Håkon Haugaa, Anestesiavdelingen, OUS-Rikshospitalet og Lovisenberg Diakonale Høgskole.
John Hausken, Anestesiavdelingen, OUS-Rikshospitalet.
Pål-Dag Line, Transplantasjons-kirurgisk seksjon, Avdeling for transplantasjonsmedisin, OUS-Rikshospitalet og Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo.
Tom Hemming Karlsen, Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Oslo og Gastromedisinsk seksjon, Avdeling for transplantasjonsmedisin, OUS-Rikshospitalet.
Akutt leversvikt er en livstruende tilstand der forløpet kan være dramatisk. I de mest alvorlige tilfellene kan pasientene utvikle hjerneødem og herniere i løpet av timer. Tidlig diagnostikk og behandling og overførsel til transplantasjonssenter for vurdering for levertransplantasjon kan redde pasientens liv.
Denne oversikten om akutt leversvikt baserer seg i hovedsak på presentasjon gitt under indremedisinsk høstmøte 13. oktober 2016. Det er tatt hensyn til nyere litteratur og retningslinjer, men det er ingen systematisk gjennomgang av litteratur og anbefalingene baserer seg ikke på GRADE-metodologi. Leseren gjøres oppmerksom på at European Association for the Study of the Liver (www.easl.eu) vil lansere nye retningslinjer for behandling av akutt leversvikt i april 2017
Leversvikt deles ofte inn i tre hovedgrupper :
De underliggende patofysiologiske prosessene for disse hovedgruppene er ulike, og betraktningene i denne artikkelen gjelder utelukkende for akutt leversvikt (ikke akutt på kronisk som ledd i dekompensert cirrhose). Med akutt leversvikt menes plutselig og alvorlig nedsettelse av leverfunksjon hos person uten leversykdom. I henhold til kriteriene skal det foreligge proteinsyntesesvikt (manifestert ved forhøyet INR) og encefalopati (uansett grad) for at man skal kunne stille diagnosen akutt leversvikt. Akutt leverskade med høye transaminaser (ALAT og ASAT) trenger ikke være ledsaget av forhøyet INR og encefalopati, og mange av disse pasientene utvikler aldri akutt leversvikt.
Avhengig av tid fra pasienten blir ikterisk til hun eller han utvikler hepatisk encefalopati deles akutt leversvikt inn i tre grupper: Hyperakutt, akutt, eller subakutt (Tabell 1).
Som det fremgår av tabellen, er graden av intrakraniell hypertensjon og koagulopati størst i den hyperakutte gruppen, mens de subakutte tross innledningsvis mer fredelig presentasjon, typisk utvikler større grad av ikterus. Et klinisk meget viktig poeng er at pasientene med hyperakutt leversvikt er de som er i størst umiddelbar fare for å dø uten transplantasjon, men hvis de overlever den mest kritiske fasen har de best prognose uten transplantasjon. Pasientene med subakutt forløp har dårligst prognose uten transplantasjon (1). Majoriteten av pasientene som dør som følge av akutt leversvikt dør i et bilde av multiorgansvikt (Figur 1) (2).
I den vestlige verden er nær halvparten av årsakene til akutt leversvikt hos voksne intoksikasjon med paracetamol, mens i land som India er de rapporterte årsakene til akutt leversvikt i all hovedsak virale hepatitter (3-5). Hos barn i den vestlige verden er en stor andel av tilfellene av akutt leversvikt av ukjent årsak (4), og medfødte metabolske sykdommer utgjør en relativt større andel enn hos voksne (Figur 2).
For klassifisering av hepatisk encefalopati er West Haven inndelingen grad 0 (ingen symptomer) til grad 4 (koma) mest brukt (6) (Tabell 2).
Mekanismene som fører til hjerne-ødem og intrakraniell hypertensjon med mulig cerebral herniering er komplekse, men det er på det rene at høye konsentrasjoner av ammoniakk spiller en sentral rolle. Ved hjelp av enzymet glutaminsyntetase dannes ammoniakk og glutamat om til glutamin som tas opp i mitokondriene til astrocytter og muligens mikroglia.
I mitokondriene reverseres prosessen og man får der høye konsentrasjoner av ammoniakk og glutamat med nedsatt mitokondriefunksjon, dannelse av frie radikaler og ødem med økt hjernevolum som følge (7). Noe av toksisiteten kan også relateres til forstyrrelser i kaliumbalansen (8). Det er vist høyere konsentrasjoner av ammoniakk i blodet til pasienter med akutt leversvikt som har herniert sammenliknet med de som ikke har herniert (9). Det er også vist sammenheng mellom konsentrasjon av arteriell ammoniakk og cerebral blodgjennomstrømming, og at sistnevnte korrelerer både med intrakranielt trykk og inflammasjon reflektert ved tumornekrosefaktor-α (10). Grensen for hva som er skadelig ammoniakknivå varierer fra person til person og ved mange lokalsykehus er ammoniakk ikke tilgjengelig som standardanalyse. Verdier omkring 150 μmol/L krever intensivert overvåkning, spesielt dersom pasienten har påvirket bevissthetsnivå. Like viktig som ammoniakkmålinger er den kliniske vurderingen av bevissthetsnivå. Encefalopati kan utvikle seg raskt ved akutt leversvikt, og pasientene bør derfor vekkes for kontroll av bevissthetsnivå gjennom natten.
Leveren produserer både pro- og antikoagulasjonsfaktorer, og ved akutt leversvikt reduseres nivåene av disse vanligvis parallelt. Selv om INR alltid vil være forhøyet ved alvorlig akutt leversvikt gjenspeiler nivået av INR ikke nødvendigvis klinisk blødningsrisiko. Trombocytopeni og lav fibrinogenkonsentrasjon ses regel-messig og øker blødningsrisikoen, men faktor VIII og von Willebrands faktor kan frisettes fra endotel og mange av pasientene med akutt leversvikt er derfor faktisk hyperkoagulable tross forhøyet INR. INR er den viktigste markøren for å vurdere prognosen ved akutt leversvikt med tanke på behov for levertransplantasjon. Det er derfor viktig at man ikke korrigerer denne med mindre man finner det nødvendig p.g.a. invasive prosedyrer eller påvist blødning (11).
Pasienter med akutt leversvikt kan også utvikle systemisk inflammasjon med svikt i flere organsystemer enn lever og hjerne. Sirkulasjonen er preget av nitrogenoksid mediert vasodilatasjon og hyperdynamisk sirkulasjon med høyt hjerte-minuttvolum og lavt blodtrykk.
Man kan utvikle alvorlig respiratorkrevende lungesvikt p.g.a. ARDS (acute respiratory distress syndrome) og eller pneumoni. Nyresvikt kan oppstå enten som følge av akutt tubulær nekrose i forbindelse med den systemisk inflammasjonen, eller som hepatorenalt syndrom som følge av leversvikten (7, 12).
Spesielt hyperakutt leversvikt kan være forbundet med rask og uforutsigbar utvikling av hjerneødem og fatal utgang. Ved overgang fra hepatisk encefalopati grad 2 til 3 (tabell 2) bør det vurderes å flytte pasienten til intensivavdeling og videre ta kontakt med OUS-Rikshospitalet, som er eneste senter for organtransplantasjon i Norge. Ved fallende bevissthet bør pasienten intuberes og respiratorbehandles etter vanlige anestesiologiske og intensiv-medisinske kriterier, selv om nødvendig sedasjon da gjør at cerebral status blir vanskeligere å monitorere. Pasientene skal moni-toreres med arteriekran, sentralt venekateter og timediurese, og evt. pulmonalarteriekateter eller PICCO for måling av pulmonalarterietrykk og hjerteminuttvolum med kalkulasjon av perifer karmotstand.
For å vurdere intracerebrale plassforhold tilstreber vi å få gjort en cerebral CT-undersøkelse på et tidlig stadium. P.g.a. blødningsrisiko bruker vi ikke rutinemessig invasiv hjernetrykksmåling, men cerebral blodgjennomstrømming og motstand kan vurderes med transkranial doppler som er en ikke invasiv metode (13, 14). Hodeenden bør være hevet med rundt 30 grader, og mannitol og hypertont natriumklorid administreres intravenøst for å forebygge og behandle forhøyet intrakranielt trykk. Hvis pasienten ligger på respirator, anbefales moderat hyperventilasjon for å holde arteriell pCO2 mellom 4 og 5 kPa. Tross høyt fettinnhold i form av lipidemulsjoner (1 ml propofol inneholder ca 0,1 g fett) velger vi propofol for å sedere pasientene med truende hjerneødem, da man på den måten effektivt senker cerebral blodgjennomstrømming og således intrakranielt trykk (15). Hvis det kliniske bildet er preget av voldsom, og ikke på annen måte kontrollerbar livsfarlig inflammasjon, kan indomethacin intravenøst vurderes. Hvis inflammasjonen ikke lar seg kontrollere på annet vis, kan kirurgisk hepatektomi vurderes på vital indikasjon, gitt at pasienten er eller blir satt på liste for akutt levertransplantasjon (13).
Fremfor væskebehandling, som kan medvirke til utvikling av hjerneødem, bør arteriell hypo-tensjon behandles med vasoaktiv infusjon. Noradrenalin er overveiende α1-reseptorstimulerende og således farmakodynamisk gunstig og mest brukt. Medikamenter med β1-stimulerende egenskaper som dopamin og dobutamin kan bidra til å øke hjerteminuttvolum og øke cerebral blodgjennomstrømming ytterligere og er derfor ikke anbefalt. Pasienter med akutt leversvikt er svært utsatt for å utvikle infeksjoner, og fordi aktiv infeksjon kan umuliggjøre transplantasjon, vil det nesten alltid være indikasjon for bred antimikrobiell dekning, inklusive fungicide midler, hos pasienter med akutt leversvikt (16). P.g.a. ledsag-ende nyresvikt vil pasientene ofte være i behov av ekstrakorporal nyreerstattende terapi. Da de kan være sirkulatorisk ustabile og cerebralt sårbare for raske osmolare skift, bør dette i utgangspunktet utføres som kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon ved intensivavdeling med erfaring i dette. Syre-base status overvåkes med blodgassanalyser, og man må særlig passe på at pasienten ikke utvikler hyponatremi da dette kan bidra til utvikling av hjerneødem.
Laktulose og rifaksimin per os mangler dokumentasjon ved akutt leversvikt og skal ikke brukes rutinemessig. I tilfeller med akutt tarmblødning kan man likevel vurdere å bruke medikamentene basert på en individuell vurdering. I og med at ammoniakk er et lite og vannløselig molekyl kan det filtreres og/eller dialyseres fra blodet med samme behandlingsprinsipper som for eksempel urea fjernes ved nyreerstattende terapi. Kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon foretrekkes fremfor intermitterende hemodialyse da sistnevnte kan medføre for raske osmolare skift som kan bidra til hjerneødem. Intermitterende hemodialyse innebærer også en større sirkulatorisk påkjenning med hypotensjon og pressorbehov enn kontinuerlig behandling. Avhengig av produksjon av ammoniakk og grad av leversvikt hender det man må opp i en total hemodiafiltrasjonsrate på 90 ml/kg/time for å holde ammoniakk < 150 μmol/L (17, 18). Dette er omlag tre ganger så mye som man ville gjort om pasienten ble behandlet på renal indikasjon. Vår erfaring er at kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon trolig er vel så effektivt hva gjelder ammoniakkreduksjon som det albuminbaserte leverdialysesystemet MARS (molecular adsorbent recirculating system), og ved OUS-Rikshospitalet starter vi ikke lenger MARS før ammoniakk er stabilt <150 μmol/L (19, 20). Det gjøres også spennende eksperimentelle forsøk på å utvikle ekstrakorporale systemer med aktive hepatocytter som nærmer seg klinisk utprøving (21).
Ved intoksikasjon med paracetamol administreres N-acetylcystein enten frem til spontan bedring eller tilsammen maksimalt fem dager (22). Om N-acetylcystein skal gis ved ikke-paracetamol indusert akutt leversvikt er ikke avklart (23), men vi har basert på de trendene som har vært observert og tross mangel på dokumentasjon valgt å bruke preparatet med ganske liberal indikasjon siden etiologien ofte er usikker og sammensatt. Pasienter med kronisk alkoholmisbruk er mer utsatt for paracetamol-indusert leverskade enn andre og kan i noen tilfeller utvikle akutt leversvikt også innenfor terapeutiske dosering. Ved akutt fettlever i svangerskap og HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) syndrom tilstrebes raskest mulig forløsning (24). Ved intoksikasjon med hvit fluesopp (Amanita phalloides) kan silibilin settes inn for å fjerne toksinet fra det enterohepatiske kretsløpet, det kan settes kull via ventrikkelsonde, og blodet kan dialyseres med kullfilter (25). Ved mistenkt herpes simplex hepatitt (som ikke trenger ledsages av kutant utslett) er det viktig å komme raskt i gang med antiviral behandling med aciklovir (evt. ganciklovir ved sikker påvisning) (26, 27). Antiviral behandling skal vurderes ved akutt hepatitt B infeksjon (28). Bruk av glukokortikosteroider ved akutt leversvikt ved autoimmun hepatitt kan være aktuelt (29), men risikoen for negative bivirkninger (immunosuppresjon versus infeksjon) må vurderes nøye.
Den definitive behandlingen av akutt leversvikt er levertransplantasjon (30). Timingen for transplantasjon er vanskelig og krever tverrfaglig diskusjon på høyt spesialistnivå. Akutt leversvikt har et uforutsigbart forløp, og marginene er små mellom å risikere å transplantere pasienter som ville hatt spontan vellykket regenerasjon og tilheling, versus å vente for lenge og miste pasienter. Gitt at det foreligger en reell akutt leversvikt og ikke en akutt forverring av kjent leversykdom, vil pasienten kunne bli prioritert på felles skandinavisk venteliste i tre døgn etter påmelding (www.scandiatransplant.org). Oftest vil man bli transplantert med en hel lever, men størrelseshensyn gjør at de fleste barn og enkelte små voksne blir transplantert med en del-lever, typisk med segment 2+3, og en voksen får da den andre, oftest større delen, i en parallell seanse (31). I tilfeller der et kritisk sykt barn ikke får tilbud om lever fra avdød giver, vil man vurdere å utføre transplantasjon med del av lever fra levende giver, som regel et nært familiemedlem (32). Ved Rikshospitalet utføres det årlig rundt 100 levertransplantasjoner hvorav rundt 10 % er på bakgrunn av akutt leversvikt. Pasientoverlevelsen med levertransplantasjon er god, med 1 års overlevelse på 80-85 % og 5 års overlevelse på 75-80 %.
Referanser