Fredrik Hellem Schjesvold.
Av Fredrik Hellem Schjesvold, overlege, Rikshospitalet
På relativt få år har antall tilgjengelige medikamenter for myelomatose økt fra 4 til 16, og vil nok øke ytterligere i årene som kommer. I et felt der behandlingen preges av stor individuell tilpasning og store forskjeller i behandlingstradisjoner, blir det en veldig spennende og utfordrende tid fremover.
Myelomatose (benmargskreft) er en klonal plasmacellesykdom som oftest sitter i benmargen i store knokler, men som også kan danne plasmacytomer (solide plasmacellesvulster) både utgående fra skjelettet og solitært i bløtvev. Sykdommens mest karakteristiske kjennetegn er nedbrytning av skjelettet, som gjerne sees som såkalte osteolytiske lesjoner på røntgen eller CT, og tilstedeværelsen av en M-komponent i blod og/eller urin. I tillegg utvikler mange pasienter anemi, nyresvikt og/eller hypercalcemi, og mange opplever også vekttap og nedsatt immunforsvar. Sykdommen er den vanligste hematologiske formen for kreft med i underkant av 400 nye pasienter hvert år i Norge. Sett i forhold til folketallet, er dette høyest forekomst i Europa (http://eco.iarc.fr/). Det er også sykdommen som dominerer hematologers hverdag på norske lokalsykehus, og den hematologiske sykdommen som gir størst helsetap (Prioriteringsutvalget 2014).
En klonal markør i blod eller urin er hos de fleste pasienter tilstede i mange år før man får behandlingstrengende myelomatose, og kan ha flere former. De fleste, ca. 80%, har den velkjente M-komponenten i serum-elektroforese, men hos ca. 20% ser man ikke denne, fordi myelomatosecellen har sluttet å skille ut komplette immunglobuliner. De fleste av disse skiller likevel ut frie lette kjeder, enten av kappa eller av lambda type. Mange av disse har målbar M-komponent i urin-elektroforese, og blant de som mangler dette, kan man vanligvis måle en unormal ratio mellom frie kappakjeder og lambdakjeder i blodet. (Hvis det ikke finnes en klon av plasmaceller, er mengden kappa og lambda ca. like stor.) Ytterst få er ekte non-sekretoriske, der man ikke finner noen klonal markør i blodet.
Den klonale markøren (som vi omtaler som M-komponent heretter for enkelthets skyld) viser at det finnes en B-(lymfocytt)celleklon i kroppen, men sier ingenting om denne trenger å behandles. Derfor er det laget kriterier for når man kaller dette myelomatose, og ergo skal behandle sykdommen. Disse kriteriene er oppdatert i 2014, og kan ses i tabell 1. Basisen for kriteriene er at det er forårsaket organskade eller at dette anses nært forestående.
Myelomatosebehandling har, selv når man har hatt relativt få behandlingsmuligheter, vært mer ustrukturert og mer individuelt tilpasset enn for mange andre kreftformer. Det har vært vanlig, både i Norge og utlandet, å følge responsen tett, og styre behandlingen etter dette; en strategi som for øvrig ikke har vært testet ut i studier. Det har vært vanlig å stanse behandlingen når man ikke lenger får reduksjon av M-komponenten, såkalt platåfase. I tillegg har det vært vanlig å redusere doser, utsette behandling, avslutte behandling eller bytte behandling, på bakgrunn av respons, bivirkninger og tradisjoner ved det enkelte sykehus og hos den enkelte behandler. Ved mange andre kreftsykdommer er det vanlig å gi et bestemt antall sykluser av én behandling man på forhånd har bestemt. Ved myelomatose har det vært vanlig å vurdere dette skjønnsmessige under behandlingens gang. Årsaker er nok at sykdommen ikke regnes som kurabel, at man har en meget god tumor load-markør, at pasientene ofte er syke og gamle, og at man prøver å finne en balansegang mellom sykdommens manifestasjoner og iatrogent påførte lidelser. Sykdommen har et forløp preget av tilbakefall. En typisk pasient vil gjennomgå mange behandlingsløp, hver på mange måneder med behandlingsfrie intervaller, i et liv som frem til noen år siden, varte i ca 5 år etter diagnose, med store individuelle variasjoner.
Myelomatose med økt antall plasmaceller. Bilde fra Anders Waage, St.Olavs hospital.
Frem til og med starten av 2000-tallet, hadde man bare alkylerende cellegifter (som melfalan) og kortisonprodukter å behandle denne sykdommen med. Man behandlet derfor stort sett tilbakefallet med de samme medikamentene som virket forrige gang, men effekten ble dårligere og kortere for hver gang.
På begynnelsen av 2000-tallet kom det som var en første revolusjon for denne sykdommen. På 3 år kom 3 nye medikamenter (Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid), som har endret levetidsutsiktene for denne pasientgruppen betydelig. En svensk studie har vist at de som fikk disse medikamentene i førstelinje, fikk økt sin mediane levetid fra 3 til 5 år for de eldre, og fra 5 til 7 år for de unge (1). Lignende tall er også vist i Tyskland og USA (2). Initialt var det imidlertid vanligst å bruke disse medikamentene ved tilbakefall, og kanskje oftest når ikke melfalan virket lenger. De ble gjerne gitt i rekkefølgen de kom på markedet, d.v.s. først thalidomid, deretter bortezomib og til slutt lenalidomid. Lenalidomid er en videreutvikling av thalidomid, og disse har en lignende virkningsmekanisme, som dog er kompleks og vanskelig å forstå. De siste årene har bragt større forståelse, men mye gjenstår fortsatt. Medikamentene er definitivt immunstimulerende, noe som kan være delvis årsaken til effekten. De virker også anti-angiogenetisk, og hemmer den stromale beskyttelsen myelomatosecellene er avhengige av. En direkte anti-tumoreffekt ses også. Lenalidomid spesielt brukes på et økende antall indikasjoner. Bortezomibs effekt er noe bedre forstått. Den hemmer proteasomet, og fører til opphopning av proteinoverskudd i cellene. Den virker bare på kreftformer med spesielt stor proteinproduksjon, som myelomatose og Waldenstrøms sykdom.
Per i dag inneholder både første- og andrelinjebehandlingen minst et av disse medikamentene hos så godt som alle pasientene, men det er flere mulige regimer og behandlingsmodaliteter. Ved nydiagnostisert myelomatose må behandlende lege velge mellom fire aktuelle regimer. Det må først bestemmes om pasienten skal ha høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS), en relativt tøff behandling forbeholdt den yngre og friskere delen av populasjonen, men som per i dag er ansett som et førstevalg hvis det er gjennomførbart. Prinsippet bak denne behandlingen er at man «høster» stamceller fra pasienten, før man gir en dose cellegift som eliminerer det meste av den friske benmargen og mye av kreftsykdommen. Deretter re-injiserer man stamcellene, som i løpet av et par uker bygger opp blodcellehierarkiet på nytt.
Både i gruppen som skal ha, og gruppen som ikke skal ha HMAS, er det to forskjellige medikamentregimer å velge mellom, og per nå har vi ingen sammenlignende studier å basere dette valget på.
For de unge er dette cyklofosfamid-bortezomib-dexametason eller bortezomib-thalidomid-dexametason, og for de eldre er det lenalidomid-dexametason eller melfalan-prednisolon-bortezomib. Per i dag anses de to alternativene innenfor hver gruppe som likeverdige.
De aller fleste pasienter får tilbakefall, og når dette kommer, har det tidligere vært anbefalt å rebehandle med det samme regimet hvis effekten hadde vart lenge, og bytte hvis effekten hadde vart kort. I denne situasjonen har det vært lite gode data å basere sine valg på. Det vanligste i dag, er å gi det av medikamentene lenalidomid og bortezomib som ikke har vært brukt tidligere. Det er også en del som velger å legge til et tredje medikament, for eksempel en alkylator som ikke tidligere har vært prøvd (bendamustin, cyklofosfamid, melfalan).
Et felt med mangelfulle data er nå i bedring. Det startet i 2007, da doxorubicin (i kombinasjon med bortezomib) ble det første (og foreløpig siste) medikament med totaloverlevelsesgevinst mot en valid kontrollarm (bortezomib-dexametason) (3). De siste årene har det i tillegg kommet fire randomiserte studier som har gitt oss både ny informasjon og nye aktuelle medikamenter. Pomalidomid, en videreutvikling av lenalidomid, viste overlevelsesgevinst hos de mest refraktære pasientene (4), og har også vist effekt hos pasienter med høyrisikosykdom. Den tas som de andre «-imidene» peroralt, er på markedet og er godkjent til pasienter som har prøvd mer enn to tidligere behandlinger inkludert lenalidomid og bortezomib. I tillegg har vi nå en studie i Norge der pomalidomid testes ut i kombinasjon med bortezomib og dexametason.
Den neste som kom var panobinostat, en HDAC-hemmer (epigenetisk medisin som slår på genprogrammer) som også tas som tablett (HDAC = histone deacetylase). En kreftcelle er ofte de-differensiert, og har slått av genprogrammer den tidligere har brukt. HDAC-hemmere kan reversere denne prosessen og differensiere cellen igjen. Denne viste en økt progresjonsfri overlevelse (5), spesielt i gruppen pasienter som har fått mye behandling fra før. Analyser på totaloverlevelse for denne gruppen antas å komme snart. Dette medikamentet er nå tilgjengelig i Norge for pasienter som har prøvd –imid og bortezomib, og er i tillegg tilgjengelig i Norge i en studie i kombinasjon med bortezomib og dexametason.
To intravenøse medikamenter har vist betydelig økning i progresjonsfri overlevelse når gitt i kombinasjon med lenalidomid og dexametason (6, 7). Den første, carfilzomib, er en såkalt 2. generasjons proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib, men uten den problematiske nevropatien man ofte ser der. Carfilzomib er tilgjengelig gratis i Norge per i dag, både i en studie og ved import i et såkalt «Early access program». Mellom 40 og 50 norske pasienter har prøvd dette medikamentet per i dag.
Det andre medikamentet er et antistoff, og blir nok det første godkjente antistoffet ved myelomatose. Det heter elotuzumab, og fester seg til en overflatemarkør på myelomatosecellene (CS-1/SLAMF7), og merker cellene for immunangrep. Elotuzumab er i dag tilgjengelig gratis i Norge via et «Named Patient Program», men det krever at alle andre muligheter er prøvd, og hittil har kun én pasient i Norge forsøkt dette medikamentet. For begge disse medikamentene knytter det seg stor spenning til de endelige overlevelsesdataene, som forventes presentert ved den amerikanske kongressen American Society of Hematology (ASH) i desember i år. Carfilzomib får nok markedsføringstillatelse i løpet av meget kort tid nå.
I tillegg er ytterligere to medikamenter tilgjengelige per i dag i studier i Norge (Tabell 1). Ixazomib er en peroral proteasomhemmer, altså med samme virkningsmekanisme som bortezomib og carfilzomib, men altså i tablettform. Det er ikke publisert noen kontrollerte studier per i dag, men mange er på vei. Ixazomib er med i to studier i Norge, begge førstelinjestudier, for h.h.v. unge og eldre. Også her forventes det nye tall på ASH-kongressen i desember.
Et helt annet og etter hvert kjent virkningsprinsipp er PD-1-hemming, altså en hemming av en immunbrems, eller et «immune checkpoint», som har hatt stor suksess ved føflekk- og lungekreft. Prinsippet bak er at kroppen ofte har en pågående immunrespons mot kreftsvulster, men at kreftcellene skiller ut stoffer som hemmer dennes responsen. Dette kan snus ved slike medikamenter. Pembrolizumab er en av disse, og over nyttår starter vi en studie i Norge der dette medikamentet kombineres med lenalidomid og dexametason. Her foreligger det per i dag ingen publiserte data om effekt ved myelomatose, men det er kjent at PD-L1 er uttrykt på myelomatoseceller.
Enda to medikamenter er aktuelle ved tilbakefall, uten at det ennå er publisert data på disse medikamentene fra kontrollerte studier. Det ene er bendamustin, en alkylator godkjent for førstelinjebehandling av myelomatose på bakgrunn av en studie der den ga lik overlevelse som melfalan, med bedre livskvalitet (8). På grunn av diskusjoner rundt patent og rettigheter, er det dessverre ikke satset på fase-3-studier av dette medikamentet, men det florerer med publiserte fase-2-studier med gode resultater.
Det andre er daratumumab, et antistoff mot CD38, som de fleste myelomatoseceller har på overflaten. Nå i høst ble fase-II-data fra dette medikamentet publisert, med gode responser helt uavhengig av hvilke medikamenter pasientenes sykdom var refraktære for på forhånd (9). Resultater fra flere kontrollerte studier er på vei, og det blir spennende om de store forventingene man har til medikamentet oppfylles. Daratumumab kan søkes om via en «Single patient request», og vil være gratis. Ingen norske pasienter har prøvd dette så langt.
Oppsummert betyr det at i Norge i dag kan man i tillegg til de 4 anbefalte førstelinjeregimene, nå velge mellom, 9 andre tilgjengelige medikamenter, noe som gjør alle behandlingsvalg ved denne sykdommen meget kompliserte (Tabell 2). Man har gått fra et kjent til et ukjent kaos: De fleste medikamentene kan kombineres med hverandre, og et utall av kombinasjoner er publisert. Slik situasjonen er nå, der få av disse kombinasjonene er testet i studier mot relevant kontrollgruppe, må det tas hensyn til mange forskjellige faktorer når man velger behandling. Man må kjenne studiene som ligger bak de forskjellige medikamentene godt. Man må kjenne pasientpopulasjonene i studiene, kontrollgruppene, de forskjellige resultatparametrene, og bivirkningsprofilen til medikamentene. Pasientrelaterte forhold som komorbiditet, bivirkninger fra tidligere behandling, og ønsker om praktiske løsninger (f.eks. tabletter ved store avstander) spiller også inn. Behandler må også ta andre valg som antall medikamenter i kombinasjon, hvor lenge man skal behandle, og om skal man b
ruke vedlikeholdsbehandling. Et valg er dog blitt enklere: med til sammen 16 medikamenter tilgjengelig, med viten om at de færreste pasienter orker mer enn ca. 5 behandlingslinjer, og det faktum at responsen alltid er dårligere når man rebehandler, er det nå ikke lenger riktig å anbefale re-behandling med samme regime, selv ikke hos de som har hatt langvarig effekt. Denne anbefalingen er derfor tatt bort fra handlingsprogrammet.
Det er ingen tvil om at disse mulighetene vil føre til en enda lengre levetid for disse pasientene. Det er heller ingen tvil om at dette vil koste mye penger fremover, og at helsemyndighetene har mange vanskelige valg foran seg. All denne behandlingen foregår på lokalsykehus over det ganske land, og vil skape utfordringer. Klarer den lokale hematologen med ansvar for all hematologi og tidvis, også lymfomer og annen onkologi, å holde seg tilstrekkelig oppdatert på dette feltet? Hvilken finansiering må på plass for at disse behandlingsmulighetene skal kunne brukes? Er det viktig at man har en ens tilnærming til behandling i landet? Løsninger på disse spørsmålene vil komme. Uansett hva de blir; aldri har myelomatosefeltet vært så spennende som nå.
Interessekonflikter: Forfatteren har deltatt på advisory boards for Celgene, Novartis, Amgen og Takeda. Forfatteren har fått forskningsmidler fra Novartis, Mundipharma, Amgen og Celgene.
Referanser:
