Hemming av PCSK9 – et nytt behandlingsprinsipp for å senke LDL-kolesterol

Gisle Langslet.

Gisle Langslet.

Av Gisle Langslet, overlege, Lipidklinikken, Oslo Universitetssykehus

To nye kolesterolsenkende medikamenter, alirokumab (”Praluent”, Regeneron/Sanofi) og evolokumab (”Repatha”, Amgen), er nylig kommet på markedet i Norge/Europa og USA. Medisinene betegnes PCSK9-hemmere og senker LDL-kolesterol ved å binde seg til, og hemme virkningen av PCSK9-proteinet i blod.

LDL-kolesterol og familiær hyperkolestrolemi

En viktig reguleringsmekanisme for LDL-kolesterol i blodet er opptaket av LDL-partikler i levercellene via LDL-reseptorer på overflaten av levercellene. Komplekset LDL-partikkel/LDL-reseptor tranporteres intracellulært hvor LDL-partikkelen brytes ned. LDL-reseptoren resirkuleres enten til celleoverlaten for ny tranport av LDL-partikler eller destrueres i lysosomene.

Familiær hyperkolesterolemi (FH) skyldes oftest en genfeil i LDL-reseptorgenet på kromosom 19 som fører til ikke-fungerende eller dårlig fungerende LDL-reseptorer. Ved heterozygot FH er 50% av LDL-reseptorene defekte og LDL-kolesterolnivået i blodet er omtrent dobbelt så høyt som normalt.

PCSK9-proteinet

Proteinet proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) ble beskrevet i 2003. Det viste seg å være en viktig regulator av LDL-reseptornivået. PCSK9 binder seg til LDL-reseptor i blodet og merker den for degradering i lysosomene (1, 2). LDL-reseptorer som ikke er bundet til PCSK9 blir resirkulert til celleoverflaten og brukt påny. Genet som kodet for PCSK9 finnes på kromosom 1 (3).

Kort tid etter at PCSK9 ble beskrevet, ble det vist at ”gain of function” mutasjoner i PCSK9-genet forårsaker autosomal dominant hyperkolesterolemi, d.v.s. en ny variant av familiær hyperkolesterolemi (4).  Det ble også funnet ”loss of function” mutasjoner i PCSK9 genet med lavere LDL-kolesterolnivå enn normalt (5). I kohortestudier over 15 år er det vist at bærere av ”loss of function” PCSK9-mutasjoner, som gir en moderat reduksjon i LDL-kolesterolnivå, hadde en relativ risikoreduksjon for koronar hjertesykdom på mellom 47 og 88% (6).. Den store forskjellen i risiko med en moderat forskjell i LDL-kolesterolnivå skyldes sannsynligvis at LDL-kolesterolnivået er lavt fra fødselen av.

Virkningsmekanisme

Økt PCSK9-nivå fører altså til redusert LDL-reseptoraktivitet og økt LDL-kolesterolnivå, mens redusert PCSK9-nivå fører til økt LDL-reseptoraktivitet og redusert LDL-kolesterolnivå.

De store legemiddelfirmaene skjønte raskt at hemming av PCSK9 kunne være en effektiv måte å senke LDL-kolesterolet på. De har utviklet monoklonale antistoffer, produsert i cellekulturer, som binder seg spesifikt til PCSK9 i blodet og inaktiverer proteinet.

Sanofi/Regeneron, Amgen og Pfizer har utviklet hver sine PCSK9-hemmere: alirokumab, evolokumab og bokocizumab. Alirokumab og evolokumab er godkjent av FDA og EMA,  mens bocozizumab er i fase III utprøving og ennå ikke godkjent.

Fase II- og fase III-studier er gjort i populasjoner med vanlig hyperkolesterolemi og familiær hyperkolesterolemi, med koronarsykdom eller høy risiko for koronarsykdom, med og uten samtidig statin- og/eller ezetimib-behandling. Det er også gjort studier på personer med statin-intoleranse.

Lipideffekter

LDL-kolesterol reduseres med 50-60% i forhold til placebo, omtrent samme effekt ses ved ulike doseregimer, med og uten samtidig statinbehandling. I forhold til ezetimib senkes LDL med ca. 36%. HDL økes med ca 6%. Triglyserider reduseres noe variabelt fra 0-23%. Lipoprotein (a) (Lp(a)) reduseres 17-30%, noe som er overraskende da det antas at Lp(a) ikke tas opp av LDL-reseptorene. Mekanismen for Lp(a) reduksjonen er ukjent (7-9).

Bivirkninger

Ved FDA-vurdering i juni 2015 hadde 3340 personer blitt eksponert for alirocumab og 3946 personer for evolocumab i randomiserte studier av opptil 18 mndr. varighet (10, 11).  Bortsett fra injeksjonsreaksjoner og kløe, som er registrert noe hyppigere (prevalens ca. 5%) blant dem som har fått virksom medisin, har det ikke vært vesentlig ubalanse i forekomst av bivirkninger mellom behandlingsgrupper og kontrollgrupper. De fleste injeksjonsreaksjoner har vært milde og har ikke ført til seponering av medikasjonen. Forekomst av
myalgi og påvirkning på CK og transaminaser ser ut til å være lik i mellom behandlings- og kontrollgruppene. I to langtidsstudier med alirokumab og evolokumab (12, 13), har det vært observert en liten ikke-signifikant økt forekomst av nevrokognitive hendelser (amnesi/hukommelsesforstyrrelser og forvirringstilstander bl.a.). Det er derfor startet en studie med ca 4000 deltakere for spesifikt å vurdere nevrokognitive effekter av behandling med evolokumab.

Langslet-Figur-PCSK9-hemming

Sikkerhet ved langtidsbruk

Erfaringen med klinisk bruk av medikamentet er så langt begrenset og sikkerheten ved langtidsbruk er uavklart. Det har vært uttrykt bekymring for at LDL-kolesterolnivået kan bli for lavt og forårsake bivirkninger. Det er gjort analyse av bivirkningsforekomst i henhold til LDL-kolesterolnivå. Det var ingen vesentlig forskjell i bivirkninger mellom dem som hadde LDL <0,65 mmol/L i forhold til dem som hadde høyere verdier, men en har ikke data for mer enn ett års eksponering (13). Bekymringen for lave og svært lave LDL-kolesterolnivåer over tid er blant annet knyttet til mulig betydning for steroidhormonsyntese, cellesyntese og nivå av fettløselige vitaminer, særlig vitamin E som transporteres i kylomikroner og VLDL- og LDL-partikler.

I en placebokontrollert studie med evolokumab over 52 uker ble ikke nivået av kortisol eller gonadehormoner påvirket. Nivået av vitamin E falt med 16% i evolokumabgruppen, men vitamin E-nivået i cellemembranen i røde blodlegemer ble ikke påvirket  (15).

Det kan tenkes at det over tid kan dannes antistoffer mot medikamentet som kan gi injeksjonsreaksjoner, nedsatt effekt og evt. allergiske reaksjoner. Utvikling av antistoffer monitoreres i pågående langtidssstudier. Det er vist noe høyere forekomst av antstoffer hos personer som har fått alirokumab i forhold til kontrollgruppene. Personer med antistoffutvikling hadde noe større tendens til injeksjonsreaksjoner, men dette så ikke ut til å gi nedsatt effekt. Forekomst av nøytraliserende antistoffer har ikke vært rapportert. Allergiske reaksjoner har forekommet, men det har ikke vært sikker sammenheng med forhøyet antistoffnivå.

Effekt på kardiovaskulære hendelser

I tillegg til sikkerhet og effekt ved langtidsbruk er det nødvendig å dokumentere at LDL-kolesterolsenkning ved PCSK9-hemming, også reduserer forekomsten av kardiovaskulær sykdom. Det pågår 4 endepunktstudier med alirokumab, evolokumab og bokocizumab med til sammen ca 70 000 deltakere, hvor de første resultatene ventes å komme i 2017. I post-hoc analyser av to studier med alirokumab og evolokumab og ca 1 års oppfølgingstid er det rapportert ca 50% reduksjon av kardiovaskulære hendelser (12, 13). En metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier med over 5000 deltakere, har også rapportert en odds ratio på 0,49 for myokardinfarkt hos dem som fikk behandling med PCSK9-hemmere (7).

Sikre data om påvirkning på kardiovaskulære hendelser vil en først få når de store endepunktstudiene gjøres opp.

Praktisk bruk

Godkjent indikasjon for bruk av alirokumab og evolokumab er:

  • Voksne med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller
  • blandet dyslipidemi som ikke når behandlingsmål med maksimal tolerert statindose med tillegg av ezetimib.
  • Behandling av statin-intolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Evolocumab er i tillegg godkjent til bruk hos personer over 12 år med homzygot familiær hyperkolesterolemi.

Alirokumab doseres 75 eller 150 mg hver 2. uke, evolokumab doseres 140 mg hver 2. uke eller 420 mg hver 4. uke. Medisinen settes subkutant på mage, lår eller overarm. Den leveres i ferdigfylte autoinjektorer for engangsbruk som pasientene setter selv.

Refusjon

Behandlingen koster ca. 70 000 kr i året. Inntil videre har Helse- og omsorgsdepartementet bestemt at bare pasienter med familiær hyperkolesterolemi skal få stønad til behandling med alirokumab eller evolokumab etter individuell søknad om refusjon. Bare spesialister i indremedisin og pediatri kan søke. I retningslinjene som er utarbeidet av Helfo kreves det at FH skal være diagnostisert med gentest, og det er bare pasienter med FH som har etablert kardiovaskulær sykdom, eller særlig høy risiko for kardiovaskulær sykdom som vil få innvilget refusjon.

Fremtidig klinisk bruk

Resultatene fra endepunktstudiene vil ha avgjørende betydning for fremtidig klinisk bruk. Potensielt kan PCSK9-hemmere være til nytte for mange pasienter med hyperkolesterolemi som ikke når behandlingsmål med dagens behandling. Men for at medisinen skal kunne brukes på bredere basis, må effekt på kliniske endepunkter og kost-nytte dokumenteres. De pågående endepunktstudiene, er i hovedsak sekundærprofylaktiske studier. Bruk i primærprofylakse vil antagelig bli svært begrenset.

 


Oppsummering

  • PCSK9-hemmere er monoklonale antistoffer som binder seg til og inaktiverer PCSK9-proteinet i blod
  • Senker LDL-kolesterol 50-60% ved å hemme nedbrytningen av LDL-reseptorene i levercellene
  • Må injiseres subkutant hver 2. eller hver 4. uke
  • PCSK9-hemmerene alirokumab og evolokumab er nylig lansert i Norge

 

Referanser

  1. Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, Chu S, Lin A, Wang H, Wang X, Beyer TP, Bensch WR, Li W, Ehsani ME, Lu D, Konrad RJ, Eacho PI, Moller DE, Karathanasis SK, Cao G. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
  2. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin MC, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chretien M, Prat A, Seidah NG. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J Biol Chem. 2004;279:48865-48875.
  3. Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, Basak A, Prat A, Chretien M. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928-933.
  4. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.
  5. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161-165.
  6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Jr., Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
  7. Navarese EP, Kolodziejczak M, Schulze V, Gurbel PA, Tantry U, Lin Y, Brockmeyer M, Kandzari DE, Kubica JM, D’Agostino RB, Sr., Kubica J, Volpe M, Agewall S, Kereiakes DJ, Kelm M. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51.
  8. Zhang XL, Zhu QQ, Zhu L, Chen JZ, Chen QH, Li GN, Xie J, Kang LN, Xu B. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta-analysis of 25 randomized, controlled trials. BMC Med. 2015;13:123.
  9. Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A, Duggan W, Wang EQ, Plowchalk D, Sweeney K, Kaila N, Vincent J, Bays H. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol. 2015;115:1212-1221.
  10. Memorandum to Members and Consultants Endocrionologic & Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting for alirocumab (Praluent) 09 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, 2015
  11. Memorandum to Members and Consultants, Endocrinologic & Matabolic Drugs Advisroy Committee Meeting for evolocumab (Repatha) 10 June 2015. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluationa and Research, 2015
  12. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El SM, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJ. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489-1499.
  13. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1500-1509.
  14. Koren MJ, Giugliano RP, Raal FJ, Sullivan D, Bolognese M, Langslet G, Civeira F, Somaratne R, Nelson P, Liu T, Scott R, Wasserman SM, Sabatine MS. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. Circulation. 2014;129:234-243.
  15. Blom DJ, Djedjos CS, Monsalvo ML, Bridges I, Wasserman SM, Scott R, Roth E. Effects of Evolocumab on Vitamin E and Steroid Hormone Levels: Results From the 52-Week, Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled DESCARTES Study. Circ Res. 2015;117:731-741.