Nye behandlingsalternativer ved primær skleroserende cholangitt

Johannes Espolin Roksund Hov.

Johannes Espolin Roksund Hov.

Av Johannes Espolin Roksund Hov, forsker PhD, Norsk senter for PSC og Seksjon for gastromedisin, Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet. 

Primær skleroserende cholangitt er en kronisk inflammasjonstilstand i de store gallegangene. Cholangiocarcinom rammer 10-15% av pasientene. Etter lang tid pågår det nå flere intervensjonsstudier som kan gi håp om nye behandlingsmodaliteter.

Innledning

Primær skleroserende cholangitt (PSC) er en kronisk progredierende inflammasjonstilstand i de store gallegangene (1). PSC rammer en overvekt av menn (2:1 ratio) og debuterer med en median alder på 30-40 år. Insidens og prevalens er henholdsvis omkring 1 og 10 per 100.000 i Nord-Europa.

PSC er antatt å ha en delvis autoimmun genese. Det er en viss økt forekomst hos førstegradsslektninger (ca. x10 risiko hos søsken sammenlignet med den generelle befolkningen). Opptil 80% av pasientene har samtidig inflammatorisk tarmsykdom. En fryktet komplikasjon er cholangiocarcinom, som rammer 10-15% av pasientene og er vanskelig å diagnostisere og behandle.

Sykdomsforløpet ved PSC er høyst variabelt, men median transplantasjonsfri overlevelse er omtrent 10-15 år. Det er ingen medisinsk behandling tilgjengelig med dokumentert effekt på sykdomsprogresjonen. PSC var derfor inntil for få år siden den vanligste årsaken til levertransplantasjon i Norden (nå forbipassert av hepatocellulært carcinom). Levertransplantasjon er god behandling for sykdommen selv om en del får residiv av sykdommen. Før man kommer til transplantasjonsstadiet, består fundamentet i den kliniske oppfølgingen av cancerscreening og symptomatisk behandling (mot kløe, bakterielle cholangitter, smerter). I tillegg, har endoskopisk behandling av symptomgivende gallegangsstenoser, en viktig rolle i faser med klinisk forverring.

Ursodeoxycholsyre (UDCA, bjørnegallesyre) er allment akseptert i behandlingen av primær biliær cirrhose (som rammer de minste gallegangene) og har derfor blitt forsøkt i utstrakt grad og økende doser også ved PSC. Den så langt største studien ble gjennomført over 5 år i Skandinavia med 17-23 mg/kg/dag og viste en ikke-signifikant trend mot effekt. Ved forsøk med enda høyere doser (28-30 mg/kg) ved Mayo-klinikken måtte imidlertid studien avbrytes da forekomsten av endepunkter i intervensjonsarmen var høyere enn i placebo-armen, sannsynligvis p.g.a. toksiske metabolitter (2). Medikamentets rolle som sykdomsmodifiserende terapi er nå ikke helt avklart. Amerikanske guidelines fraråder bruk, mens det i Europa åpnes for bruk i moderate doser. Ursodeoxycholsyre kan imidlertid uansett ha en rolle som symptomatisk behandling (mot for eksempel kløe, gallesten).

Etter lang tid uten tegn til nye alternativer på behandlingsfronten, er det nå internasjonalt vesentlig større interesse for ny behandling ved PSC. Minst 10 intervensjonsstudier er nå registrert som aktive i clinicaltrials.gov, primært fase 2 studier. Behandlingsalternativene som forsøkes er i stor grad basert på ny kunnskap og teorier om patogenesen ved sykdommen fremkommet gjennom basalforskning. En gjennomgang av disse (en ikke komplett oversikt er gitt i tabell 1) representerer sånn sett en liten innføring i mulige sykdomsmekanismer ved PSC.

Hov_tabell_1

Immunmodulerende behandling

Selv om vi regner PSC som en autoimmun sykdom, har det vært lite effekt av tradisjonell immunsuppressiv behandling. For å initiere eller delta i inflammasjonsprosesser, er T-cellene avhengige av å binde seg til adhesjonsmolekyler i endotelet og migrere ut av karet. T-celler som aktiveres, begynner å uttrykke integriner, en slags adressemolekyler som kun binder adhesjonsmolekyler uttrykt i vevet der de ble aktivert. Dette gjør at de vil resirkulere til, og overvåke vevet der de initialt ble aktivert.

En sentral teori om relasjonen mellom tarm og lever i PSC baserer seg på observasjoner i PSC-lever av T celler aktivert i tarm, noe som normalt ikke skal forekomme (3). Medikamentet vedolizumab binder seg til et tarmspesifikt integrin på T-cellene og hemmer transport inn i tarmvevet og dermed inflammasjon ved for eksempel ulcerøs kolitt. Ettersom det er samme integrin-adhesjonsmolekyl-par som ses ved PSC er det et godt rasjonale for antiinflammatorisk behandlingsforsøk med dette prinsippet. Tilsvarende kan hemming av andre adhesjonsmolekyler i leveren tenkes å ha positive effekter (tabell 1).

Gallesyrebehandling

Galle er toksisk, men galleveiene og tarmen evner å beskytte seg mot dette, blant annet ved bikarbonatsekresjon. En ledende hypotese er at problemer med «bikarbonatparaplyen» (4), et beskyttende basisk lag over gallegangsepitelet, kan være av betydning for sykdomsprogresjonen ved PSC. UDCA stimulerer nettopp denne, selv om stoffet har en rekke virkningsmekanismer. Kjemisk modifisert ursodeoxycholsyre, 24-nor-deoxycholsyre, har hatt god effekt i dyremodeller og testes for tiden i en fase-2 studie hvor også norske pasienter deltar. Dette stoffet har blant annet enda mer potent choleretisk (gallestimulerende) effekt enn UDCA.

Opphopning av gallesyrer og endret gallesyresammensetning er også antatt å påvirke sykdomsprosessene ved PSC. Medikamenter som spesifikt hemmer reopptaket av gallesyrer i terminale ileum eller kjernereseptorer som er nøkkelspillere i gallesyrehomeostasen er derfor andre aktuelle angrepspunkter (tabell 1).

Fibrosebehandling

Fibrose er en sykdomsmekanisme som i vesentlig grad bidrar til organskade i PSC og andre inflammasjonstilstander. En sluttstadiumlever ved PSC er ikke bare karakterisert av cirrhose, men ikke minst også av et komplett sklerotisk og destruert galletre. Anti-fibrosemidler vil potensielt være av stor interesse ved PSC ettersom man i mange tilfeller kommer sent til behandling, fordi symptomer og dermed diagnosen først kommer for en dag etter en langvarig sykdomsprosess. Basal fibrose-forskning har identifisert enzymet lysyl oxidase like 2 (LOXL2) som sentralt i fibrosedannelse, og inhibering av dette som et mulig behandlingsprinsipp. For tiden testes anti-LOXL2 (simtuzumab) ut i over 200 PSC pasienter verden over.

Andre muligheter: arv og miljø

I store genetiske studier har vi sett at PSC dels overlapper med klassisk autoimmun sykdom (for eksempel med diabetes type 1 og dels med inflammatorisk tarmsykdom (5). Funn av nye risikogener for sykdom gir innsikt i hvilke biologiske mekanismer som er relevante for sykdomsutviklingen. Så langt er ikke ny behandling utviklet på bakgrunn av funnene, men man ser for seg at dersom to tilstander har overlappende biologi så kan også medikamenter som påvirker den ene også virke ved begge tilstandene. Såkalt «drug repurposing» kan dermed bidra til ny medikamentell behandling.

Et annet viktig spørsmål er om tarmfloraen har betydning for sykdomsprosessen i PSC. Det er vel kjent at bakteriell overvekt hos rotter kan gi skleroserende cholangitt og at antibiotika hindrer dette og dessuten forbedrer leverprøver hos PSC-pasienter. I pilotstudier har man sett en viss effekt av vancomycin, som kan tenkes å påvirke sykdommen både via tarmfloraen og indirekte ved immunmodulering. Utsikten til langtidsbehandling med resistensdrivende preparater er imidlertid lite attraktiv. Flere miljøer ser for seg at forsøk med for eksempel fecestransplantasjon kan drive feltet fremover.

Figuren viser overlevelse uten levertransplantasjon fra blodprøvetaking, kategorisert i henhold til tertiler av serumprøven ELF (enhanced liver fibrosis test), i to uavhengig paneler norske PSC pasienter (n=167 til venstre n=138 til høyre). Høy ELF er assosiert med klart verre forløp. ELF er en kommersielt tilgjengelig kombinasjon av serum metalloproteinase 1 (TIMP-1), amino-terminal propeptid av type III procollagen (PIIINP) og hyaluronsyre. Figuren er hentet fra Vesterhus og Hov et al. (6) og trykket med tillatelse fra forlaget (John Wiley and Sons).

Figuren viser overlevelse uten levertransplantasjon fra blodprøvetaking, kategorisert i henhold til tertiler av serumprøven ELF (enhanced liver fibrosis test), i to uavhengig paneler norske PSC pasienter (n=167 til venstre n=138 til høyre). Høy ELF er assosiert med klart verre forløp. ELF er en kommersielt tilgjengelig kombinasjon av serum metalloproteinase 1 (TIMP-1), amino-terminal propeptid av type III procollagen (PIIINP) og hyaluronsyre. Figuren er hentet fra Vesterhus og Hov et al. (6) og trykket med tillatelse fra forlaget (John Wiley and Sons).

Effektmål og studiedesign ved behandlingsstudier i PSC

Ikke bare mangler man god medisinsk behandling ved PSC, men mulighetene for å overvåke sykdomsaktivitet og effekt av behandling er også begrenset. Ordentlige studier med harde endepunkter (levertransplantasjon eller død) er svært tid- og ressurskrevende og krever mange pasienter. Det er derfor også nødvendig med gode surrogat-endepunkter for å kunne gjøre adekvate pilotstudier. Vi har nylig vist at fibrosemarkøren ELF (enhanced liver fibrosis test) har lovende egenskaper som biomarkør i PSC (Figur 1) (6). En fersk ekspert-anbefaling utgående fra den internasjonale PSC-studiegruppen (www.ipscsg.org) fastslår at det mangler sterk evidens for gode surrogatmarkører i PSC, men at endepunkter basert på leverbiopsi og radiologi, i tillegg til vanlige leverprøver kan være av verdi (7). Videre forskning på dette feltet er av stor betydning.

Konklusjoner

Forskningsaktiviteten rundt PSC er betydelig større enn tidligere og det er lov å håpe at dette vil resultere i en eller flere nye behandlingsmodaliteter og en forbedret evne til å følge sykdomsstatus. I mellomtiden er det viktig å huske på at endoskopisk terapi kan være et effektivt alternativ i perioder med forverring av sykdommen, mens levertransplantasjon er god behandling når andre muligheter er oppgitt.

Referanser

  1. Hirschfield GM, Karlsen TH, Lindor KD, Adams DH. Primary sclerosing cholangitis. Lancet. 2013;382(9904):1587-99.
  2. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME,
    McCashland T, Befeler AS, et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2009;50(3):808-14.
  3. Adams DH, Eksteen B. Aberrant homing of mucosal T cells and extra-intestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2006;6(3):244-51.
  4. Beuers U, Hohenester S, de Buy Wenniger LJ, Kremer AE, Jansen PL, Elferink RP. The biliary HCO(3)(-) umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies. Hepatology. 2010;52(4):1489-96.
  5. Liu JZ, Hov JR, Folseraas T, Ellinghaus E, Rushbrook SM, Doncheva NT, et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat Genet. 2013; 45(6):670-5.
  6. Vesterhus M, Hov JR, Holm A, Schrumpf E, Nygard S, Godang K, et al. Enhanced liver fibrosis score predicts transplant-free survival in primary sclerosing cholangitis. Hepatology. 2015;62(1):188-97.
  7. Ponsioen CY, Chapman RW, Chazouilleres O, Hirschfield GM, Karlsen TH, Lohse AW, et al. Surrogate endpoints for clinical trials in primary sclerosing cholangitis; review and results from an International PSC Study Group consensus process. Hepatology. 2015.