Rune Mo
Av Rune Mo, Overlege dr.med. Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs hospital, Trondheim
Medikamentell behandling, kardial resynkroniseringsterapi og livsstilstiltak reduserer symptomer, sykelighet og dødelighet ved kronisk hjertesvikt. Men selv ved optimal behandling, vil mange pasienter fortsatt ha symptomer, redusert funksjonsnivå og begrenset prognose. Terapeutisk fokus bør også rettes mot komorbiditet. Anemi og jernmangel påvises hyppig ved hjertesvikt. Både anemi og jernmangel er relatert til hjertesvikt per se, til alvorlighetsgraden av hjertesvikt, og til prognose. Mens stimulering av erytropoesen ved anemi ikke har gitt sikre positive resultater, kan. intravenøs jerntilførsel bedre livskvalitet og funksjonsnivå ved jernmangel hos pasienter med kronisk hjertesvikt.
Anemi, definert av WHO som hemo-globin < 12 g/dl hos kvinner og < 13 g/dl hos menn, vil kunne påvises hos 25-40% av pasienter med kronisk hjertesvikt (1). Forekomsten øker med alvorlighetsgraden av svikt og kan påvises både ved redusert og bevart ejeksjonsfraksjon (3). Symptomer på anemi som dyspnoe og fatigue, vil være vanskelig å skille fra symptomer på hjertesvikt. Mens friske individer i noen grad kan kompensere for anemi, vil pasienter med hjertesvikt ha reduserte kompensasjonsmuligheter, fortrinnsvis på grunn av redusert evne til å øke hjerteminuttvolumet. Anemi er assosiert med redusert funksjonsnivå, lavere livskvalitet, hyppigere sykehusinnleggelser og økt mortalitet (4,5).
Mange forhold ved hjertesvikt kan bidra til anemi, slik som kronisk inflammasjon, økt plasmavolum, dårlig ernæringsstatus og jern-mangel. ACE- hemmere står sentralt i behandlingen av hjertesvikt, men kan også hemme erytropoesen. Samtidig nyresvikt i et kardiorenalt syndrom, kan være forbundet med renal anemi. Anemi er et vesentlig klinisk funn, generelt såvel som ved hjertesvikt spesielt. Anemi kan være et uttrykk for annen alvorlig sykdom. Utredning er som regel indisert med tanke på slik bakenforliggende patologi, som i sin tur kan ha behandlingsmessig konsekvens.
Årsaker til anemi som jern-, B12- eller folatmangel, må vurderes for spesifikk behandling. På samme måte skal utredning og behandling rettes mot sykdommer og tilstander med sekundær anemi. Ved anemi og hjertesvikt har vi begrenset dokumentasjon for blodtransfusjon, og ikke grunnlag for sterke anbefalinger. Med utgangspunkt i tilgjengelig kunnskap, anbefaler American College of Physicians en restriktiv holdning til transfusjon. Anbefalingen gjelder hospitaliserte pasienter med koronarsykdom uten at hjertesvikt nevnes spesielt. Mulig indikasjon for transfusjon gis ved hemoglobin under 7-8 g/dl (6). Hvis blod skal transfunderes ved hjertesvikt, må det samtidig tas hensyn til volumstatus.
Ved hjertesvikt og anemi uten påvisbar årsak, har det vært interesse for medikamenter som stimulerer erytropoesen. Flere mindre studier har rapportert gunstige effekter av slike medikamenter (7). Likevel viste en metaanalyse på 17 studier av erytropoese-stimulerende substanser ved hjertesykdom, hjertesvikt eller koronarsykdom, manglende klinisk gevinst så vel som økt risiko for tromboemboliske hendelser (8). Den største studien i denne sammenheng er RED-HF som inkluderte 2278 pasienter med systolisk hjertesvikt og hemoglobin 9.0 -12.0 g/dl (9). Pasientene ble randomisert til darbepoetin alfa med hemoglobin-mål på 13 g/dl eller til placebo. Det var ingen forskjell mellom behandlings- og placebogruppen i primært endepunkt som omfattet total død eller hospitalisering for hjertesvikt (50.7 vs. 49.6%). Mens forekomst av slag ikke var statistisk signifikant forskjellig (3,7 vs.2,7 %), var tromboemboliske hendelser hyppigere i behandlingsgruppen (13,5 vs. 10,0 %). Utvalgte resultater fra RED-HF er presentert i Tabell 1.
Europeiske retningslinjer fra 2012 anmerker anemi som viktig komorbiditet ved hjertesvikt. Retningslinjene refererer til dokumenterte assosiasjoner til symptomer, funksjonsnivå, risiko for sykehusinnleggelse og mortalitet (10). Utredning av anemi anbefales, og årsaker bør behandles på vanlig måte. Det gis ingen anbefalinger om bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter. I retningslinjer fra American College of Cardiology Foundation (ACCF) og American Heart Association (AHA) fra 2013 avstår en fra spesifikke anbefalinger om behandling av anemi ved hjertesvikt (7). Retningslinjene fra American College of Physicians tilråder altså en restriktiv holdning til transfusjoner og fraråder bruk av erytropoese-stimulerende medikamenter ved mild til moderat anemi og hjertesvikt (6).
Jernmangel har tradisjonelt kun blitt vurdert hvis en har påvist anemi, men mye tyder på at jernmangel bør vurderes som selvstendig faktor. Som anemi, er jernmangel en av de vanligste komorbiditeter ved hjertesvikt. Jernmangel, med eller uten anemi, foreligger hos opptil 50% av pasienter med kronisk hjertesvikt, og forekomsten øker med økende NYHA-klasse (11). Selv hos pasienter med mild til moderat hjertesvikt, kan jernmangel påvises hos mer enn 30% (12). Forekomsten omfatter både absolutt jernmangel med lave jernlagre, og funksjonell jernmangel med lave nivåer av tilgjengelig jern (13). Dårlig ernæringsstatus med lavt peroralt jerntilbud, redusert intestinalt opptak , samt jerntap ved bruk av platehemmere eller antikoagulasjon, kan føre til ut-arming av jernlagrene og absolutt jernmangel. Hjertesvikt er samtidig forbundet med kronisk inflammasjon som kan binde jern og gi funksjonell jernmangel. I kliniske studier som refereres nedenfor, defineres jernmangel som ferritin < 100 ng/ml (absolutt jernmangel) eller ferritin 100- 299 ng/ml og transferrinmetning < 20 % (funksjonell jernmangel). En høy grenseverdi for ferritin ved absolutt jernmangel tar høyde for kronisk inflammasjon ved hjertesvikt. Jern har en sentral rolle i oksygentransport og i oksydativ metabolisme (14). Jernmangel vil derfor ha konsekvenser for funksjonsnivået generelt, samt for myokard og skjelettmuskulatur spesielt. Uavhengig av anemi, er jernmangel relatert til symptomer, redusert funksjonsnivå og mortalitet (11). Jernstatus kan ofte være ukjent hos pasienter med hjertesvikt (15). I europeiske retningslinjer anbefales derfor rutinemessig jerndiagnostikk (10).
Mens det kun foreligger sparsomme data på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt, har to større randomiserte studier på intravenøs jerntilførsel vist positive resultater på livskvalitet og funksjonsparametre (16,17). I FAIR-HF-studien (16) ble 459 pasienter med hjertesvikt i NYHA-klasse 2-3 og EF < 40-45% inkludert ved jernmangel definert som ovenfor. Dette var pasienter med og uten anemi (hemoglobin 9,5- 13,5 g/dl). Pasientene ble randomisert til placebo eller intravenøs tilførsel av 200 mg jernkarboksymaltose i.v. 1 gang per uke inntil jernlagrene var normale, og deretter 200 mg i.v. hver fjerde uke. Etter 24 uker rapporterte pasientene i behandlingsgruppen bedret livskvalitet, høyere NYHA-klasse og signifikant økt distanse ved 6-minutters gangtest (39 vs. 9 meter, p < 0.001). Resultatene var uavhengige av NYHA-klasse, EF og hemoglobin-nivå. Det var ikke forskjell mellom gruppene i mortalitet eller uheldige hendelser, og det kom ikke til alvorlige allergiske reaksjoner.
I CONFIRM-H F- studien (17) ble 304 pasienter med kronisk hjertesvikt, gjennomsnittsalder 70 år, NYHA- klasse 2-3, EF < 45% og påvist jernmangel, randomisert til jernkarboksymaltose i.v. eller placebo (0.9% NaCl). Jernmangel ble definert som angitt ovenfor. I kontrast til forrige studie som ga repeterte infusjoner, ble det i CONFIRM-HF gitt bolusinfusjoner med jern på 500-1000 mg i første behandlingsuke og eventuelt tillegg i uke 6 for å korrigere fortsatt jernmangel. I denne terapifasen ble det gitt mellom 500 og 2000 mg jern, og for de fleste pasientene kunne dette oppnås ved 1-2 infusjoner. Det primære endepunktet var 6-minutters gangdistanse etter 24 uker. Behandlingsgruppen økte gangdistansen med 18 meter, mens placebo-gruppen opplevd et fall på 16 meter. Forskjellen mellom gruppene var statistisk signifikant og vedvarte i oppfølgingstiden på 52 uker. I tillegg kom behandlingsgruppen bedre ut i fatigue-score, selvrapportert helse og NYHA-klasse. Jerntilførsel ga også redusert hyppighet av sykehusinnleggelser med forverret hjertesvikt. Det ble ikke observert gruppeforskjeller med tanke på uheldige hendelser. Viktige funn fra CONFIRM-HF er summert i Tabell 2.
Effekten av jerninfusjon på sykehusinnleggelser og mortalitet er så langt ikke dokumentert i enkeltstudier. Ved årets europeiske hjertemedisinske kongress i slutten av august, ble det imidlertid lagt frem en meta-analyse (18) basert på data fra FAIR-HF, CONFIRM-HF samt to mindre randomiserte og dobbel-blindete studier, FER-CARS-01 (n=72) (19) og EFFICACY-HF (n= 35) (20). Verken pilotstudien FER-CARS-01 eller EFFICACY-HF, som ble avbrutt på grunn av rekrutteringsproblemer, er publisert på vanlig måte. Meta-analysen omfattet 504 pasienter i behandlingsgruppen og 335 pasienter i placebogruppen. Pasientene hadde systolisk hjertesvikt, en gjennomsnittsalder på 68 år, besto av ca 50% kvinner, var optimalt medikamentelt behandlet, og hadde et funksjonsnivå tilsvarende NYHA-klasse II-III. Hemoglobin var i gjennomsnitt 12 g/dl. Jernkarboksymaltose ble gitt intravenøst i en middeldose på 1679 mg. Det ble ikke påvist forskjeller i bivirkninger eller alvorlige hendelser mellom behandlings- og placebogruppene.
Det primære endepunktet, kardio-vaskulær hospitalisering eller død, ble i behandlingsgruppen redusert med 41% (RR 0.59; 95% konfidens-
intervall 0,40-0,88; p = 0.009). I en analyse på tid til første hendelse (time-to first-event) var forskjellen mellom behandlings- og placebogruppene ikke statistisk signifikant (RR 0,70; 95% konfidens-intervall 0,48–1,02; p= 0,062). Som det fremgår av tabell 3, var det også tildels signifikante, til dels ikke signifikante behandlingseffekter på andre, sekundære og kombinerte endepunkter. I forfatternes egen konklusjon, bør resultatene like fullt bekreftes i en randomisert studie med riktig design, tilstrekkelig størrelse og statistisk styrke.
Tradisjonelt korrigeres jernmangel peroralt (13, 21). Peroral jerntilførsel kan imidlertid være forbundet med gastrointestinale bivirkninger, og med det redusert compliance.
Peroral jernsubstitusjon begrenses også av opptaket. Inntak av 100-200 mg jern som tabletter, vil gi et opptak av 20-30 mg jern. Ved hjertesvikt, kan intestinalt ødem og redusert blodstrøm gi ytterligere redusert opptak. Absorpsjonen er best i surt miljø, og jerntabletter anbefales gjerne tatt sammen med vitamin-C. Protonpumpehemmere og H2-blokkere kan på samme grunnlag hemme opptaket. Peroralt jerntilskudd krever generelt også lang behandlingstid for å korrigere jernlagrene og vil ofte være utilstrekkelig ved blødning, nyresykdom eller malignitet. Med tanke på klinisk evidens, foreligger det i dag ikke studier på peroral jerntilførsel ved hjertesvikt og jernmangel (13). RONOUT-studien (NCT02188784) er imidlertid underveis og skal analysere effekten av peroralt jerntilskudd på maksimalt O2-opptak i pasientgruppen. Intravenøst kan en tilføre opptil 1000 mg jern daglig og med det korrigere jernmangel hos de fleste pasienter ved én infusjon (22). Generelt refereres få komplikasjoner med de nye jernformuleringene som gis intravenøst. Alvorlige bivirkninger er rapportert i en frekvens på mindre enn 1: 200 000 infusjoner. Likevel skal en både for eldre og moderne jernforbindelser være oppmerksom på muligheten for allergiske reaksjoner ved infusjon og ivaretaanafylaksiberedskap. Det anbefales 30-minutters observasjon etter behandling. Umiddelbare bivirkninger kan være feber, artralgier, flushing og myalgier. Ved aktive infeksjoner frarådes intravenøs jerntilførsel. Jern intravenøst ikke gir økt infeksjonsrisiko.
Det foreligger altså dokumentasjon på symptomatisk effekt av i.v. jerntilførsel ved kronisk hjertesvikt og jernmangel. Den ferske meta-analysen som er referert ovenfor, antyder også at i.v. jerntilførsel kan redusere sykehusinnleggelser og død. Data på morbiditet og mortalitet mangler likevel i stor grad. I tillegg er ikke langtidseffekter og sikkerhet ved behandling kjent ut over et år. Europeiske retningslinjer fra 2012 (10) sier at jernbehandling kan vurderes hos pasienter med kronisk hjertesvikt, uten at det gis klare anbefalinger. De amerikanske retningslinjene fra 2013 (7) gir heller ingen anbefalinger i denne sammenheng. En nylig publisert lederartikkel i European Heart Journal (23) drøfter hvilken status i.v. jerntilførsel har i dag. Drøftingen har ikke form av en anbefaling, men konkluderer med at jern i.v. nå kan vurderes hos pasienter som fortsatt er symptomatiske på tross av all medikamentell og instrumentell behandling som har etablerte anbefalinger.
Anemi og jernmangel forekommer hyppig og er relatert til symptomer, morbiditet og mortalitet ved kronisk hjertesvikt. Begge tilstander er viktige komorbide forhold som bør påvises og utredes med tanke på bakenforliggende og eventuelt behandlingstrengende patologi. Spesifikk behandling av anemi med erytropoese-stimulerende medikamenter er ikke anbefalt på grunn av negative studieresultater. Peroral jernsubstitusjon kan være forbundet med praktiske problemer og har så langt ingen dokumentasjon ved jernmangel og hjertesvikt. På den annen side kan i.v. jerntilførsel i samme pasientgruppe gi gunstige symptomatiske effekter. På tross av positive resultater i en nylig publisert meta-analyse, gir dagens kunnskapsnivå ikke grunnlag for endelige konklusjoner vedrørende effekt av i.v. jerntilførsel på sykehusinnleggelser og mortalitet.
Interessekonflikt: Forfatteren har mottatt forelesningshonorar fra Vifor Pharma.
Referanser
