Kardiorenalt syndrom – viktige aspekter for indremedisinere

Bård Waldum

Bård Waldum

Av Bård Waldum MD, PhD, Postdoc. og overlege, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo, Nyremedisinsk avdeling Oslo Universitetssykehus (OUS), Ullevål
Interessekonflikter: Ingen

Den tosidige interaksjonen mellom sykdom i nyrer og det kardiovaskulære systemet benevnes det kardiorenale syndrom (1). Akutt eller kronisk sykdom i det ene organsystemet vil påvirke funksjon og kunne initiere sykdom i det andre. Det oppstår en ond sirkel med sviktende funksjon i begge organsystemer med økt sykelighet og forverret prognose som resultat. Denne artikkelen omhandler aspekter av det kardiorenale syndrom som ansees viktige i indremedisinsk praksis. Målet er at leseren skal se viktigheten av å vurdere organene samlet i møtet med pasienter som presenterer seg med primært et hjerte eller nyreproblem.

Nyresykdom som årsak til hjerte-karsykdom

Forekomst

Over 10 % av befolkningen i den vestlige verden har kronisk nyresykdom (2), definert som estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR) under 60 ml/min/1,73 m2 og/eller tegn til strukturell nyreskade ved billeddiagnostikk eller urinundersøkelse. Det har lenge vært kjent at pasienter i dialyse har en mangedoblet risiko for kardiovaskulære hendelser i forhold til normalbefolkningen. Studier fra det siste tiåret har vist at også nyresykdom i tidlige stadier, selv ved normal serum-kreatinin, er en viktig uavhengig risikofaktor for hjerte-karsykdom. Noen hevder at nyresykdom er en viktigere kardiovaskulær risikofaktor enn diabetes mellitus i befolkningen (3).

Hjerte-kar risikoen blir mer uttalt jo mer avansert nyresykdommen er, samtidig endrer spekteret av hjerte-karsykdom seg med fallende GFR. Aterosklerotiske komplikasjoner dominerer i den generelle befolkning og er akselerert i tidlige stadier av nyresykdom. Med fallende GFR tilkommer vaskulær kalsifisering og strukturelle endringer i myokard med hypertrofi og fibrose. Hjertesvikt og plutselig arytmisk hjertedød er de vanligste kardiovaskulære dødsårsakene hos dialysepasienter (4). Det faktum at statinstudier har slitt med å dokumentere effekt på kardiovaskulære endepunkter og dødelighet hos dialysepasienter underbygger at aterosklerotisk sykdom blir relativt mindre viktig jo mer alvorlig nyresykdommen er (5, 6).

Figur 1. Årsaker til kardiovaskulær sykdom hos nyresyke. Nyresykdom og hjerte-karsykdom deler mange av de samme risikofaktorene. I tillegg vil det ved fallende glomerulær filtrasjonsrate (GFR) tilkomme spesifikke renale risikofaktorer som aksellererer vaskulær kalsifisering, myokardhypertrofi og fibrose. Pasienter som etableres i dialyse får i tillegg prosedyrerelaterte risikofaktorer som bidrar til å øke den kardiovaskulære risikoen hos dialysepasienter mangedobbelt i forhold til normalbefolkningen. Forklaring på forkortelser brukt i figuren: CKD: Kronisk nyresykdom, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, SNS: det sympatiske nervesystem, PTH: parathyroid hormon.

Figur 1. Årsaker til kardiovaskulær sykdom hos nyresyke. Nyresykdom og hjerte-karsykdom deler mange av de samme risikofaktorene. I tillegg vil det ved fallende glomerulær filtrasjonsrate (GFR) tilkomme spesifikke renale risikofaktorer som aksellererer vaskulær kalsifisering, myokardhypertrofi og fibrose. Pasienter som etableres i dialyse får i tillegg prosedyrerelaterte risikofaktorer som bidrar til å øke den kardiovaskulære risikoen hos dialysepasienter mangedobbelt i forhold til normalbefolkningen.Forklaring på forkortelser brukt i figuren: CKD: Kronisk nyresykdom, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, SNS: det sympatiske nervesystem, PTH: parathyroid hormon. 

Årsaker

Nyresykdom og hjerte-karsykdom har mange felles risikofaktorer som hypertensjon, diabetes og overvekt. Nyresykdom er i tillegg en viktig årsak til sekundær hypertensjon, og fører til neurohormonell aktivering, inflammasjon, oksidativt stress og endotelial dysfunksjon, som alle kan bidra til den økte kardiovaskulær risikoen (7) (Figur 1). Forstyrrelse av kalk-fosfat-parathyroidea hormon-vitamin-D homeostasen og akkumulering av ulike uremiske toksiner er mistenkte årsaksvariabler. Foreløpig har man derimot ikke kommet til noe endelig gjennombrudd på hvordan man kan intervenere og stoppe de uttalte kardiale og vaskulære forandringene som progredierer ved fallende GFR.

Hjerte-karsykdom som årsak til nyresykdom

Forekomst

Hypertensiv nefrosklerose er nå den hyppigste årsak til terminal nyresvikt i Norge og har økt kraftig som årsak til nyresykdom i hele den vestlige verden de siste årene. Årsaksforholdene til nefrosklerose er ikke fullt ut kartlagt, men hypertensjon og etablert vaskulær sykdom er sterkt relatert til sykdomsutviklingen. Økt levetid hos koronarpasienter og kronisk hjertesyke som en konsekvens av bedret behandling, bidrar til at antall pasienter med nyresykdom sekundært til hjerte-karsykdom øker. Blant norske polikliniske hjertesviktpasienter har nær halvparten av pasientene redusert nyrefunksjon (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), og nyrefunksjonen er en svært viktig prognostisk faktor for leveutsiktene til pasientene (8). Pasienter med hjerte-karsykdom og ledsagende nyresykdom er derfor vanlig i den kardiologiske og indremedisinske praksis.

Figur 2: Renal hemodynamikk. GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming (RBF) og filtrasjonsfraksjon (FF) i glomeruli. Ulike stimuli regulerer vasomotorisk tonus i afferent (aff) og efferent (eff) arteriole og påvirker RBF og FF, og som en konsekvens GFR. Forklaringer på forkortelser brukt i figuren: NSAIDs: non-steroide antiinflammatoriske medikamenter, Ca blokker: calcium blokker, α1 blokker: alfa-1 symatikoadrenerg blokker, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, ACEi: ACE hemmer, ARB: AII blokker.

Figur 2: Renal hemodynamikk. GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming (RBF) og filtrasjonsfraksjon (FF) i glomeruli. Ulike stimuli regulerer vasomotorisk tonus i afferent (aff) og efferent (eff) arteriole og påvirker RBF og FF, og som en konsekvens GFR.Forklaringer på forkortelser brukt i figuren: NSAIDs: non-steroide antiinflammatoriske medikamenter, Ca blokker: calcium blokker, α1 blokker: alfa-1 symatikoadrenerg blokker, RAAS: renin-angiotensin-aldosteron systemet, ACEi: ACE hemmer, ARB: AII blokker. 

Årsaker

For å forstå hvordan hjerte-karsykdom påvirker nyrefunksjonen er det nødvendig å ha kunnskap om hvordan nyren er bygd opp og om renal hemodynamikk. Nyren er et filtrasjonsorgan. Over 20 % av hjertets minuttvolum vil gå til nyrene i en normalsituasjon. Nyrene består av ca. 2 millioner separate filtrasjonsenheter, nefroner, bestående av en glomerulus med tilhørende tubulus koplet i serie. Funksjonen i et nefron er avhengig av både fungerende glomerulus og tubulus. Ved initial skade i enten glomeruli eller tubuli er sluttstadiet av sykdommen likt med nefrontap og progredierende nyresvikt.

GFR er et produkt av renal blodgjennomstrømming og filtrasjonsfraksjonen i glomeruli. Filtrasjonsfraksjonen i glomeruli bestemmes av Starling-krefter, d.v.s. forskjeller i hydrostatisk og onkotisk trykk over filtrasjonsbarrieren. Autoregulering og neurohormonelle substanser justerer kartonus i afferent og efferent arteriole og dermed det glomerulære filtrasjonstrykket (Figur 2). ”Nyrefriske” er dermed i stand til å opprettholde GFR under ulike fysiologiske forhold. Forstyrrelser i den fysiologiske hemodynamiske reguleringen kan medføre permanent skade i nyrene. Neurohormonell aktivering vil føre til redusert renal blodgjennomstrømming med fare for påfølgende hypoksisk skade av metabolsk svært aktive tubuliceller. Opphevet autoregulering som man ser ved nyresykdommer, hypertensjon, diabetes og andre tilstander med endotelial dysfunksjon, fører til glomerulær hypertensjon og påfølgende glomerulær skade.

Årsaker ved hjertesvikt

Ved hjertesvikt, hvor hjertet ikke er i stand til å pumpe nok blod for å møte kroppens behov, vil potente pressorsystemer som det sympatiske nervesystemet (SNS) og renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS) aktiveres.  Mens SNS via noradrenalin virker vasokonstringerende hovedsakelig på den afferente arteriole, virker RAAS ved angiotensin II først og fremst på den efferente arteriolen (Figur 2). Reduksjon av den renale blodgjennomstrømmingen som følge av renal vasokonstriksjon vil disponere for hypoksisk tubulær skade. GFR vil initialt opprettholdes på grunn av angiotensin II som konstringerer efferent arteriole, men GFR opprettholdes på bekostning av lavere renal blodgjennomstrømming, progredierende tubulær skade, nefrontap og fibroseutvikling. Aktivering av RAAS og SNS induserer også retensjon av salt og vann, som vil øke det sentrale venetrykket og kan føre til organstuvning. Økt renalt venetrykk vil endre ”Starling-balansen” i glomeruli; i tillegg er høyt venetrykk en selvstendig aktivator av SNS og RAAS og induserer tubulointerstitiell betennelse med påfølgende tap av nefroner og progressivt tap av GFR (9).

Både ved akutt og kronisk hjertesvikt er endringer i renal hemodynamikk ansett som hovedbidragsyteren til nyresykdom, og den er nært knyttet til neurohormonell aktivering (9). Komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus og aterosklerose, medikamentbruk, diagnostiske og terapeutiske prosedyrer kan alle forsterke nyreskaden (Figur 3).

Figur 3: Årsaker til nyresykdom ved hjertesvikt. Renal hemodynamikk og neurohormonell aktivering er tett knyttet sammen i prosessen som gir initial nyreskade hos hjertesviktpasienter. Komorbiditeter og terapeutiske intervensjoner kan innvirke på de glomerulære og tubulære forandringene og forsterke den progredierende nyresvikten.

Figur 3: Årsaker til nyresykdom ved hjertesvikt. Renal hemodynamikk og neurohormonell aktivering er tett knyttet sammen i prosessen som gir initial nyreskade hos hjertesviktpasienter. Komorbiditeter og terapeutiske intervensjoner kan innvirke på de glomerulære og tubulære forandringene og forsterke den progredierende nyresvikten.

Hvordan håndtere kardiorenale pasienter

Tidlig diagnostikk av nyresykdom

En pasient med kronisk nyresykdom representerer en høyrisikopasient for kardiovaskulær sykdom. Når vi vet at nyresykdom som regel er asymptomatisk inntil svært avanserte stadier av sykdommen, er vi avhengig av at risikoindivider aktivt undersøkes for nyresykdom, slik at de tidlig henvises til videre diagnostikk og behandling for å begrense videre progresjon av sykdommen.

Waldum.-tabell1

Å finne ”nyresyke” pasienter er enkelt og lite kostnadskrevende. Ved å måle serum-kreatinin og å undersøke en urinprøve, vil det store flertallet av pasientene med bakenforliggende nyresykdom kunne påvises. De fleste laboratorier som analyserer serum-kreatinin utgir i dag eGFR i sitt svar ut fra validerte formler som tar høyde for kjønn, alder og etnisitet. For å påvise nyresykdom hos pasienter med bevart nyrefunksjon (eGFR > 60 ml/min/1,73 m2), er nøkkelen å kvantitere proteinuri med albumin- og protein/kreatinin ratio i spoturin. Siden kreatinin produseres i en fast rate og døgnutskillelsen av kreatinin i urinen er ca 10 mmol ved en likevekt, vil en ratio korrigere for urinens fortynningsgrad (Tabell 1). Prøven bør helst være morgenurin, men annet prøvetidspunkt gir også et godt estimat for døgnutskillelsen. Mikroskopi av urin vil i tillegg kunne avdekke bakenforliggende nyresykdom, men mikroskopene har dessverre forsvunnet fra mange legekontorer og avdelinger de siste årene.

Albuminuri, selv under grensen for mikroalbuminuri, og eGFR er begge kontinuerlige uavhengige risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom. I tillegg er proteinuri sammen med hypertensjon de viktigste prognostiske markørene for fallende GFR over tid. Derfor vil tidlig identifisering av nyresykdom og adekvat behandling av underliggende tilstand, blodtrykksbehandling og antiproteinurisk behandling være viktig ikke bare for å bevare nyrefunksjon, men også som ledd i kardiovaskulær profylakse (Figur 4).

Figur 4: Utvikling av kronisk nyresykdom. Tidlig påvisning av nyresykdom er viktig for å kunne intervenere og begrense GFR tap over tid. Den kardiovaskulære risiko øker raskt med fallende GFR. Tidlig diagnose og intervensjon er derfor like viktig for å begrense risiko for hjerte karsykdom som å utsette behov for nyreerstattende behandling.

Figur 4: Utvikling av kronisk nyresykdom. Tidlig påvisning av nyresykdom er viktig for å kunne intervenere og begrense GFR tap over tid. Den kardiovaskulære risiko øker raskt med fallende GFR. Tidlig diagnose og intervensjon er derfor like viktig for å begrense risiko for hjerte karsykdom som å utsette behov for nyreerstattende behandling.

RAAS-hemmere

Glomerulær hypertensjon og redusert renal gjennomblødning er sentrale hemodynamiske komponenter i progresjon av nyresykdom uavhengig av årsak til nyresykdommen. Å redusere glomerulært filtrasjonstrykk og øke renal gjennomblødning er derfor et av hovedargumentene for at ACE-hemmere (ACEi) eller AII blokkere (ARB) er foretrukket behandling hos pasienter med proteinuri eller redusert GFR (10) (Figur 2). Noen pasienter vil derimot ikke tolerere denne behandlingen. Kreatinin-stigning på opp til 30 % kan tolereres da det indikerer ønsket reduksjon av filtrasjonstrykket. Stigning over 30 % av utgangsverdien skal gi mistanke om lav renal blodgjennomstrømming forut for introduksjon av ACEi eller ARB, hvor nyrene er avhengig av vasokonstriksjon av efferent arteriole for å holde filtrasjonstrykket oppe. Nyrearteriestenose er en velkjent årsak som skal vurderes, men også andre potensielt reversible årsaker til lav nyregjennomblødning må evalueres. Diuretika kan også føre til redusert effektivt sirkulerende volum og neurohormonell aktivering med redusert renal blodgjennomstrømming som resultat (11). Dosereduksjon av diuretika og andre medikamenter som påvirker nyregjennomblødning kan derfor være nødvendig for at pasientene skal tåle ACEi/ARB, som er den best dokumenterte behandling for å beskytte både hjerte og nyrer i et kardiorenalt sykdomsbilde. Diuretika er samtidig nødvendig symptomatisk behandling ved hjertesvikt og ofte essensielt for å oppnå blodtrykkskontroll hos nyrepasienter. Effekt på organstuvning og høyt renalt venetrykk er også gunstig for å forhindre progresjon av nyresykdom (12). Diuretika må derfor doseres individuelt og har åpenbare positive og potensielt negative sider hos den kardiorenale pasienten.

Sårbarhet

Mange pasienter med kardiovaskulær sykdom vil ha, eller være, sårbare for å utvikle, nyresykdom. Det er da et stort paradoks at nyrepasienter for en stor del er ekskludert fra de randomiserte studiene som har lagt grunnlaget for retningslinjene for behandling av kardiovaskulære pasienter. Kunnskap om hvordan pasienter med ledsagende nyresykdom bør behandles kommer fra observasjonsstudier og substudier av de store randomiserte studiene. Hjertesviktpasienter med redusert nyrefunksjon har for eksempel sannsynligvis minst like god effekt av anbefalt behandling som nyrefriske (13-15). ”Nyresyke” har derimot større fare for å oppleve uheldige virkninger av behandlingen og frykt for komplikasjoner gjør sannsynligvis at nyrepasienter blir underbehandlet i den kliniske hverdag. Dette gjelder ikke bare medikamenter, men også invasive prosedyrer og operative inngrep. Enkelte mener til og med at behandlingsnihilisme er en viktig medvirkende årsak til den høye dødeligheten hos pasienter med nyresykdom (16).  

Hjertemedisinske behandlingsretningslinjer fokuserer på måldoser av medikamenter. Mange medikamenter har renal eliminasjon hvor redusert nyrefunksjon skal medføre dosereduksjon. Nyresykdom vil i tillegg, blant annet på grunn av væskeretensjon og forstyrrelser i syre-base-balansen, kunne påvirke absorpsjon, proteinbinding og distribusjonsvolum av medikamenter. Å forutse effekten av et medikament hos en nyresyk pasient er derfor ikke mulig ut fra en gitt GFR. Vi er avhengige av en individuell forsiktig opp-titrering med hyppig monitorering for å se at pasienten tolererer og har den ønskede effekten av medikamentet.

Det er viktig å se den kardiorenale pasienten som en sårbar pasient. Enhver prosedyre, endring i medikasjon, ledsagende sykdom, et saltrikt måltid og sågar en sydenreise kan gjøre at likevekten mellom renal blodgjennomstrømming og organstuvning blir forskjøvet. God pasientinformasjon er essensielt så pasienten selv kan gjøre enkle veloverveide valg i sin egen behandling. Forsiktighet med saltinntak i det daglige og reduksjon av diuretika og ACEi/ARB ved tilstander med fare for dehydrering er viktige aspekter for å unngå dekompensasjon av tilstanden. På mange nyremedisinske avdelinger er det etablert rutiner så pasientene kan komme til kontroll på kort varsel i forbindelse med opplevde hendelser. Man vil da raskt kunne revurdere og innstille medikamentene til ny likevekt. Hos nyresyke vil måldosen av de ulike medikamenter derfor være den høyeste tolererte på ethvert tidspunkt, og denne vil være ulik fra pasient til pasient, geografisk lokalisasjon, årstid og ledsagende sykdom (7).

Oppsummering

Nyresykdom og hjertesykdom er tett forbundet, og kombinert sykdom i de to organene er hyppig i indremedisinsk praksis. De to organsystemene bør sees i sammenheng, og man bør aktivt lete etter nyresykdom hos pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer. De kardiorenale pasientene er sårbare pasienter som trenger individuell og tett oppfølging. ACEi/ARB er grunnsteinen i både kardial og renal proteksjon, og det bør tilstrebes at flere kardiorenale pasienter får tilpasset et behandlingsregime hvor dette tolereres. Nyremedisinere bør i økende grad involveres i behandlingen av kardiorenale pasienter.

Referanser

  1. Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-39.
  2. Hallan SI, Coresh J, Astor BC, Asberg A, Powe NR, Romundstad S, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol. 2006;17(8):2275-84.
  3. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, Manns BJ, Klarenbach S, Pannu N, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. The Lancet. 2001;380(9844):807-14.
  4. Shamseddin MK, Parfrey PS. Sudden cardiac death in chronic kidney disease: epidemiology and prevention. Nat Rev Nephrol. 2011;7(3):145-54.
  5. Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2009;360(14):1395-407.
  6. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181-92.
  7. Waldum B, Os I. The Cardiorenal Syndrome: What the Cardiologist Needs to Know. Cardiology. 2013;126(3):175-86.
  8. Waldum B, Westheim AS, Sandvik L, Flonaes B, Grundtvig M, Gullestad L, et al. Renal function in outpatients with chronic heart failure. J Card Fail. 2010;16(5):374-80.
  9. Damman K, Voors AA, Navis G, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. The cardiorenal syndrome in heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 2011;54(2):144-53.
  10. Remuzzi G, Perico N, Macia M, Ruggenenti P. The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int (Suppl.) 2005;68(99):S57-S65.
  11. Galve E, Mallol A, Catalan R, Palet J, Mendez S, Nieto E, et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892-8.
  12. Damman K, Ng Kam Chuen MJ, MacFadyen RJ, Lip GY, Gaze D, Collinson PO, et al. Volume status and diuretic therapy in systolic heart failure and the detection of early abnormalities in renal and tubular function. J Am Coll Cardiol. 2011;57(22):2233-41.
  13. Bowling CB, Sanders PW, Allman RM, Rogers WJ, Patel K, Aban IB, et al. Effects of enalapril in systolic heart failure patients with and without chronic kidney disease: insights from the SOLVD Treatment trial. Int J Cardiol. 2013;167(1):151-6.
  14. Vardeny O, Wu DH, Desai A, Rossignol P, Zannad F, Pitt B, et al. Influence of baseline and worsening renal function on efficacy of spironolactone in patients With severe heart failure: insights from RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). J Am Coll Cardiol. 2012;60(20):2082-9.
  15. Ghali JK, Wikstrand J, Van Veldhuisen DJ, Fagerberg B, Goldstein S, Hjalmarson Å, et al. The Influence of Renal Function on Clinical Outcome and Response to β-Blockade in Systolic Heart Failure: Insights From Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic HF (MERIT-HF). Journal of Cardiac Failure. 2009;15(4):310-8.
  16. Bansal N, Hsu CY, Chandra M, Iribarren C, Fortmann SP, Hlatky MA, et al. Potential role of differential medication use in explaining excess risk of cardiovascular events and death associated with chronic kidney disease: a cohort study. BMC Nephrol. 2011;12:44.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no