Kunstig pankreas – drøm eller virkelighet?

Sverre Chr. Christiansen og Sven M. Carlsen, begge Institutt for kreftforskning og molekylærmedisin, Norges teknisk-naturvitenskaplige universitet (NTNU) og Avdeling for endokrinologi, St. Olavs hospital, Trondheim

Drømmen om en kunstig pankreas, dvs en helautomatisk styring av insulintilførselen hos pasienter med diabetes, oppstod på 1970-tallet da man for første gang viste at man kunne ha en automatisk styring av insulintilførselen. Drømmen om en permanent kunstig pankreas var dermed født og fikk ny næring da det første utstyret for kontinuerlig subkutan glukosemåling (continous glucose monitoring, CGM) ble kommersielt tilgjengelig i år 2000. Høsten 2016 ble den første kunstige pankreas godkjent av Food and Drug Administration (FDA) og forventes å bli godkjent i Europa i løpet av 2017. I denne artikkelen gjennomgås utfordringer med dobbelt subkutan kunstig pancreas og Artificial Pancreas Trondheim (APT) sin forskning for å utvikle en dobbelt intraperitoneal kunstig pancreas.

Innledning

Drømmen om en kunstig pankreas, dvs en helautomatisk styring av insulintilførselen hos pasienter med diabetes, oppstod på 1970-tallet da man for første gang viste at man kunne ha en automatisk styring av insulintilførselen (1-3). Hos inneliggende pasienter målte man med korte mellomrom glukosenivået i venøst blod og tilførte insulin intravenøst. Utstyret var stort og upraktisk og den intravenøse tilgangen gjorde det uegnet til annet enn forskning.

Drømmen om en kunstig pankreas var imidlertid født og fikk ny næring da det første utstyret for kontinuerlig subkutan glukosemåling (continous glucose monitoring, CGM) ble kommersielt tilgjengelig i år 2000. I første generasjons CGM var nøyaktigheten i målingene ikke god nok, men gradvis forbedring av teknologien har medført at dagens CGM-målere kan benyttes som utgangspunkt for automatisk beregning av insulintilførselen (4-5). I praksis benyttes kommersielt tilgjengelige CGM-målere som koples sammen med en insulinpumpe (6-7). Dette kan kalles dobbelt subkutan tilnærming, d.v.s. at man både måler glukose og tilfører insulin subkutant. Den største utfordringen består da i å utforme algoritmen, d.v.s. den matematiske ligningen som omsetter det til en hver tid målte glukosenivået til en tilførsel av insulin, tilpasse den til hver enkelt pasient, og samtidig håndtere det som måtte dukke opp av feil (blokkert insulintilførsel, sensorfeil o.l.). Internasjonalt er det mange forskningsgrupper og konsortier som jobber med dette og felles for nesten samtlige er at de jobber med å utvikle en dobbelt subkutan kunstig pankreas (8). Den første kunstige pankreas ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA) høsten 2016 og forventes å bli godkjent i Europa i løpet av 2017 (9). Dette er imidlertid kun en halvautomatisk kunstig pankreas siden pasientene selv må dosere insulin til måltider (eller oppgi hvor mye karbohydrater de skal innta) og helst også justere insulintilførselen ved betydelig fysisk aktivitet. Effekten på gjennomsnittlig blodsukkernivå er gjennomgående beskjeden og hovedeffekten er nok reduksjon av nattlige hypoglykemier.

Utfordringer med en dobbelt subkutan kunstig pankreas

Det er to hovedutfordringer med en dobbelt subkutan tilnærming for en kunstig pankreas:

  1. den forsinkede subkutane glukosemålingen og
  2. den forsinkede glukosesenkende effekten av subkutant injisert insulin.

En skisse av prinsippet til dobbelt subkutan tilnærming med systemets forsinkelser er tegnet i figur 1.

Figur 1. Som det fremgår av figur 1, kan dobbelt subkutan tilnæring innebære forsinkelser i glukose-absorpsjon, glukosedynamikk og glukosemåling.

Selv med dagens beste CGM-teknologi så er Mean Average Relative Difference (MARD) mellom målt og «sann» glukoseverdi på om lag 10% (5). Det betyr at dersom blodglukose er 10,0 mmol/l, så vil CGM-verdien i gjennomsnitt vise 1,0 mmol/l glukose feil. Men noen verdier vil jo CGM måle korrekt, slik at med en CGM-verdi på 10,0 mmol/l, kan reell glukoseverdi ligge innenfor 10,0 ± 2,5 mmol/l. Ved høye glukoseverdier betyr ikke slike feilmålinger så mye, men ved CGM-målt glukose på 4.0 mmol/l vil sann glukoseverdi ligge et sted mellom 3.0 og 5.0 mmol/l. I tillegg har CGM har sin dårligste nøyaktighet i det laveste området (5). For en pasient som har mistet evnen til å erkjenne hypoglykemi (”hypoglycemia unawareness”), er dette av potensielt stor betydning siden det er stor forskjell på hvordan man bør reagere når man har glukose på 3,0 mmol/l og 5,0 mmol/l. Slik vil det selvfølgelig også være for en kunstig pankreas, noe som medfører at man i praksis vanskelig kan ha som mål å regulere glukose lavere enn om lag 6,5 mmol/l dersom man vil unngå hyppige hypoglykemier (8).

En annen utfordring med subkutan glukosemåling er forsinkelsen i de verdiene måleren angir. Det er en fysiologisk forsinkelse på minst 6-7 minutter fra man har et glukosenivå i blodbanen til glukose har diffundert ut i mellomrommet mellom cellene i underhuden og man har samme glukosenivå der (10-12). Hos noen kan denne forsinkelsen være mer enn dobbelt så stor. I tillegg har man en teknologiavhengig forsinkelse, som består av den tiden glukose trenger på å diffundere fra utsiden av sensoren og inn dit i sensoren hvor glukosemålingen fysisk foregår (13) samt en forsinkelse forårsaket av dataprosessering/signalbehandling internt i sensoren. Hoveddelen av denne forsinkelsen består av glatting av det ellers svært støyfulle glukosesignalet, ved at sensorsystemet beregner gjennomsnittsverdien av glukosenivået over en viss tidshorisont. Resultatet er at en ny glukoseverdi typisk bare er tilgjengelig hvert femte minutt, svarende til en midlere tidsforsinkelse på 2,5 minutter (14).

Den største utfordringen med en dobbelt subkutan kunstig pankreas er imidlertid den subkutane tilførselen av insulin. Det er de samme utfordringene som alle diabetikere som bruker insulinpumpe eller multi-injeksjonsregime møter daglig. Selv ved injeksjon av det mest hurtigvirkende måltidsinsulin, så tar det 45 minutter til maksimalt insulinnivå i blodet nås. Maksimal glukosesenkende effekt ses først etter 1,5 – 2 timer, og selv etter 5 timer har man fortsatt en glukosesenkende effekt (15). Da blir det vanskelig å normalisere glukose allerede 2 timer etter matinntak, slik man ser ved normalt glukosestoffskifte, uten samtidig å indusere hypoglykemi i timene før neste måltid. Spesielt utfordrende kan dette være ved uttalt fysisk aktivitet i timene før neste måltid (16). Nye måltidsinsuliner med hurtigere absorpsjon vil trolig kunne redusere denne utfordringen noe.

Utviklingen av kunstig pankreas

Utviklingen av kunstig pankreas for hjemmebruk, d.v.s. utenfor institusjon, har gått, og vil trolig fortsatt gå, i trinn. Det første trinnet var en automatisk styring av insulintilførselen om natten, d.v.s. i en semifastende tilstand og uten fysisk aktivitet. Dette ble raskt utvidet til å stoppe insulintilførselen i en periode ved hypoglykemi (low glucose suspend, LGS) og deretter også når man antok at glukose ville bli for lavt innenfor en gitt tidshorisont (predictive low glucose suspend, PLGS) (6-7). Og når disse trinnene fungerte om natten, utvidet man til bruk på dagtid og hele døgnet. Man klarte imidlertid ikke å unngå hypoglykemier, og derfor har man i tillegg til insulin også inkludert glukagon i en kunstig pankreas uten at det har medført betydelig forskjell i blodsukkerkontrollen (17). Hele tiden har man hatt utfordringen med måltider som ingen dobbelt subkutane kunstige pankreaser håndterer på noen god måte. Gitt kombinasjonen av forsinkelsen i CGM og insulinvirkning på glukosenivået ved dobbelt subkutan tilnærming, kan man knapt forvente noe snarlig gjennombrudd ved denne tilnærmingen for en kunstig pankreas.

Sikkerhet ved kunstig pankreas

Sikkerheten ved bruk av kunstig pankreas er helt sentral og selvfølgelig en stor utfordring. Teknologi kan alltid svikte og inadekvat høy tilførsel av insulin kan raskt medføre hypoglykemi og i verste fall være dødelig (18). Liten eller ingen tilførsel av insulin vil kunne medføre hyperglykemi og ketoacidose og kan også i gitte tilfelle være fatalt (19). Det er derfor tankevekkende at det er publisert lite omkring hvilke sikkerhetsmekanismer som bør være implementert i en kunstig pankreas for at sikkerheten skal være tilstrekkelig ivaretatt.

Sikkerheten ved en kunstig pankreas behøver imidlertid ikke å være absolutt. Dersom en kunstig pankreas medfører bedret blodsukkerkontroll, så kan det hevdes at det er tilstrekkelig at sikkerheten er minst den samme som når de samme pasientene foretar egendosering av insulin, enten det skjer ved hjelp av insulinpumpe eller multiinjeksjonsregime. Fra den kliniske hverdagen er det velkjent at mange pasienter måler glukose alt for sjelden og tidvis med mange dagers mellom-rom. Pasienter hospitaliseres også regelmessig for alvorlige hypoglykemier og ketoacidoser, og fenomenet «dead in bed» hos diabetikere skyldes ofte alvorlig hypoglykemi. Aksepterer man denne argumentasjonen, så vil man ha et vidt spenn i kravet til hvor sikker en kunstig pankreas må være i bruk. Samtidig er det nok slik at de pasientene med den beste blodsukker-kontrollen, også er de som best ivaretar sin sykdom og som også må antas å håndtere en kunstig pankreas mest adekvat. Så kanskje er det slik at også sikkerheten ved bruk av en kunstig pankreas er mer avhengig av brukeren enn av selve teknologien og de innebygde sikkerhetsmekanismene. Det vil i så fall være en utfordring for de pasientene som tross alt trenger en kunstig pankreas mest og som trolig vil ha mest å vinne m.h.t. god blodsukkerkontroll ved bruk av en kunstig pankreas. Så langt har ikke slike pasientgrupper vært inkludert i studier med kunstig pankreas. Tvert i mot foreligger bare dokumentasjon hos de pasientene som kanskje minst trenger en kunstig pankreas utfra en rent medisinsk vurdering, og funnene i disse studiene har begrenset overføringsverdi til de pasientgruppene man antar vil ha størst utbytte av en kunstig pankreas.

En utfordring har vært at CGM kan påvirkes av medikamentinntak. Ved inntak av paracetamol kan CGM med dagens teknologi angi glukoseverdier som er opptil 4-5 ganger høyere enn faktisk blodglukose (20). Dette skyldes at alle hydrogenperoksid-baserte sensorer blir påvirket av paracetamol og at alle de enzymbaserte CGM-systemene (gjelder alle som inntil nå er tilgjengelig på det norske markedet) har hydrogenperoksid i et av stegene i reaksjonen. Det vil ha stor betydning for sikkerheten av en kunstig pankreas, basert på subkutan CGM. Nå angis det at paracetamol-påvirkningen på glukosesensoren er løst ved hjelp av en ekstra membran, men uavhengig dokumentasjon av det foreligger ikke. Det er også holdepunkter for at CGM kan påvirkes av andre medikamenter som brukes av DM1 pasienter, samt alkoholbruk.

Sikkerheten og nøyaktigheten ved glukosemåling som ledd i en kunstig pankreas har også vært forsøkt ivaretatt ved redundans, d.v.s. samtidig bruk av to CGM målere for mer presis måling av glukose. Forbedringen i glukosemåling er moderat, og samtidig bruk av to målere basert på samme teknologi vil ikke løse utfordringen med medikamentpåvirkning på CGM. Det er derfor et stort behov for å utvikle ny CGM teknologi til bruk ved en kunstig pankreas.

Håpet er at man i fremtiden, vil kunne utvikle en kunstig pancreas som sparer pasientene både for blodsukkermåling, subcutan insulin-setting og diabeteskomplikasjoner!

Forskningsgruppen APT i Trondheim

Forskningsgruppen Artificial Pancreas Trondheim (APT) ved NTNU og St. Olavs hospital ble dannet i 2013. Bakgrunnen var bl.a. mangeårig forskning på biosensorer, inkludert sensorer for kontinuerlig intravaskulær glukose-måling. Ved modellering av automatisk styring av insulintilførsel hos pasienter med diabetes mellitus type 1 (DM type 1) fant vi at det ikke er mulig å få en virkelig god glukosekontroll med en dobbelt subkutan kunstig pankreas pga de ovenfor nevnte forsinkelsene både i glukosemåling og spesielt insulinvirkningen. På bakgrunn av dette utarbeidet vi vårt eget konsept, som ble støttet av Samarbeidsorganet ved Helse Midt-Norge, og som i 2016 også ble ett av 6 forskningsprosjekter i Digitalt Liv Norge, en av Forskningsrådets satsninger på bioteknologi.

Dobbelt intraperitoneal kunstig pankreas

APT jobber nå med en dobbelt intra-peritoneal (IP) tilnærming for en kunstig pankreas. Dette er basert på egne og andres data som finner raskere glukosedynamikk i bukhulen og tilnærmet dobbelt så rask absorpsjon av insulin (21). Ved modellering har vi funnet at det burde være mulig å normalisere glukosenivået hos pasienter med DM type 1 uten fare for hypoglykemier. APT har derfor som mål å utvikle en kunstig pankreas som kan normal-isere glukosenivået samtidig som den er så robust at pasientene ikke lenger behøver å ha et daglig fokus på sykdommen. Det skal være tilstrekkelig å forholde seg til varsler om batteribytte/lading og behov for etterfylling av insulin. På denne måten kan man forhåpentlig fjerne forekomsten av diabetiske senkomplikasjoner, normal-isere leveutsiktene til pasientene og gi dem tilnærmet normal livskvalitet.

APT mener i dag at en dobbelt IP tilnærming er eneste mulige løsning dersom man ønsker å normalisere leveutsiktene. Samspillet mellom lever og pankreas etterlignes best ved IP tilførsel av insulin, hvor mye av insulinet absorberes til portakretsløpet, der man vil tilnærme de høye insulinnivåene i blodet som leveren vanligvis får hos friske personer uten diabetes. Ved en dobbelt subkutan kunstig pankreas vil man uansett grad av normalisering av glukosenivået ha hyperinsulinemi. Denne hyperinsulinemien som man alltid vil ha ved subkutan tilførsel av insulin, kan være en viktig årsak til den økte forekomsten av hjerte- og karsykdommer hos pasienter med DM type 1 (22).

Utfordringer med en dobbelt IP kunstig pankreas

Den største utfordringen med dobbelt IP tilnærming er at det per i dag ikke finnes noen teknologi for langtids IP glukosemåling. Det finnes noe umoden teknologi som muligens kan videreutvikles, men trolig må ny teknologi utvikles. APT ser på flere mulig løsninger, bl.a. i samarbeid med det norske firmaet Prediktor Medical AS. Målet med dette er å utvikle minst to teknologier som kan brukes parallelt og på den måten oppnå en sikrere glukosemåling enn bruken av bare én teknologi kan gi.

En annen utfordring er at det også må utvikles en abdominal port hvor fiber/ledninger e.l. til glukosesensoren og kanylen for insulintilførsel kan føres igjennom og inn i bukhulen. Noe av dette utstyret vil det være behov for å bytte med jevne mellomrom, slik at porten også må være enkel å bruke. Og i tillegg vil en abdominal port som åpen tilgang til bukhulen potensielt medføre en infeksjonsproblematikk som må reduseres til et minimum, noe som innebærer en minst like steril håndtering som man kjenner til ved peritoneal dialyse.

Oppsummering

Den første halvautomatiske kunstige pankreasen for bruk hos pasienter med DM1 er allerede godkjent i USA og forventes å bli godkjent i Europa i år. Den vil trolig raskt komme i bruk i Norge. Denne teknologien som baserer seg på subkutan måling av glukose og subkutan administrasjon av insulin, har innebygde fysiologiske begrensninger som medfører at det ikke er mulig å oppnå virkelig god glukosekontroll. Pasientene må også fortsatt selv dosere insulin til måltidene eller angi hvor mye karbohydrater de skal eller har inntatt.

En alternativ tilnærming for en kunstig pankreas er å måle glukose og tilføre insulin i bukhulen. For å lage en slik kunstig pankreas, må ny teknologi utvikles. Forskningsgruppen Artificial Pancreas Trondheim jobber med denne utfordringen. Uansett om dette arbeidet lykkes eller ikke, så vil man de aller nærmeste årene se en rivende utvikling på området kunstig pankreas, og indremedisinere vil raskt bli nødt til å ha noe kunnskap om denne teknologien.

Referanser

  1. Marliss EB, Murray FT, Stokes EF, Zinman B, Nakhooda AF, Denoga A, Leibel BS, Albisser AM: Normalization of glycemia in diabetics during meals with insulin and glucagon delivery by the artificial pancreas. Diabetes 26:663-672, 1977
  2. Mirouze J, Selam JL, Pham TC, Cavadore D: Evaluation of exogenous insulin homoeostasis by the artificial pancreas in insulin-dependent diabetes. Diabetologia 13:273-278, 1977
  3. Albisser AM, Leibel BS, Ewart TG, Davidovac Z, Botz CK, Zingg W, Schipper H, Gander R: Clinical control of diabetes by the artificial pancreas. Diabetes 23:397-404, 1974
  4. Gross TM, Bode BW, Einhorn D, Kayne DM, Reed JH, White NH, Mastrototaro JJ: Performance evaluation of the MiniMed continuous glucose monitoring system during patient home use. Diabetes Technol Ther 2:49-56, 2000
  5. Laffel L: Improved Accuracy of Continuous Glucose Monitoring Systems in Pediatric Patients with Diabetes Mellitus: Results from Two Studies. Diabetes Technol Ther 18 Suppl 2:S223-S233, 2016
  6. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH, Ahmann AJ, Welsh JB, Lee SW, Kaufman FR: Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med 369:224-232, 2013
  7. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, Lim EM, Davis EA, Jones TW: Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 310:1240-1247, 2013
  8.  Kropff J, DeVries JH: Continuous Glucose Monitoring, Future Products, and Update on Worldwide Artificial Pancreas Projects. Diabetes Technol Ther 18 Suppl 2:S253-S263, 2016
  9. Garg SK, Weinzimer SA, Tamborlane WV, Buckingham BA, Bode BW, Bailey TS, Brazg RL, Ilany J, Slover RH, Anderson SM, Bergenstal RM, Grosman B, Roy A, Cordero TL, Shin J, Lee SW, Kaufman FR: Glucose Outcomes with the In-Home Use of a Hybrid Closed-Loop Insulin Delivery System in Adolescents and Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2017
  10. Blevins TC, Bode BW, Garg SK, Grunberger G, Hirsch IB, Jovanovic L, Nardacci E, Orzeck EA, Roberts VL, Tamborlane WV, Rothermel C: Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists Consensus Panel on continuous glucose monitoring. Endocr Pract 16:730-745, 2010
  11. Facchinetti A, Sparacino G, Guerra S, Luijf YM, DeVries JH, Mader JK, Ellmerer M, Benesch C, Heinemann L, Bruttomesso D, Avogaro A, Cobelli C: Real-time improvement of continuous glucose monitoring accuracy: the smart sensor concept. Diabetes Care 36:793-800, 2013
  12. Cobelli C, Schiavon M, Dalla MC, Basu A, Basu R: Interstitial Fluid Glucose Is Not Just a Shifted-in-Time but a Distorted Mirror of Blood Glucose: Insight from an In Silico Study. Diabetes Technol Ther 18:505-511, 2016
  13. Stavdahl Ø, Fougner AL, Kölle K, Christiansen SC, Ellingsen R, Carlsen SM: The Artificial Pancreas: A Dynamic Challenge. IFAC-PapersOnLine, Volume 49, Issue 7, 2016, Pages 765–772
  14. Schmelzeisen-Redeker G, Schoemaker M, Kirchsteiger H, Freckmann G, Heinemann L, Del RL: Time Delay of CGM Sensors: Relevance, Causes, and Countermeasures. J Diabetes Sci Technol 9:1006-1015, 2015
  15. Heise T, Hovelmann U, Brondsted L, Adrian CL, Nosek L, Haahr H: Faster-acting insulin aspart: earlier onset of appearance and greater early pharmacokinetic and pharmacodynamic effects than insulin aspart. Diabetes Obes Metab 17:682-688, 2015
  16. Yardley JE, Kenny GP, Perkins BA, Riddell MC, Balaa N, Malcolm J, Boulay P, Khandwala F, Sigal RJ: Resistance versus aerobic exercise: acute effects on glycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 36:537-542, 2013
  17. Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER: Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med 371:313-325, 2014
  18. Sovik O, Thordarson H: Dead-in-bed syndrome in young diabetic patients. Diabetes Care 22 Suppl 2:B40-B42, 1999
  19. Basu A, Close CF, Jenkins D, Krentz AJ, Nattrass M, Wright AD: Persisting mortality in diabetic ketoacidosis. Diabet Med 10:282-284, 1993
  20. Maahs DM, DeSalvo D, Pyle L, Ly T, Messer L, Clinton P, Westfall E, Wadwa RP, Buckingham B: Effect of acetaminophen on CGM glucose in an outpatient setting. Diabetes Care 38:e158-e159, 2015
  21. Fougner AL, Kölle K, Skjærvold NK, Elvemo NA, Hjelme DR, Ellingsen R, Carlsen SM, Stavdahl Ø: Intraperitoneal Glucose Sensing is Sometimes Surprisingly Rapid. Modeling, Identification and Control 2016;37(2):121-131.
  22. Ingelsson E, Sundstrom J, Arnlov J, Zethelius B, Lind L: Insulin resistance and risk of congestive heart failure. JAMA 294:334-341, 2005