Odd Erik Johansen.
Av Odd Erik Johansen, lege, PhD, Global klinisk program-leder, Boehringer Ingelheim, Assosiert post-doc forsker, Avdeling for medisinsk forskning, Bærum Sykehus
Inhibisjon av SGLT-2 (sodium glucose cotransporter-2) i nyretubuli induserer sukker i urinen (glucosuri) og reduserer dermed nivået av sirkulerende glukose og HbA1c i størrelsesorden 1,0 prosentpoeng. Gjennom denne mekanismen, med kaloritap gjennom urinen, ses også en vektreduksjon (i størrelsesorden 2-3 kg); hvorav hoveddelen er fett (spesielt visceralt fett), samt en reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk (i størrelsesorden 4-5 mmHg/1-2 mmHg), trolig relatert til en svak diuretisk effekt, vektreduksjon og reduksjon i arteriestivhet.
Proximale tubuli i nyren er sentrale for kroppens glukosehåndtering gjennom ”sodium glucose cotransporter-1 og -2” (henholdsvis SGLT-1 og -2) [1]. SGLT-1 er en lav-kapasitets og høy-affinitets transportør, mens SGLT-2 er en høy-kapasitets og lav-affinitets transportør. SGLT-2 står for majoriteten av glukose reabsorbsjonen (~90%). Hemming av SGLT2 reduserer derfor hyperglykemi gjennom å redusere renalt glukose reopptak og økt glukose-utskillelse i urinen, og studier viser at HbA1c reduksjonen som oppnås er ca 1.0 prosentpoeng [2]. Samtidig ser man at forekomsten av hypoglykemi er relativt lav, noe som relateres til at virkningsmekanismen er insulin-uavhengig [2]. Europeiske og Amerikanske legemiddelmyndigheter har nå godkjent tre SGLT-2 hemmere («glifloziner») for type 2 diabetes; canagliflozin [3], dapagliflozin [4] og empagliflozin [5] (tabell 1).
Glukosurien som oppnås, leder vanligvis til et netto kaloritap på ca 200-300 kcal/dag (80-90 gram glukose), noe som fører til en vektreduksjon i størrelsesorden 2-3 kg [2]. I dedikerte studier som har evaluerte effekter på ulike kroppskomponenter ses at vektreduksjonen som oppnås, primært skyldes tap av fett, i hovedsak visceralt fett [6-8].
I de fleste fase 3 studier med SGLT-2 hemmere observeres en reduksjon i systolisk/diastolisk blodtrykk i størrelsesorden ~3-5/ ~2 mmHg [2] og dedikerte 24-timers blodtrykksstudier har bekreftet dette [9]. En interessant observasjon er at blodtrykket reduseres uten en kompensatorisk økning i hjertefrekvens og at blodtrykksreduksjon ser ut til å være uavhengig av antall- eller type antihypertensiva [10]. Blodtrykksreduksjonen for medikamentklassen relateres til en moderat diuretisk effekt samt vektreduksjon, men data fra en studie ved type 1 diabetes tyder også på at arteriestivheten kan reduseres [11], og det spekuleres derfor i om SGLT-2 hemmere også har en direkte- eller indirekte effekt på karene (f.eks gjennom å påvirke kollagen, elastin eller advanced glycation end products).
I placebo-kontrollerte fase III studier har man observert en liten effekt på plasma lipider (liten økning i HDL- og LDL-kolesterol, liten reduksjon i triglyserider), samt økt forekomst av nedre urinveisinfeksjoner og soppinfeksjoner (blant kvinner) [2]. Felles for hele klassen er også muligheten for blodvolum-avhengige bivirkninger (f.eks svimmelhet, postural hypotensjon) [2-5]. Det er videre observert at SGLT-2 hemmere reduserer albuminuri og nivået av urinsyre; to faktorer som begge er assosiert med økt kardiovaskulær risiko. Albuminuri-reduksjonen antas være relatert til forbedring av blodsukkerkontroll og blodtrykk samt effekter på tubuloglomerulær feedback med reduksjon i renal hyperfiltrasjon [12] og dermed en partiell korreksjon av et abnormalt høyt glomerulært hydrostatisk trykk, mens reduksjonen av urinsyre er relatert til effekter av SGLT-2 hemming på SLC2A9b, en urat transporter [13].
Gitt ofte motstridende resultater mellom forventede (basert på surrogat markører) og aktuelle effekter av glukosesenkende legemidler på kardiovaskulære hendelser, er det viktig å vurdere resultater fra langtids endepunktsstudier. I SGLT-2 klassen forventes de første resultatene i 2015 fra endepunktsstudien «EMPA-REG Outcome™» som er en placebo-kontrollert studie som studerer empagliflozin 10 mg og 25 mg mot placebo og involverer over 7000 pasienter med etablert vaskulær sykdom [14]. Primært endepunkt er tid til første kardiovaskulære død, ikke-fatale hjerteinfarkt eller ikke-fatale slag. Resultater fra endpunktsstudier på de øvrige SGLT-2 hemmerene er forventet i 2018 (CANVAS, CANVAS-R for canagliflozin og DECLARE-TIMI58 for dapagliflozin). Samlet vil alle disse endepunktsstudiene gi ytterligere informasjon om medikamentklassen og enkeltlegemidlene, og vil bistå klinikerne ved valg av blodsukkersenkende behandling for sine pasienter med type 2 diabetes.
