Samfunnservervet lungebetennelse – mikrobiologisk diagnostikk, årsaker og behandling

Lars Heggelund, Spesialist i indremedisin og infeksjonssykdommer, seksjonsoverlege dr. med., seksjon for infeksjonssykdommer, medisinsk avdeling,
Drammen sykehus, Vestre Viken HF.
William Ward Siljan, LIS i indremedisin, Drammen sykehus og PhD-kandidat, medisinsk avdeling, Drammen sykehus/Institutt for indremedisinsk forskning,
Rikshospitalet, Universitetet i Oslo.
Jan Cato Holter Spesialist i infeksjonssykdommer, LIS i mikrobiologi, Ullevål sykehus, OUS og PhD-kandidat, medisinsk avdeling, Drammen sykehus/Institutt
for indremedisinsk forskning, Rikshospitalet, Universitetet i Oslo.

Innføring av pneumokokkvaksine i barnevaksinasjonsprogrammet fra 2006 har redusert forekomsten av systemisk pneumokokksykdom, men pneumokokker er fortsatt den hyppigst påviste mikrobe ved pneumoni. En kombinasjon av tradisjonelle og moderne genteknologiske diagnostiske mikrobiologiske metoder gir ny kunnskap om mangfoldet av årsaker til lungebetennelse. Nyere studier har vist at virale- og blandingsinfeksjoner forekommer hyppig (20-35%) og dette er av betydning for hvordan pneumoni bør oppfattes og behandles.

Innledning

Lungebetennelse (pneumoni) er en av de vanligste innleggelsesdiagnoser i norske sykehus, og forårsaker fortsatt betydelig sykelighet og død. Ved etablering av bakteriologi som fagområde på 1880-tallet ble man tidlig oppmerksom på at arten Streptococcus pneumoniae – ”pneumokokker” – var en av de hyppigste årsaker til pneumoni. Epidemiologiske studier utover 1900-tallet har vist gradvis redusert forekomst av pneumokokker som årsak til pneumoni, og introduksjon av pneumokokkvaksine i den vestlige verden fra 2000 tallet, har ført til betydelig redusert forekomst av systemisk pneumokokksykdom og pneumokokkpneumoni i alle aldre (1). I Norge ble pneumokokkvaksinen innført som en del av barnevaksinasjonsprogrammet i 2006, og også hos oss har forekomsten av systemisk pneumokokksykdom falt betraktelig de senere år (2). Det har de siste årene blitt publisert flere epidemi-ologiske studier som kaster nytt lys over kompleksiteten i årsakene til lungebetennelse.

De siste årene har genteknologiske metoder blitt etablert som en del av rutinemessig mikrobiologisk diagnostikk i tillegg til dyrkning av luftveisprøver og blodkulturer. Mange sykehus benytter også antigenbaserte analyser i urin for å påvise antigener fra pneumokokker og Legionella bakterien. På den annen side er serologiske analyser i stadig mindre bruk, dette har både med den begrensede kliniske nytte i akuttsituasjoner og metodemessige utfordringer med blant annet manglende standardisering av serologiske metoder.

I Norge har vi så lang hatt en meget gunstig situasjon med hensyn til antibiotikaresistens og penicillin har vært, og er fortsatt, hjørnestenen i behandlingen av lungebetennelse. Men, hvorvidt penicillin fortsatt er adekvat antibiotikabehandling i en situasjon med fallende forekomst av pneumokokksykdom har blitt problematisert.

I denne artikkelen presenteres en oversikt over aktuelle diagnostiske metoder, noen nyere epidemiologiske studier, blant annet tre norske studier, og behandling ved samfunnservervet lungebetennelse.

Innledende vurdering av pasienter

Alle pasienter som innlegges med infeksjon, bør i akuttmottak undersøkes med de nylig etablerte screen-ingverktøy for sepsis med qSOFA som beskrevet Skrede og Flåtten i Indremedisineren i 2016 (3). Nært beslektet med qSOFA er det enkle og godt validerte vektøyet CRB-65 hvor pasienten får et poeng for henholdsvis (1) forvirring (confusion), (2) respirasjon ≥30/min, (3) lavt blodtrykk (systolisk <90 eller diastolisk <60) og (4) alder ≥65 år. I Sverige har man meget god og løpende oversikt over pasienter innlagt i sykehus med pneumoni, som viser meget god sammenheng med valideringsstudier og faktisk klinisk forløp i nordisk sammenheng (Tabell 1).

CRB-65-skåren benyttes til å vurdere innneggelse: Hos pasienter som skårer 0-1 poeng kan håndtering uten innleggelse ofte vurderes mens pasienter ved skår over eller lik 2 oftest er i behov av innleggelse. Vi har også god erfaring med og anbefaler derfor bruk av CRB-65 skår som ledd i den innledende vurdering av pasienter som henvises sykehus med pneumoni (4). Oversatt og bearbeidet fra Spindler et al. Swedish guidelines on the management of community-aquired pneumonia in immunocompetent adults. Scand J Infect Dis 2012; 44: 885-902. Trykkes med tillatelse.

Mikrobiologisk diagnostikk

Tabell 2 illustrerer relevante mikrobiologiske undersøkelser. To sett blodkulturer anbefales tatt hos pasienter som innlegges i sykehus for lungebetennelse. Fra luftveier kan man ha godt mikrobiologisk utbytte av ekspektorat/sputumprøver.

Bronkoskopi med bronkoalveolar lavage (BAL) er ressurskrevende og er gjerne mest aktuelt ved kritisk syke eller vanskelige infeksjoner. Med finnålsteknikk transthoracalt kan man fremskaffe sterile prøver fra infiltrat, men metoden brukes lite. Ved Vestre Viken har vi gått over til å ta 1 nasopharynxprøve som kan brukes til både PCR-analyse og dyrkning. Antigenprøver i urin er aktuelle for pneumokokker og Legionella.

En rekke ulike mikrobiologiske agens kan forårsake samfunnservervet lungebetennelse.

Biomarkører

C-reaktivt protein (CRP) er et polypetid produsert i leverceller. CRP stiger ved mange ulike inflammasjonsprosesser, blant annet ved pneumoni. Særlig kraftig økning kan blant annet observeres ved bakteremisk pneumokokkpneumoni (14), mens infeksjoner utløst av virale mikrober og atypiske bakterier typisk gir noe lavere CRP økning. Flere studier har imidlertid vist at CRP har begrenset nytteverdi med hensyn til å skille mellom bakterielle og virale pneumonier (15, 16).  Det er imidlertid holdepunkter for at CRP-økningen er korrelert med størrelsen på lungeinfiltrat (17), og manglende fall i CRP etter noen dagers behandlinger er forbundet med dårlig prognose (18, 19).

Procalcitonin (PCT) er en precursor for thyorideahormonet calcitonin og produseres i vev omkring skjoldbruskkjertelen. Utskillelse stimuleres av inflammatoriske prosesser som pneumoni. PCT øker særlig ved bakterielle infeksjoner, men analysen krever spesiell apparatur, er kostbar og har begrenset nytteverdi på det individuelle nivå (20). Imidlertid kan PCT analyser være et supplement i den samlede vurderingen av om det foreligger en bakteriell infeksjon. Høye PCT-verdier er også korrelert med dårlig prognose (21).

Leukocytter. Høye verdier av nøytrofile granulocytter og lave nivåer av lymfocytter kan indikere bakteriell pneumoni. En ratio mellom nøytrofile granulocytter og lymfocytter over 10-20 kan derfor trekke i retning av bakteriell pneumoni (22).

Årsaker

Internasjonalt rapporteres det om gradvis mindre funn av pneumokokker i luftveisprøver, fra over 80% positive funn på 1930-tallet til under 10% de seneste årene (23). I 2015 ble det publisert en stor amerikansk studie med over 2200 pneumonipasienter (24). Mikrobiologisk agens ble avdekket hos 38% av pasientene, hvor virale agens utgjorde 23%, rhinovirus (9%) og influensa (6%), og bakterielle agens i 11% med funn av pneumokker så lavt som hos bare 5% av pasientene.

Bakgrunnen for dette absolutte og relative fallet har nok flere årsaker, men endret praksis med hensyn til antimikrobiell behandling før innleggelse i sykehus, endrede diagnostiske metoder, samt introduksjon av pneumokokkvaksinasjon er trolig sentrale faktorer. I Norge ble pneumokokkvaksinasjon innført som ledd i barnevaksinasjonsprogrammet i 2006 og forekomsten av vaksinespesifikk invasiv pneumokksykdom falt med hele 48% hos ikke vaksinerte individer over 5 år i perioden 2004-2008 (2) og har fortsatt å falle de påfølgende år. I MSIS rapport over invasiv pneumo-kokksykdom ble det rapportert 855 tilfeller i 2008 mot 522 i 2015.Med andre ord oppnås en meget god beskyttende effekt av pneumo-kokkvaksine mot invasiv pneumo-kokksykdom, også hos voksne individer som ledd i flokkimmunitet.

På den annen side, i det svenske løpende pneumoniregisteret har forekomsten av pneumokokker som årsak til pneumoni vært nokså stabil over flere år og i to svenske publikasjoner finner man ved bredt anlagt mikrobiologisk diagnostikk fortsatt pneumokokkandel på om lag 40% (25, 26) og i en metanalyse fant man at pneumokokker samlet utgjorde ca 27% av alle pneumonitilfeller (13).

Det er en økende erkjennelse at luftveisvirus og blandingsinfeksjoner oftere enn tidligere antatt er av klinisk betydning ved pneumoni, selv om et positivt funn særlig fra luftveier er beheftet med usikkerhet og diskuteres (27). I en finsk studie med 49 alvorlig syke pasienter med behov for respiratorbehandling høstet man både dyp neseprøve og trachealaspirat samt BAL (28). Her fant man fant man positive mikrobiologiske funn hos
45 pasienter. Hos 23% fant man rene bakterielle agens, 10% rene virale infeksjoner og 19% bakterielle-virale blandingsinfeksjon. Pneumokokker ble funnet hos 28 pasienter, og rhinovirus det vanligste virus hos 15. Samlet sett fant man altså virale agens hos nær halvparten av alle pasienter. Positive virale PCR-funn var 4 ganger så hyppig i luftveis-materiale fra nedre versus øvre luftveier, hvilket styrker mistanken om den klinisk relevans av luftveisvirus også hos svært syke pasienter.

I en britisk studie med 323 pasienter, hvor man høstet materiale fra nedre luftveier fant man positive mikrobiologiske funn hos 87% (29).  De viktigste bakterielle mikrober var Haemophilus influenzae 40%, pneumokokker 35%, Moraxella catarrhalis 14% og E. coli 12% med meget god korrelasjon mellom dyrkning og PCR-baserte metoder.  30% av pasientene hadde virale funn ved PCR-undersøkelse, rhinovirus utgjorde 12% og influensa 7% og bakterielle-virale blandingsinfeksjoner hos 37% av pasientene.

I Norge er få prospektive epidemiologiske pneumonistudier gjennomført. En imponerende studie ble gjennomført av Schreiner og Digranes i Bergen på 1970-tallet (30). Her ble 323 pasienter inkludert, alle fikk utført transtracheal punksjon og aspirasjon. I denne studien fant man ved dyrkning pneumokokker hos ca. 47% av pasientene, Haemophilus influenzae i 24% og Neisseria spp. hos 11%.

I en liten men spennende pilotstudie i Arendal av Hernes og medarbeidere, publisert i 2010, utførte man transthoracal finnålsaspirasjon hos 20 pasienter, i tillegg til høsting av oropharyngeale prøver både til dyrkning og PCR, samt blodkulturer og urin-antigenanalyser (7). Her fant man sannsynlig relevant luftveismikrobe hos 14 pasienter, og i finnålsaspirat alene hos 8 pasienter hvilket indikerer den potensielle nytten av denne metoden.

I en annen studie utført av Røysted og medarbeidere i Østfold og Telemark studerte man forekomsten av bakterielle, men ikke virale, agens hos 374 pasienter inkludert i perioden 2007-2008 (5). Man benyttet også her et bredt spektrum av metoder inklusiv både dyrkning og PCR-undersøkelse av sputum, PCR fra oroharynxpensel samt serologi for Legionella serogruppe 1-6. I dette materialet fant man sannsynlig etiologi hos 37% av pasientene, hvor pneumokokker utgjorde 20%, Haemophilus influenzae og Legionella pneumophila begge 6%. I denne studien var det flest positive funn ved dyrkning av sputum (n=34) etterfulgt av blodkulturer (n=25). En særlig styrke ved denne studien er at man fanget opp hele 21 pasienter med sannsynlig Legionellainfeksjon, hvorav over halvparten ved hjelp av infeksjonsserologi, enten en prøve med høyt titer eller 4x titerøkning fra innleggelse til kontrollprøve etter 4-8 uker.

I Drammen har vi med et bredt panel av mikrobiologiske prøver, studert 267 pasienter innlagt med pneumoni i 3-års perioden 2008-2011 (6). Vi avdekket sannsynlig etiologi hos 63% av pasientene. Hos 28% fant vi rene bakterielle infeksjoner, 15% rene virale infeksjoner og mange ulike former for blandingsinfeksjoner som  samlet sett ble funnet hos 26% av pasientene. Vi fant pneumokokker hos 30%, influensavirus hos 15% og rhinovirus hos 12% av pasientene. Pasienter inkludert i vintermånedene hadde hyppigere forekomst av blandingsinfeksjoner enn rene monomikrobielle infeksjoner, og den vanligste blandingsinfeksjon var pneumokokker + influensa (31% av alle med blandingsinfeksjoner). Hos pasienter med helt komplette prøvesett fant vi positive funn hos 73% (figur 1), og hos 79% av pasienter som ble inkludert før oppstart av antibiotikabehandling.

Figur 1.: Microbial findings in 64 cases with complete sampling and the proportion of coinfections. S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; H. influenzae, Haemophilus influenzae; B. pertussis, Bordetella pertussis; C. pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae; M. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae; M. catarrhalis, Moraxella catarrhalis; H. parainfluenzae, Haemophilus parainfluenzae (6).

Vi fant altså svært hyppig influensa- og rhinovirus som årsak til pneumoni, men mangfoldet i mikrobiologiske årsaker og kombinasjoner av mikrober er meget stort. Resultatene fra vår studie er ikke ulik funn i andre nordiske studier (26, 28). Erkjennelsen av at virale agens de facto er svært hyppige årsaker til samfunnservervet pneumoni, innebærer et paradigmeskifte i dette fagområdet (31). Det er også økende interesse for den potensielle kliniske betydningen av blandingsinfeksjoner, det er foreløpig ikke helt sikre data på dette området, men noen studier kan trekke i retning av et mer alvorlig forløp (32).

Funn ved bruk av de ulike mikrobiologiske prøvematerialer og mikrobiologiske analysemetoder er gjengitt i figur 2. Som i studien til Røysted og medarbeidere fant vi at sputumdyrkning var spesielt nyttig for å avdekke bakterielle agens, og serologi ga verdifull tilleggsinformasjon når det gjaldt influensa, men også infeksjoner forårsaket av Bordetella pertussis. Infeksjonsserologisk tolkning av sistnevnte mikrobe er imidlertid beheftet med usikkerhet.

Figur 2.: Diagnostic yields of different microbiological methods. Bars are percentages of cases with a positive test relative to the number of cases with a valid test, n (numbers inside the bars). Sputum culture: good-quality sputum by microscopy. A: Detection of bacteria and viruses, regardless of detection spectrum. B: Detection of S. pneumoniae and influenza viruses. OP, oropharynx; NP, nasopharynx; S. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae; BAL, bronchoalveolar lavage; PCR, polymerase chain reaction (6).

Ved alvorlig forløpende pneumoni, og særlig ved respirasjonssvikt, er det viktig at klinikere er våkne med hensyn til anamnesen. Det er spesielt viktig å avklare om pasienten har reist de siste uker før symptomdebut og hvorvidt pasienten kan ha medfødt eller ervervet immunsvikt. Jo dårlig-ere pasienten er, jo viktigere er det at man sørger for å høste materiale til bred mikrobiologisk diagnostikk. Det beste er om man kan framskaffe luftveismateriale fra nedre luftveier. Som det framkommer av vår og flere andre studier, er det ingen enkeltanalyse som er entydig ”best” når det gjelder mikrobiologisk diagnostikk, men bred prøvetaking og bruk av et bredt panel av analyser anbefales særlig hos de dårligste pasienter.

Antimikrobiell behandling

Empirisk antibiotikabehandling for samfunnservervet lungebetennelse med lav CRB-65 skår tilsier fortsatt primær bruk av betalaktamantibiotikum, og Penicillin G 1,2 g x 4 som førstevalg i Norge (33). Pneumokokker er fortsatt den hyppigst påviste mikrobe i Norge, selv om vi trolig har en utvikling med gradvis redusert forekomst. I Norge har vi lenge hatt en gunstig resistenssituasjon og ingen isolater fra systemisk pneumokokkinfeksjon er funnet penicillinresistente i 2015, det bør imidlertid påpekes en bekymringsfull økning av pneumokokkisolater med nedsatt følsomhet for penicillin, denne gruppen utgjorde 7,5% i 2015 (34).

Ved pneumoni med CRB -65 skår over 2 og/eller septisk bilde anbefales høyere Penicillin G dose 3 g x 4 med evt tillegg av Gentamicin 5 mg/kg x 1. Alternativt kan man velge Cefotaxim 1-2 g x 3. Hos alvorlig syke pasienter med kjent KOLS/emfysem hvor Haemophilus influenza forekommer hyppig, bør man også vurdere bruk av Cefotaxim da 20% av systemiske Haemophilusisolater nå er penicillinresistente og ca 14% er ampicillinresistente (34).

Ved penicillinallergi, ikke-straks-allergi kan man velge Cefuroxim 1,5 g x 3 eller Cefotaxim 1-2 g x 3. Ved penicillin straksallergi bør man unngå betalaktamantibiotika og heller velge et makrolidantibiotiukum som Erythromycin 500 mg x 4 eller Klindamycin 600 mg x 4.

Det er utført flere studier inklusiv en Cochrane rapport som tilsier at rutinemessig empirisk antimikrobiell dekning av atypiske bakterier som Mycoplasma, Chlamydophila pneumoniae og Bordetella pertussis ved ukomplisert pneumoni ikke har signifikant klinisk effekt (35).

Ved alvorlig forløpende pneumoni med respirasjonssvikt må man overveie å legge til atypisk dekning med et makrolidantibiotikum for eksempel Erytromycin 500 mg x 4 iv eller Azitromycin 500-1000 mg x 1 iv/po eller et kinolon, for eksempel Ciprofloxacin 400-600 mg x 2 iv/po. Det kan tilføyes at makrolidantibiotikum har betennelsesdempende egenskaper og noen studier har vist gunstig klinisk effekt tilsynelatende uavhengig av den antimikrobielle påvirkning, selv om randomiserte studier mangler (36, 37).

Influensa var den nest hyppigste isolerte mikrobe i vårt pneumonimateriale. Ved alvorlig forløpende pneumoni og mistanke om influensa bør man derfor etter vår og andres mening legge til antiviral behandling for eksempel med Oseltamivir 75 mg x 2 p.o (38), selv om det har gått mer enn 48 timer da denne behandling har vist seg å redusere risiko for død (39, 40).

Erkjennelsen av virale mikrobers betydning ved pneumoni øker også interessen for for å utvikle nye effektive antivirale legemidler (41).

Supplerende behandling

Noen nylig publiserte randomiserte kliniske studier har vist en potensiell gunstig effekt av kortvarig bruk av kortikosteroider ved samfunnservevet pneumoni med raskere klinisk og radiologisk bedring samt om lag et døgns kortere behov for sykehusinnleggelse (42, 43). Imidlertid har man ikke observert entydig sikker effekt med hensyn til mortalitet, og kortikosteroidbehandling øker faren for hyperglykemi (44). Det er også andre randomiserte studier som ikke har vist gunstig effekt ved slik tilleggsbehandling (45). Samlet sett er det sannsynlig at en undergruppe av pneumonipasienter kan være tjent med supplerende kortikosteroidbehandling men det er ikke internasjonal konsensus om dette ennå (46, 47).

Konklusjon

Forekomsten av pneumokokk-pneumoni i Norge er fortsatt høy, men trolig fallende som følge av pneumokokkvaksinasjon av barn. Ved bruk av et bredt panel av mikrobiologiske analyser er det mulig å avdekke sannsynlig relevant mikrobe hos et flertall av pasientene. Virale- og blandingsinfeksjoner erkjennes i økende grad og innebærer et paradigsmeskifte i forståelsen av samfunnservervet pneumoni.

Referanser

  1. Ewald, H., M. Briel, D. Vuichard, V. Kreutle, A. Zhydkov, and V. Gloy. 2016. The Clinical Effectiveness of Pneumococcal Conjugate Vaccines: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Deutsches Arzteblatt international 113: 139-146.
  2. Vestrheim, D. F., E. A. Hoiby, M. R. Bergsaker, K. Ronning, I. S. Aaberge, and D. A. Caugant. 2010. Indirect effect of conjugate pneumococcal vaccination in a 2+1 dose schedule. Vaccine 28: 2214-2221.
  3. Skrede S, F. H. 2016. Nye internasjonale sepsisdefinisjoner vil påvirke hverdagen vår. Indremedisineren.
  4. Spindler, C., K. Stralin, L. Eriksson, G. Hjerdt-Goscinski, H. Holmberg, C. Lidman, A. Nilsson, A. Ortqvist, and J. Hedlund. 2012. Swedish guidelines on the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults–Swedish Society of Infectious Diseases 2012. Scand. J. Infect. Dis. 44: 885-902. Copyright © Society for Scandinavian Journal of Infectious Diseases , reprinted by permission of Taylor & Francis Ltd, www.tandfonline.com on behalf of Society for Scandinavian Journal of Infectious Diseases. v1.9
  5. Røysted, W., Ø. Simonsen, A. Jenkins, M. Sarjomaa, M. V. Svendsen, E. Ragnhildstveit, Y. Tveten, A. Kanestrøm, H. Waage, and J. Ringstad. 2016. Aetiology and risk factors of community-acquired pneumonia in hospitalized patients in Norway. The Clinical Respiratory Journal 10: 756-764.
  6. Holter, J. C., F. Muller, O. Bjorang, H. H. Samdal, J. B. Marthinsen, P. A. Jenum, T. Ueland, S. S. Froland, P. Aukrust, E. Husebye, and L. Heggelund. 2015. Etiology of community-acquired pneumonia and diagnostic yields of microbiological methods: a 3-year prospective study in Norway. BMC Infect. Dis. 15: 64.
  7. Hernes, S. S., E. Hagen, S. Tofteland, N. T. Finsen, A. Christensen, C. G. Giske, C. Spindler, P. S. Bakke, and B. Bjorvatn. 2010. Transthoracic fine-needle aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneumonia. Clin. Microbiol. Infect. 16: 909-911.
  8. Heggelund, L., P. Gaustad, O. E. Haavelsrud, J. Blom, L. Borgen, A. Sundset, H. Sorum, and S. Froland. 2015. Corynebacterium pseudotuberculosis Pneumonia in a veterinary student Infected During Laboratory Work Open Forum Infectious Diseases.
  9. Self, W. H., D. J. Williams, Y. Zhu, K. Ampofo, A. T. Pavia, J. D. Chappell, W. C. Hymas, C. Stockmann, A. M. Bramley, E. Schneider, D. Erdman, L. Finelli, S. Jain, K. M. Edwards, and C. G. Grijalva. 2016. Respiratory Viral Detection in Children and Adults: Comparing Asymptomatic Controls and Patients With Community-Acquired Pneumonia. J. Infect. Dis. 213: 584-591.
  10. Stralin, K. 2008. Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Int. J. Antimicrob. Agents 31: 3-11.
  11. Andre, P., V. Caro, E. Njamkepo, A. M. Wendelboe, A. Van Rie, and N. Guiso. 2008. Comparison of serological and real-time PCR assays to diagnose Bordetella pertussis infection in 2007. J. Clin. Microbiol. 46: 1672-1677.
  12. Hillerdal, G., K. Kolbeck, and H. Jacobsson. 2013. [Pulmonary tularemia: rare disease that can be interpreted as lung cancer. Serology provides the correct diagnosis, as shown by case reports]. Lakartidningen 110: 1280-1281.
  13. Said, M. A., H. L. Johnson, B. A. Nonyane, M. Deloria-Knoll, K. L. O’Brien, F. Andreo, B. Beovic, S. Blanco, W. G. Boersma, D. R. Boulware, J. C. Butler, J. Carratala, F. Y. Chang, P. G. Charles, A. A. Diaz, J. Dominguez, N. Ehara, H. Endeman, V. Falco, M. Falguera, K. Fukushima, C. Garcia-Vidal, D. Genne, I. A. Guchev, F. Gutierrez, S. S. Hernes, A. I. Hoepelman, U. Hohenthal, N. Johansson, V. Kolek, R. S. Kozlov, T. L. Lauderdale, I. Marekovic, M. Masia, M. A. Matta, O. Miro, D. R. Murdoch, E. Nuermberger, R. Paolini, R. Perello, D. Snijders, V. Plecko, R. Sorde, K. Stralin, M. M. van der Eerden, A. Vila-Corcoles, and J. P. Watt. 2013. Estimating the burden of pneumococcal pneumonia among adults: a systematic review and meta-analysis of diagnostic techniques. PLoS One 8: e60273.
  14. Bordon, J. M., R. Fernandez-Botran, T. L. Wiemken, P. Peyrani, S. M. Uriarte, F. W. Arnold, L. Rodriquez-Hernandez, M. J. Rane, R. R. Kelley, L. E. Binford, S. Uppatla, R. Cavallazzi, F. Blasi, S. Aliberti, M. I. Restrepo, S. Fazeli, A. Mathur, M. Rahmani, K. Ayesu, and J. Ramirez. 2015. Bacteremic pneumococcal pneumonia: clinical outcomes and preliminary results of inflammatory response. Infection 43: 729-738.
  15. Le Bel, J., P. Hausfater, C. Chenevier-Gobeaux, F. X. Blanc, M. Benjoar, C. Ficko, P. Ray, C. Choquet, X. Duval, and Y. E. Claessens. 2015. Diagnostic accuracy of C-reactive protein and procalcitonin in suspected community-acquired pneumonia adults visiting emergency department and having a systematic thoracic CT scan. Crit. Care 19: 366.
  16. van der Meer, V., A. K. Neven, P. J. van den Broek, and W. J. Assendelft. 2005. Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ 331: 26.
  17. Tamayose, M., J. Fujita, G. Parrott, K. Miyagi, T. Maeshiro, T. Hirata, F. Higa, M. Tateyama, A. Watanabe, N. Aoki, Y. Niki, J. Kadota, K. Yanagihara, M. Kaku, S. Hori, and S. Kohno. 2015. Correlations between extent of X-ray infiltration and levels of serum C-reactive protein in adult non-severe community-acquired pneumonia. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy 21: 456-463.
  18. Chalmers, J. D., A. Singanayagam, and A. T. Hill. 2008. C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia. Am. J. Med. 121: 219-225.
  19. Nseir, W., R. Farah, J. Mograbi, and N. Makhoul. 2013. Impact of serum C-reactive protein measurements in the first 2 days on the 30-day mortality in hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia: a cohort study. J. Crit. Care 28: 291-295.
  20. Kruger, S., S. Ewig, J. Papassotiriou, J. Kunde, R. Marre, H. von Baum, N. Suttor, and T. Welte. 2009. Inflammatory parameters predict etiologic patterns but do not allow for individual prediction of etiology in patients with CAP: results from the German competence network CAPNETZ. Respir. Res. 10: 65.
  21. Liu, D., L. X. Su, W. Guan, K. Xiao, and L. X. Xie. 2016. Prognostic value of procalcitonin in pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Respirology 21: 280-288.
  22. Infektionsläkarföreningen, S. 2016. Vårdprogram för samhallsförvärvad pneumoni. Infection.net.
  23. Bartlett, J. G. 2011. Diagnostic tests for agents of community-acquired pneumonia. Clin. Infect. Dis. 52 Suppl 4: S296-304.
  24. Jain, S., W. H. Self, R. G. Wunderink, S. Fakhran, R. Balk, A. M. Bramley, C. Reed, C. G. Grijalva, E. J. Anderson, D. M. Courtney, J. D. Chappell, C. Qi, E. M. Hart, F. Carroll, C. Trabue, H. K. Donnelly, D. J. Williams, Y. Zhu, S. R. Arnold, K. Ampofo, G. W. Waterer, M. Levine, S. Lindstrom, J. M. Winchell, J. M. Katz, D. Erdman, E. Schneider, L. A. Hicks, J. A. McCullers, A. T. Pavia, K. M. Edwards, and L. Finelli. 2015. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N. Engl. J. Med. 373: 415-427.
  25. Stralin, K., P. Olcen, E. Tornqvist, and H. Holmberg. 2010. Definite, probable, and possible bacterial aetiologies of community-acquired pneumonia at different CRB-65 scores. Scand. J. Infect. Dis. 42: 426-434.
  26. Johansson, N., M. Kalin, A. Tiveljung-Lindell, C. G. Giske, and J. Hedlund. 2010. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new diagnostic methods. Clin. Infect. Dis. 50: 202-209.
  27. Wu, X., Q. Wang, M. Wang, X. Su, Z. Xing, W. Zhang, and Y. Shi. 2015. Incidence of respiratory viral infections detected by PCR and real-time PCR in adult patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Respiration 89: 343-352.
  28. Karhu, J., T. I. Ala-Kokko, T. Vuorinen, P. Ohtonen, and H. Syrjälä. 2014. Lower Respiratory Tract Virus Findings in Mechanically Ventilated Patients With Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin. Infect. Dis. 59: 62-70.
  29. Gadsby, N. J., C. D. Russell, M. P. McHugh, H. Mark, A. Conway Morris, I. F. Laurenson, A. T. Hill, and K. E. Templeton. 2016. Comprehensive Molecular Testing for Respiratory Pathogens in Community-Acquired Pneumonia. Clin. Infect. Dis. 62: 817-823.
  30. Schreiner, A. D., A. 1979. Bacteriology of acute lower respiratory tract infections. J. Infect. 1 Suppl 2: 23-30.
  31. G., B. J. 2015. The community-acquired pneumonia story: Ready for a rewrite. Medscape J. Med.
  32. Cilloniz, C., S. Ewig, M. Ferrer, E. Polverino, A. Gabarrus, J. Puig de la Bellacasa, J. Mensa, and A. Torres. 2011. Community-acquired polymicrobial pneumonia in the intensive care unit: aetiology and prognosis. Crit. Care 15: R209.
  33. Helsedirektoratet. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus.
  34. 2015, N.-V. r.
  35. Eliakim-Raz, N., E. Robenshtok, D. Shefet, A. Gafter-Gvili, L. Vidal, M. Paul, and L. Leibovici. 2012. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community-acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane database of systematic reviews (Online): CD004418.
  36.  Corrales-Medina, V. F., and D. M. Musher. 2011. Immunomodulatory agents in the treatment of community-acquired pneumonia: a systematic review. J. Infect. 63: 187-199.
  37. Shorr, A. F., M. D. Zilberberg, J. Kan, J. Hoffman, S. T. Micek, and M. H. Kollef. 2013. Azithromycin and survival in Streptococcus pneumoniae pneumonia: a retrospective study. BMJ open 3.
  38. Musher , D. M., and A. R. Thorner 2014. Community-Acquired Pneumonia. N. Engl. J. Med. 371: 1619-1628.
  39. Louie, J. K., S. Yang, M. Acosta, C. Yen, M. C. Samuel, R. Schechter, H. Guevara, and T. M. Uyeki. 2012. Treatment with neuraminidase inhibitors for critically ill patients with influenza A (H1N1)pdm09. Clin. Infect. Dis. 55: 1198-1204.
  40. McGeer, A., K. A. Green, A. Plevneshi, A. Shigayeva, N. Siddiqi, J. Raboud, and D. E. Low. 2007. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin. Infect. Dis. 45: 1568-1575.
  41. Shah, R. D., and R. G. Wunderink. 2017. Viral Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome. Clin. Chest Med. 38: 113-125.
  42. Blum, C. A., N. Nigro, M. Briel, P. Schuetz, E. Ullmer, I. Suter-Widmer, B. Winzeler, R. Bingisser, H. Elsaesser, D. Drozdov, B. Arici, S. A. Urwyler, J. Refardt, P. Tarr, S. Wirz, R. Thomann, C. Baumgartner, H. Duplain, D. Burki, W. Zimmerli, N. Rodondi, B. Mueller, and M. Christ-Crain. 2015. Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 385: 1511-1518.
  43. Torres, A., O. Sibila, M. Ferrer, E. Polverino, R. Menendez, J. Mensa, A. Gabarrus, J. Sellares, M. I. Restrepo, A. Anzueto, M. S. Niederman, and C. Agusti. 2015. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313: 677-686.
  44. Wirz, S. A., C. A. Blum, P. Schuetz, W. C. Albrich, C. Noppen, B. Mueller, M. Christ-Crain, and P. E. Tarr. 2016. Pathogen- and antibiotic-specific effects of prednisone in community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 48: 1150-1159.
  45. Snijders, D., J. M. Daniels, C. S. de Graaff, T. S. van der Werf, and W. G. Boersma. 2010. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia: a randomized double-blinded clinical trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 181: 975-982.
  46. Wan, Y. D., T. W. Sun, Z. Q. Liu, S. G. Zhang, L. X. Wang, and Q. C. Kan. 2016. Efficacy and Safety of Corticosteroids for Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 149: 209-219.
  47. Chalmers, J. D. 2016. Corticosteroids for community-acquired pneumonia: a critical view of the evidence. Eur. Respir. J. 48: 984-986