av dabigatran, og verdier på 70–90 sekunder tyder på optimal antikoagulasjonseffekt.
Situasjoner hvor det kan oppstå behov for måling av effekten er ved ø.hj. kirurgi, nyresvikt eller ekstrem over-/undervekt. Med økende bruk av DOAK vil det snart være behov for analysemuligheter ved alle sykehus.
Det er rask økning i bruk av de tre DOAK preparatene i Norge. Tre nye antikoagulasjonsmedikamenter har nylig fått markedsføringstillatelse i Norge. Både effekt og sikkerhet er godt dokumentert i kliniske studier for de vanligste indikasjonene.
Det er viktig å begrense bruken av disse medikamentene til godkjente indikasjoner og til pasienter med god etterlevelse. Å unngå bruken av DOAK til pasienter med nyresvikt, forventet dårlig pasientmedvirkning («compliance»), mulige medikamentinteraksjoner eller til pasienter som trenger kombinasjonsbehandling med ASA (særlig i fravær av tester for måling av effekt og antidot) kan minske risikoen for blødning og vippe balansen i favør av DOAK. Selv om det ikke er behov for monitorering av koagulasjonseffekten, bør pasientene fortsatt følges opp regelmessig for å avdekke tilstander som kan føre til endringer i forventet effekt eller sikkerhet. Warfarin er fortsatt et godt valg for tilstander der DOAK-effekten ikke er dokumentert, ved medikamentinteraksjoner, eller ved behov for monitorering av effekt – det er for tidlig å si ”morna Marevan!”.
