Av Knud Landmark, professor emeritus dr. med., Institutt for klinisk medisin/Farmakologisk institutt, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo
Resultater fra flere undersøkelser har vist at atenolol har kommet dårligere ut enn andre β-blokkere i kliniske studier. Årsaken til manglende effekter på harde, kliniske endepunkter kan blant annet være relatert til preparatets vannløselighet. Dette gjør at atenolol ikke går inn i sentralnervesystemet, hvilket kan føre til redusert efferent vagusaktivitet. Andre faktorer kan også være involvert. I motsetning til andre β-blokkere øker ikke atenolol perifer vasodilatasjon, og effekten på blodtrykket i aorta, som er bedre korrelert til kardiovaskulære risikofaktorer enn trykket i arteria brachialis, er mindre.
I over fire dekader har ß-blokkere vært brukt i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, og preparatene er blitt anbefalt som førstelinje medikamenter ved hypertensjon, særlig hos yngre individer og hos pasienter med kompliserende koronarsykdom og hjertesvikt (1, 2).
Er de forskjellige ß-blokkerne likeverdige i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer inklusive hypertensjon? Dette spørsmålet er blitt stilt flere ganger i løpet av de siste årene. I MRC-studien, som omfattet eldre hypertonikere, reduserte hydroklortiazid pluss amilorid i forhold til placebo etter 5,8 år signifikant risikoen for slag, koronare- og kardiovaskulære hendelser med henholdsvis 31 %, 44 % og 35 % (3). Atenolol, som ble dårligere tolerert, hadde ingen effekt på disse kliniske endepunktene. Blodtrykksreduksjonen var identisk i de to gruppene. MRC-studien er imidlertid blitt kritisert fordi 38 % i diuretikagruppen i tillegg fikk ß-blokkere mens 52 % i atenololgruppen fikk et diuretikum (4). I en meta-analyse av 31 randomiserte, placebokontrollerte studier hos pasienter med et gjennomgått hjerteinfarkt (n = 24 974), reduserte timolol, metoprolol og propranolol etter 6-48 måneder statistisk signifikant risikoen for død med henholdsvis 41 %, 20 % og 29 % (5). Effekten av atenolol, basert på to studier, var derimot ikke forskjellig fra placebo (odds ratio 1,02, 95 % konfidensintervall (KI) 0,52 – 1,99). I ISIS-1 studien, hvor 16 027 individer med et suspekt hjerteinfarkt ble inkludert, hadde atenolol ingen effekt på langtidsoverlevelse (6).
Disse funnene indikerer at atenolol ikke er like effektivt som andre ß-blokkere/antihypertensiver i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, og i den forbindelse vil noen nyere blodtrykksstudier, som synes å bekrefte dette, bli omtalt (7-12).
I Losartan Intervension for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) studien (n = 9 193 individer) var blodtrykksreduksjonen etter 4 år identisk hos pasienter behandlet med AII-reseptorblokkeren losartan og atenolol (7). For å oppnå målblodtrykk fikk de fleste pasientene i de 2 gruppene tillegg av andre antihypertensiver. Effektene på de to separate endepunktene kardiovaskulær død og fatalt pluss ikke-fatalt hjerteinfarkt var lik i de 2 gruppene. Losartan reduserte i forhold til atenolol primært samlet endepunkt (kardiovaskulær død, slag og hjerteinfarkt) med 13 %, p = 0,021. Losartan var mer effektivt enn atenolol når det gjaldt å forebygge fatalt og ikke-fatalt slag (risikoreduksjon 24,9 %, p = 0,001).
I en meta-analyse (fire studier, 6 825 pasienter fulgt i gjennomsnitt i 4,6 år) fant Carlberg og medarbeidere at atenolol reduserte et forhøyet blodtrykk i forhold til placebo eller ingen behandling (8). Hyppigheten av de 3 separate endepunktene total død, kardiovaskulær død samt hjerteinfarkt ble imidlertid ikke redusert, mens slaghyppigheten ble redusert med 15 % (en ikke statistisk signifikant forskjell) (tabell 1). I forhold til andre antihypertensiver (fem studier, 17 671 pasienter fulgt i gjennomsnitt i 4,6 år) økte atenolol total død og kardiovaskulær død samt slaghyppigheten signifikant med henholdsvis 13 %, 16 % og 30 % (tabell 2) (8). Hyppigheten av hjerteinfarkt var imidlertid lik i de to gruppene. I en annen meta-analyse som omfattet 105 951 hypertensive pasienter i 13 studier, var det ingen forskjell mellom de ulike ß-blokkerne når det gjaldt blodtrykksreduksjon og harde endepunkter (12). Atenolol og andre ß-blokkere ble sammenliknet med andre antihypertensiver. Forfatterne fant at risiko ratio for hjerteinfarkt hos ikke-atenololbehandlede hypertonikere var 0,86 (95 % KI 0,67 – 1,11) mens den for atenololbehandlede individer var 1,05 (95 % KI 0,91-1,21). I en fornyet analyse av disse funnene, hvor det ble benyttet en Bayesiansk statistisk metode, var det en 13 % statistisk signifikant lavere hyppighet av hjerteinfarkt hos pasienter som brukte ikke-atenolol ß-blokkere sammenliknet med dem som brukte atenolol (9). Dette indikerer at det er en forskjell mellom atenolol og andre ß-blokkere (10).
Hvorfor er atenolol forskjellig fra de andre ß-blokkerne? I motsetning til andre ß-blokkere er atenolol vannløselig og går ikke inn i sentralnervesystemet. Hyppigheten av eksperimentelt utløst ventrikkelflimmer hos kaniner ble redusert av metoprolol men ikke av atenolol (13). Årsaken var sannsynligvis knyttet til en lavere efferent vagusaktivitet hos atenololbehandlede kaniner. Videre er det indikasjoner på at atenolol, i motsetning til andre antihypertensiver (ACE-hemmere, kalsiumantagonister, diuretika), har mindre effekt på blodtrykket i aorta, som er bedre korrelert til kardiovaskulære risikofaktorer enn trykket i arteria brachialis (14-16). I tillegg er det vist at langvarig behandling (> 6 måneder) med metoprolol og andre β-blokkare økte perifer vasodilatasjon (17). Dette var ikke tilfellet for atenolol. Den vasodilaterende ß-blokkeren nebivolol reduserte pulstrykket i aorta mer enn det atenolol gjorde (18 ).
ß-blokkade er viktig i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, ikke minst hos hypertonikere med angina pectoris (2, 11). Til tross for manglende dokumentasjon av effekt er atenolol fortsatt forskrevet i utstrakt grad i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer (19). Men i Norge har forskrivningen av atenolol sunket merkbart de siste årene, det motsatte er tilfellet for metoprolol (20). I en artikkel publisert i Lancet i 2006 konkluderte forfatterne med følgende: ”Indeed, had the original trials involving atenolol used aortic rather than brachial pressure as a surrogate measure of outcome, atenolol might never have been licensed for hypertension” (15).
Tilgjengelige data indikerer at ikke-atenolol ß-blokkere skal administreres når ß-blokkade er indisert. Atenolol bør ikke, på grunn av mindre/ manglende effekt, være et referansepreparat i fremtidige, randomiserte hypertensjonsstudier.