Sekundære og relative polycytemier: Indikasjon for venesectio?

Sigbjørn Berentsen

Sigbjørn Berentsen

Av Sigbjørn Berentsen, overlege dr. med., Medisinsk klinikk, Haugesund sjukehus

Polycytemi er en fellesbetegnelse for kroniske tilstander med hematokrit (hct) over referanseområdet. Noen definerer polycytemi som høyt antall av flere celletyper samtidig og erytrocytose som isolert forhøyet erytrocyttall, men denne distinksjonen har ikke helt slått gjennom i litteratur eller klinisk dagligtale. Vi skiller mellom absolutte og relative polycytemier (Faktaboks 1 og 2). Blant de absolutte polycytemiene er det viktig å identifisere pasienter med polycythaemia vera, da adekvat behandling av disse har stor prognostisk betydning.

Faktaboks 1

 

Faktaboks 2

 

Kasuistikk – Venesectio

George Washington (1732-99), USAs første president (Figur 1), ble den nest siste dagen i sitt liv akutt syk med halsvondt, høy feber, talevansker og inspiratorisk dyspné [1]. Man har i ettertid stilt diagnosen akutt epiglottitt. På tross av uenighet innen legeteamet ble det startet behandling med årelating etter at pasienten insisterte på dette. Det ble tappet 1 pint (570 ml) om gangen. Pga. manglende effekt ble dosen eskalert til 0,45 gallons (1,7 liter), og pasienten døde.

Figur 1. George Washington hadde polycytemi.

Figur 1. George Washington hadde polycytemi.

Kasuistikken er gammel, men lærerik. For det første har venesectio uten kunnskapsgrunnlag vært ekstremt utbredt i medisinens historie. Har vi lært? For det andre tyder eksempelet på at venesectio kan være uheldig og av og til livsfarlig for hypoksiske pasienter. Sammenlikn med omtalen av sekundære polycytemier nedenfor.

I dag praktiseres evidensbasert venesectio først og fremst i behandlingstrengende tilfeller av primær hemokromatose, ved polycythaemia vera (PV) og ved porfyria cutanea tarda. Erfaring tilsier at det ved mange sykehus likevel blir utført venesectio på mer uklare indikasjoner, og denne artikkelen vil forhåpentlig gi hjelp til mer presis indikasjonsstilling.

Figur 2. Eero Mäntyranta (1937-2013), finsk langrennsløper. Fire ganger olympisk mester (1960-72), tallrike andre mesterskapsmedaljer. Familiær essensiell erytrocytose med mutasjon i EPO-reseptorgenet og habituell hemoglobin > 20 g/100 ml.

Figur 2. Eero Mäntyranta (1937-2013), finsk langrennsløper. Fire ganger olympisk mester (1960-72), tallrike andre mesterskapsmedaljer. Familiær essensiell erytrocytose med mutasjon i EPO-reseptorgenet og habituell hemoglobin > 20 g/100 ml.

Polycythaemia vera

PV er utenfor emnet for artikkelen, men skal likevel kort omtales fordi det er viktig å tenke på sykdommen ved utredning og behandling. PV er en absolutt, primær polycytemi og en klonal myeloproliferativ sykdom [2]. Ved diagnostikk bruker vi WHO’s definisjon, der de to hovedkriteriene er hemoglobinnivå (hb) > 18,5 g/dl hos menn eller > 16,5 g/dl hos kvinner og påvisning av JAK2 exon 14-mutasjonen V617F eller tilsvarende mutasjon. Bikriterier er bl.a. erytropoietin(EPO)-nivå i serum under referanseområdet og trilineær hyperplasi i beinmargsbiopsi. I praksis er det også nyttig å huske at de aller fleste pasienter med PV har leukocytose, granulocytose, trombocytose, klinisk påvisbar splenomegali eller en kombinasjon av noen av disse.

PV skal alltid behandles, og adekvat behandling har avgjørende prognostiske konsekvenser. Førstevalg er venesectio, og hct skal til enhver tid holdes under 45% [2]. Som tillegg gis acetylsalisylsyre 75 mg daglig, da det er dokumentert at dette reduserer tromboserisiko og mortalitet. Annenlinjebehandling er medikamentell cytoreduksjon, oftest ved hjelp av hydroksyurea. Dette er indisert ved aktuell eller tidligere trombose, hos pasienter over 60 år og ved blodplatetall > 1500 x 109/l. Medikamentell cytoreduksjon bør også vurderes ved dårlig toleranse for venesectio, symptomgivende eller progressiv splenomegali og ved systemiske symptomer [2].

Relativ polycytemi

Begrepet er definert i Faktaboks 1. Vi ser her bort fra akutte tilstander (dehydrering) med forhøyet hb og hct. Ved relativ polycytemi er hct og hb vanligvis lett til moderat forhøyet [3,4]. Skillet er uskarpt overfor gruppen av friske personer med hb høyere enn referanseområdet. I gruppen med relativ polycytemi er det rapportert økt forekomst av mannlig kjønn, røyking, hypertensjon, tiazidbruk og, i mindre grad, fedme og høyt alkoholforbruk [4]. Statistisk overdødelighet er dokumentert, men det er ikke klart om dette skyldes den relative polycytemien eller bare de assosierte risikofaktorene.

Når en pasient med sikker polycytemi ikke har PV, sekundær polycytemi eller essensiell erytrocytose, foreligger det vanligvis en relativ polycytemi. Pasienter med denne tilstanden utgjør sannsynligvis et flertall av de med vedvarende forhøyet hb og hct. Ved hct > 54-55% bør man på ny vurdere om diagnosen relativ polycytemi er riktig, da det i virkeligheten kan dreie seg om en av de andre tilstandene som omtales her.

Diagnostikk av relative og sekundære polycytemier

En vanlig situasjon er at det tilfeldig blir påvist lett til moderat forhøyet hb hos en klinisk frisk person, for eksempel 18,5 g/100 ml hos menn eller 16,5 g/100 ml hos kvinner. Man bør da først spørre seg om personen virkelig har polycytemi, da hb kan variere over tid og relativ polycytemi kan gå over spontant. Hb kontrolleres etter 2-4 måneder, gjerne to ganger, og røykere instrueres på forhånd om å slutte å røyke. Vurderingen så langt kan tas hånd om i allmennpraksis. Viss polycytemien vedvarer, må man gå videre i utredningen.

Deretter må man utelukke PV. WHO-kriteriene (Hb-nivå, forekomst av JAK2 exon 14-mutasjon og EPO-nivå) er hovedgrunnlaget her. I klinisk praksis kan også noen ”minor” PVSG(Polycythaemia vera study group)-kriterier fortsatt være nyttige, slik som leukocyttall, platetall og påvisning av splenomegali.

Dersom pasienten har en reell polycytemi som ikke er PV, foreligger det en sekundær eller relativ polycytemi, eller noen ganger en essensiell erytrocytose. Teoretisk kan absolutte og relative polycytemier skilles ved bestemmelse av totalt erytrocyttvolum. Denne undersøkelsen brukes lite, er lite tilgjengelig og er beheftet med betydelige feilmarginer og tolkingsvansker. I litteraturen regnes den gjerne som unødvendig ved uttalt hct-forhøyelse, men nyttig om hct bare er lett forhøyet [4,5]. Til sammen innebærer dette at vi må greie oss uten denne undersøkelsen.

Neste punkt er å vurdere om pasienten har tilstander som kan gi sekundær polycytemi (Faktaboks 2). Noen slike sykdommer, særlig cyanotiske hjertefeil eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), vil nesten alltid være kjent på forhånd. Tenk spesielt på tilstander som lett blir oversett, slik som obstruktivt søvnapnésyndrom (anamnese!), EPO-bruk eller inntak av anabole eller androgene steroider i terapeutisk eller ikke-medisinsk hensikt. Muligheten for nyrekarsinom eller hepatocellulært karsinom må heller ikke glemmes. Bestemmelse av EPO-nivå har begrenset verdi i differensialdiagnostikken på dette trinnet, da kompensasjonsmekanismer ved sekundær polycytemi kan føre til at EPO-nivået blir normalt i stedet for høyt.

Essensiell erytrocytose

En differensialdiagnose til sekundære og relative polycytemier er essensiell erytrocytose (Figur 2). Det er en primær, absolutt polycytemi med affeksjon av bare den røde rekken, og den kan opptre familiært eller sporadisk. Molekylærgenetikken er heterogen. Mutasjon i genet for EPO-reseptoren er den årsaken som først ble beskrevet. JAK2 exon 12-mutasjon har vært anført som årsak i noen tilfeller, men en del av disse vil i dag bli klassifisert som atypisk PV [1,6,7]. Flere andre hereditære eller somatiske mutasjoner er også beskrevet å kunne gi essensiell erytrocytose. I klinisk praksis fanges den hereditære formen lett opp ved slektsanamnese. Den sporadiske formen er per i dag oftest en eksklusjonsdiagnose som sannsynliggjøres ved at pasienten ikke har PV eller årsaker til sekundær polycytemi, samtidig som hct ligger for høyt (> 54-55%) til at det med rimelighet kan være en relativ polycytemi.

Faktaboks 3

Venesectio eller ikke?

Ved relativ polycytemi har venesectio gjerne vært anbefalt hos de pasientene som har hct > 54% eller har en tilleggsrisiko for trombose, og min erfaring er at noen sykehus gir behandling også ved lavere hct-nivåer. Denne behandlingen er ikke evidensbasert. Faren for overbehandling er utvilsomt til stede, med uheldige konsekvenser både for sykeliggjøring av klinisk friske personer og for ressursbruk.

En gjennomgang av litteraturen gir et interessant eksempel på at tynne originaldata kombinert med re-sitering av oversiktsartikler og endring av språklige nyanser kan gi et falskt inntrykk av et kunnskapsgrunnlag som ikke eksisterer. To gamle undersøkelser av små retrospektive materialer konkluderte med at personer med relativ polycytemi burde behandles pga oversykelighet og overdødelighet hos ubehandlede pasienter og fordi venesectio effektivt reduserer hct [3,8]. Det forelå ikke, og foreligger fortsatt ikke, noen prospektive eller sammenliknende studier, og effekt på mortalitet eller morbiditet er ikke dokumentert. To ledende eksperter trakk i en oversiktsartikkel på 1990-tallet den forsiktige og foreløpige konklusjonen at venesectio ”is sensible” ved relativ polycytemi med hct > 54% eller viss pasienten antas å ha økt tromboserisiko [4]. I en ny oversiktsartikkel, som siterer den forrige uten at det i mellomtiden har tilkommet nytt kunnskapsgrunnlag, har dette blitt til at venesectio ”is considered an essential part of treatment” hos den samme gruppen [9].

Konklusjonen må bli at venesectio ikke er evidensbasert behandling ved relativ polycytemi. Ideelt sett burde det utføres prospektive studier. I mangel av slike synes det foreløpig rimelig å følge en praksis som skissert i Faktaboks 3.

Faktaboks 4

Ved sekundær polycytemi finnes det heller ikke noe kunnskapsgrunnlag for venesectio for gruppen som helhet, og hovedbehandlingen er å eliminere eller begrense den tilgrunnliggende tilstanden om mulig. Ved langtkommet KOLS må man her huske på muligheten for kronisk oksygenbehandling. For noen definerte undergrupper, særlig de med kardiopulmonal sykdom og ofte ekstremt høy hb og hct, finnes det imidlertid kunnskapsbaserte retningslinjer for venesectio, til dels med solid evidensgrunnlag [5]. Samtidig må man være klar over at alvorlig hypoksi er drivkraften bak polycytemien i noen av disse pasientgruppene, og at en del slike pasienter kan trenge en viss grad av polycytemi som kompensasjonsmekanisme. Best mulig evidensbaserte retningslinjer for venesectio ved sekundære polycytemier er oppsummert i Faktaboks 4.

Faktaboks 5

Ved essensiell erytrocytose finnes det britiske retningslinjer, men med svakere kunnskapsgrunnlag enn for sekundær polycytemi [5]. Pasientgruppen har overhyppighet av trombose, men i likhet med problemstillingen ved relativ polycytemi er det ikke vist at behandling påvirker denne risikoen. Et argument er at disse pasientene har vesentlig høyere hct og hb enn de med relativ polycytemi. På den annen side har de, i motsetning til pasienter med PV, ikke trombo- eller leukocytose og sannsynligvis ikke kvalitative endringer i blodcellene, faktorer som vi vet har betydning for komplikasjonsrisikoen ved PV. De britiske retningslinjene for behandling ved essensiell erytrocytose er oppsummert i Faktaboks 5.

Denne artikkelen er en bearbeidet utgave av et foredrag holdt på Indremedisinsk høstmøte i november 2014 og en artikkel av samme forfatter i BlodBladet nr 1-2014.

Referanser

  1. Estes JW. George Washington and the doctors: treating America’s first superhero. Med Herit 1985; 1:44-57.
  2. Helsedirektoratet. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne blodsykdommer. ISBN 978-82-8081-324-4. Tredje utgave, 2014. Tilgjengelig på: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonalt-handlingsprogram-med-retningslinjer-for-diagnostikk-behandling-og-oppfolging-av-maligne-blodsykdommer . Lest 26.2.2015.
  3. Humphrey PR, Michael J, Pearson TC. Red cell mass, plasma volume and blood volume before and after venesection in relative polycythaemia. Br J Haematol 1980; 46(3):435-438.
  4. Messinezy M, Pearson TC. Apparent polycythaemia: diagnosis, pathogenesis and management. Eur J Haematol 1993; 51(3):125-131.
  5. McMullin MF, Bareford D, Campbell P et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 2005; 130(2):174-195.
  6. Scott LM, Tong W, Levine RL et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007; 356(5):459-468.
  7. Passamonti F, Elena C, Schnittger S et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations. Blood 2011; 117(10):2813-2816.
  8. Burge PS, Johnson WS, Prankerd TA. Morbidity and mortality in pseudopolycythaemia. Lancet 1975; 1(7919):1266-1269.
  9. Assi TB, Baz E. Current applications of therapeutic phlebotomy. Blood Transfus 2014; 12 Suppl 1:s75-s83.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no