Lars Gullestad
Av Lars Gullestad, overlege, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og professor, Universitetet i Oslo
Hjertesvikt øker i omfang. Den nye epidemien preges i større grad av bevart systolisk funksjon. Artikkelen redegjør for forekomst, nomenklatur, diagnostikk og noen nyheter fra
de siste årene innen behandling av hjertesvikt.
Hjertesvikt er en hyppig og viktig årsak til sykdom og død i den vestlige verden. Insidensen av hjertesvikt er på ca. 1 % hos personer >65 år. Prevalensen i befolkningen er 1-3 %, mens eldre >75 år har en prevalens på >10 %.
Behandlingen av mange sykdommer som disponerer for hjertesvikt, som hypertensjon og akutt hjerteinfarkt, har bidratt til å bedre leveutsiktene vesentlig de senere år. Samtidig eldes befolkningen med økt sykelighet og dødelighet. Man regner derfor med at antallet med hjertesvikt også vil øke betydelig i årene som kommer («hjertesviktepidemi»). Leveutsiktene ved hjertesvikt er faktisk lavere enn ved de aller fleste kreftformer.
Omtrent 50 % av hjertesviktpasientene har redusert pumpefunksjon (HFrEF, «”klassisk HF»=systolisk hjertesvikt). 50 % har imidlertid bibeholdt pumpefunksjon, med et stivt og lite elastisk hjerte (HFpEF – p for preserved). HFpEF ble tidligere oppfattet som en ren forstyrrelse i diastolen, men nyere undersøkelser viser at kun ca 2/3 av disse har diastolisk dysfunksjon Siden den diastoliske funksjonen kan være normal/nær normal brukes nå betegnelsen HFpEF i internasjonal litteratur.
I takt med økende forekomst av hjertesvikt har antallet innleggelser i sykehus for dette økt i den vestlige verden, spesielt i USA. Økningen i mange europeiske land har avtatt, og i enkelte land, slik som i Sverige, har man t.o.m. sett en reduksjon, som hovedsaklig tilskrives egne hjertesviktpoliklinikker. Man har også observert et skifte i «epidemien», der en større andel av innleggelsene skyldes HFpEF, mens det har vært en reduksjon i HFrEF.
Patofysiologien ved HFpEF er langt mere kompleks en tidligere antatt (Figur 1). I tillegg til diastolisk dysfunksjon kan man se forstyrrelser i systolisk hjertefunksjon, krontrop dysfunksjon (manglende evne til å øke hjertefrekvens under arbeid), høyresidig ventrikkeldysfunksjon, redusert atrial funksjon, pulmonal hypertensjon, endotelial dysfunksjon og endringer i perifer muskelmetabolisme.
Pasienter med syndromet HFpEF er derfor svært forskjellige. Denne heterogeniteten er sannsynligvis årsak til at så mange av medikamentene som har vært effektive ved HFrEF (ACE-hemmere, angiotensinreseptor-blokkere, betablokkere, aldosteronblokkere), ikke har vist tilsvarende effekt ved HFpEF.
Kjent er New York Heart Association (NYHA) sin funksjonsklassifisering (NYHA I-IV) som ofte benyttes (Tabell 1). Selv om NYHA-klassifiseringen har sine svakheter, gir den en grov pekepinn på hvor uttalt sykdommen er, og den gir prognostisk informasjon. På bakgrunn av sviktsykdommens progressive karakter, brukes i økende omfang stadieinndeling (Tabell 2), som tar hensyn til risikofaktorer, og at tidlig intervensjon kan hindre utvikling av manifest hjertesvikt. Denne inndelingen er pedagogisk i den forstand at den åpner for ulik behandling
på ulike stadier. For eksempel vil behandlingen på stadium A, altså før pasienten utvikler organpåvirkning, ta utgangspunkt i reduksjon av risikofaktorer, som f.eks. behandling av hypertensjon. Behandling av stadium C og D tar derimot utgangspunkt i pasientens hjertesviktsymptomer og underliggende funksjonsforstyrrelse av hjertet.
Diagnostikk av hjertesvikt kan være vanskelig, men viktig, da diagnosen som regel innebærer livslang oppfølging og behandling. En finsk undersøkelse viste at allmennpraktiserende leger stilte diagnosen feil i 34 % av tilfellene, hvilket understreker betydningen av adekvat diagnostikk. For å stille diagnosen hjertesvikt hos en pasient må 3 kriterier oppfylles:
Dersom man mistenker hjertesvikt ut fra anamnese, funn og evt EKG, er BNP/NT-proBNP et viktig verktøy. Dette er kardiale hormoner som korrelerer sterkt til hjertets fyllingstrykk og strekk og er regelmessig forøket ved hjertesvikt (både HFrEF og HFpEF, nivået er ofte høyere ved HFrEF). Den viktigste verdien av BNP/NT-proBNP er imidlertid deres negative prediktive verdi. En normal verdi vil nesten utelukke hjertesvikt, og man må tenke på andre årsaker til pasientens plager, mens en høy verdi kan være årsak til hjertesvikt, men kan også ha andre årsaker som nyresvikt. Ved en høy verdi bør pasienten henvises til ekkokardiografi. Det er viktig å vite hvilket peptid av BNP/NT-proBNP som måles, hvilken benevning som brukes, og hva som er laboratoriets referanseverdi (Kit til BNP lages av ulke leverandører, mens Roche har monopol på NT-proBNP).
Fig. 1: Figuren viser ulike patofysiologiske mekanismer knyttet til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF).
Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF).
Førstelinje-behandlingen av hjertesvikt med HFrEF er ACE-hemmere/angiotensinreseptor blokkere, betablokkere og aldosteronblokkere, mens diuretika, digitalis, antikoagulasjon og statiner gis individuelt. I 2014 ble PARADIGM studien publisert (1).
I PARADIGM ble mer enn 8000 pasienter med systolisk hjertesvikt og NYHA-klasse II-III randomisert til medikamentet til nå betegnet LCZ696 (kombinert angiotensinreseptor-blokker (Valsartan) og neprilisyn-hemmer) eller ACE-hemmeren enalapril (standard i mange store hjertesviktstudier). Det aktive medikamentet hemmet således renin-angiotensinsystemet (Valsartan) og ga samtid økning av en rekke «gunstige» peptider, inkludert natriuretiske peptider (Figur 2).
Resultatene viste en reduksjon på 20 % av det primære endepunkt på kardiovaskulær dødelighet eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt. Videre reduserte LCZ969 total dødelighet med 16 %, antall akuttbesøk på legevakt med 34 %, antall hospitaliseringer for forverret hjertesvikt med 21 %, antall innleggelser i overvåkingsavdelinger med 18 %, behov for inotrope medikamenter med 31 % antall implantasjoner av device (”hjertestarter” (ICD) og kronisk resynkroniserings terapi (CRT)) med 22 %. I tillegg bedret LCZ969 funksjonell status uttrykt som lavere NYHA-klasse. Bivirkningsprofilen var gunstig med mindre utvikling av nyresvikt og færre med hyperkalemi. Dette er første «gjennombrudd» av medikamentell behandling av systolisk hjertesvikt på 15 år, og medikamentet vil sannsynligvis få en fremtredende plass når det kommer på markedet på nyåret. Det vil trolig erstatte ACE-hemmer/angiotensinreseptor-blokker som behandlingsvalg.
Denne tilstanden bærer preg av utilstrekkelig kunnskap om patofysiologien, og foreløpig har ingen medikamenter vist overbevisende effekt på kliniske endepunkter som sykehusinnleggelser og død. Behandlingen er således rent symptomatisk (diuretika ved behov) og profylaktisk (antihypertensiva, ASA og statin ved koronarsykdom, samt warfarin/NOAC evt betablokkere/digitalis ved atrieflimmer).
Ved HFpEF er hjertet i stor grad preget av endringer i ekstracellulær matriks med fibrosedannelse, som gir øket stivhet av hjertet med økte fyllingstrykk. Aldosteronblokkere har nå veldokumentert effekt ved HFrEF og er et naturlig 3. valg etter ACE-hemmer/angiotensinreseptorblokker og betablokkere. Siden aldosteron-blokkere har anti-fibrotiske egenskaper har disse også vært lansert som et potensielt behandlingsalternativ ved HFpEF. TOPCAT studien inkluderte 3445 pasienter fra 6 land (USA, Canada, Brasil, Argentina, Russland og Georgia) med symptomatisk hjertesvikt, alder >50 år, venstre ventrikkelfunksjon med EF >45 %, som enten hadde vært hospitalisert siste år for hjertesvikt eller hadde forøket BNP eller NT-proBNP. Pasientene ble randomisert til behandling med aldosteronblokkeren spironolaktone eller placebo. Det primære endepunktet, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvikt, eller gjenopplivning etter plutselig død, ble numerisk redusert, men ikke signifikant (HR 0.89; 95%-CI 0.77-1.04). Det var imidlertid en signifikant effekt på antall hospitaliseringer for hjertesvikt.
Senere analyser fra studien har vist slående regionale forskjeller. Pasienter inkludert i Russland og Georgia hadde en usedvanlig lav hendelsesrate (død i placebogruppe var f.eks. på 2.3 pr 100 pasientår), og man så her ingen tegn til effekt av spironolaktone. Til motsetning hadde pasienter inkludert i USA, CANADA, Argentina og Brasil langt flere hendelser (død i placebo-gruppen på 12.6 pr 100 pasientår), og spironolaktone reduserte det primære endepunkt med 35 % sammenlignet med placebo. Man skal selvsagt være forsiktig med å trekke konklusjoner ut fra subanalyser, men forskjellene var såpass slående at mange nok vil sette pasienter med HFpEF på aldosteronblokkere, spesielt dersom det foreligger øket nivå av BNP/NT-proBNP.
En nøkkel til bedret behandling ved tilstanden ligger nok i bedre forståelse av underliggende mekanismer, samt en bedre klassifikasjon av de ulike pasientene. Et fremtredende funn ved HFpEF er hyppig forekomst av komorbiditet som hypertensjon, diabetes mellitus, anemi, fedme, koronar hjertesykdom, dekondisjonering og kronisk obstruktiv lungesykdom. Sameksistens av disse tilstandene gjør det ekstra vanskelig å stille diagnosen og gi optimal behandling, og krever en bred tilnærming.
Fig. 2: Figuren viser virkningsmekanismen for LCZ696. Valsartan hemmer RAS systemet. Neprilysin hindrer nedbryting, dvs øker «gunstige» vasoaktive peptider.
Innleggelse for akutt hjertesvikt er vanlig og skyldes i de fleste tilfeller akutt forverring av en allerede kjent kronisk svikt, men kan også debutere i forbindelse med akutte hendelser som hjerteinfarkt. Ofte foreligger væskeretensjon med overhydrering, lavt minuttvolum eller en kombinasjon. Det foreligger få randomiserte kliniske studier ved tilstanden, og av de som er gjennomført har ingen vist effekt på kardiovaskulære hendelser. Dette gjelder positive inotrope medikamenter (dobutamin, fosfodiasterasehemmer, levosi-mendan), adenosinreseptor-antagonister, nesiritide (BNP-analog) og vasopressin-analoger.
Ett nytt behandlingsprinsipp som kan synes lovende er bruk av serelaxin. Dette er et vasoaktivt peptid med vasodilatoriske, anti-inflammatoriske og pro-angiogenetiske effekter, som er forsøkt i 2 studier med akutt hjertesvikt. Sammenlignet med placebo, reduserte serelaxin det primære endepunkt dyspne. Dødelighet ble også redusert, men bedre evidens kreves før dette kan bli en standard behandling. En ny studie (RELAX-AHF2) med 6375 pasienter er derfor startet.
Teknologi ved hjertesvikt
Ny teknologi brukes i stadig større omfang ved hjertesvikt både i diagnose og behandling.
Hjertestartere (ICD) brukes hos alle som har overlevd hjertestans, samt ved hjertesvikt med lav EF (<35 %). Kardial resynkroniseringsbehandling (CRT) har 1A anbefaling hos pasienter med HFrEF med EF <35 %, NYHA-klasse II-IV, QRS bredde >130 ms. Effekten er størst ved venstre grenblokk og QRS >150 ms (se egne artikler av T Holm og medarbeidere). En annen ny teknologi er vagus-stimulering for å bedre den autonome balansen. De første åpne pilotstudier og en randomisert mindre studie er gjennomført, og resultatene synes lovende. Større randomiserte studier behøves.
Det er også utarbeidet ulike type sensorer for hjemme-monitorering. I en studie der man samlet data fra hemodynamisk monitorering av trykket i lille kretsløp, ble innleggelsesraten for hjertesvikt betydelig redusert (CHAMPION studien).
Hjertesvikt er vanlig. Bedret behandling av underliggende sykdommer gjør at stadig flere lever lenger med sin sykdom. Samtidig øker antall eldre i befolkningen. Man regner derfor med at forekomsten av hjertesvikt vil øke betydelig i årene fremover. En korrekt diagnose er sentral og krever symptomer så vel som objektiv verifikasjon av underliggende reduksjon av myokardfunksjon. Halvparten av de som har hjertesvikt, har redusert pumpefunksjon (HFrEF), mens pumpefunksjonen hos den andre halvparten er bevart (HFpEF). Komorbiditet er vanlig ved hjertesvikt, slik at en vellykket behandling er avhengig av en bred «indremedisinsk» tilnærming. Mens behandlingen ved HFrEF er betydelig forbedret med medikamenter og
CRT/ICD siste årene, har behandlingen av pasienter med HFpEF ikke vist tilsvarende bedring. Med unntak av aldosteronblokkere, som mange trolig vil ha glede av, er behandlingen rent symptomatisk.
Retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) (2) og American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) (3) danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Det foregår en kontinuerlig utvikling på alle felter fra epidemiologi, patofysiologi, diagnostikk og behandling slik at retningslinjer må omskrives med jevne mellomrom. Morgendagens behandling blir trolig mer individrettet og rettet spesifikt mot underliggende patofysiologiske prosesser.
Referanser
