Binyrebarksvikt er ubehandlet en dødelig sykdom, men korrekt diagnostisert og behandlet kan pasientene leve et normalt liv. Diagnosen stilles ofte så sent at pasienten befinner seg i en livstruende binyrekrise. Ofte blir typiske kliniske symptomer og funn, og laboratorieprøver oversett eller mistolket.
Det finnes to hovedformer for binyrebarksvikt; primær som skyldes en sykdom i binyrebarken og sekundær som skyldes manglende stimulering av kortisolproduksjon grunnet mangel på adrenokortikotropt hormon (ACTH). Primær binyrebarksvikt skyldes i hovedsak autoimmun destruksjon av binyrebarken slik at det oppstår mangel på kortisol, aldosteron og binyreandrogener (Tabell 1). Denne skiller seg fra den sekundære binyrebarksvikten der aldosteronproduksjonen er intakt. Sistnevnte er svært vanlig om man inkluderer binyrebarksvikt sekundært til farmakologisk behandling med glukokortikoider. Det er derfor viktig for indremedisinere å kunne gjenkjenne tidlige symptomer og tegn på binyrebarksvikt.
Tabell 1. Karakteristika ved primær og sekundær binyrebarksvikt
Primær binyrebarksvikt har en prevalens i Norge på om lag 15-20 per 100 000 innbyggere og en insidens på 0,5 per 100 000 per år (1). Autoimmun årsak dominerer og rammer hovedsakelig personer i alderen 15 til 50 år, kvinner oftere enn menn, men kan i prinsipp opptre i alle aldre. Hos de minste og eldste finner man oftere andre årsaker. Hos barn er genetiske årsaker dominerende, enten som medfødt binyrebarksvikt og tidlige debuterende former (2). Kongenitt adrenal hyperplasi (CAH) er vanligst og representerer en gruppe sykdommer med mutasjoner i genene for steroidproduserende enzymer, vanligst 21-hydroksylase. Jenter fødes med tegn på androgenisering, mens gutter mangler fenotypiske trekk ved fødselen, noe som trolig førte til økt dødelighet i spedbarnsalder (3). Nyfødtscreeningen som ble innført i 2013 vil forhåpentlig øke diagnostisk presisjon og hindre dødsfall hos guttebarn med CAH. Andre genetiske årsaker er hypogonadotrop hypogonadisme med adrenal hypoplasi (mutasjoner i DAX1) og adrenoleukodystrofi (mutasjoner i ABCD1) som begge har X-bunden arvegang og ledsagende hypogonadisme. Hos eldre finner man bilaterale binyreblødninger og malign sykdom som årsaker, og i alle aldre kan infeksjoner forårsake binyrebarksvikt (Tabell 1).
Den vanligste årsaken til sekundær binyrebarksvikt er trolig farmakologisk glukokortikoidbehandling. Bruk av doser tilsvarende 7,5 mg Prednisolon per dag i mer enn 3 uker kan gi binyrebarksvikt. Ikke bare peroral behandling, men også høy dosering av potente inhalasjonssteroider og steroidholdige kremer kan gi svikt (4). Blant de endogene årsakene dominerer sykdommer i hypofysen og hypofyseområdet. Vanligst er ulike hypofysetumorer og kraniofaryngiomer som grunnet sin størrelse ødelegger kortikotrope celler. Ved disse sykdommene vil pasientene oftest ha svikt i andre hypofysehormoner. Også autoimmunitet kan gi hypofysesvikt, enten isolert ACTH-mangel eller svikt av flere akser. Dette har vært en ekstremt sjelden sykdom fram til de såkalte «check point» inhibitorene ble tatt i bruk i kreftbehandling. CTLA4-hemmeren ipilimumab er rapportert å gi hypofysitt med hypofysesvikt i opptil 25 % av tilfellene (5).
Den autoimmune binyrebarksvikten utvikler seg ofte over tid og symptomene kan være økende over måneder og år. Symptomene er ofte uspesifikke som trøtthet og mangel på energi, svimmelhet, kvalme, magesmerter og oppkast ledsaget av vektnedgang (1). Grunnet aldosteronmangelen ved primær binyrebarksvikt tapes natrium i urinen og blodtrykket faller, så ortostatisme er vanlig samtidig som mange pasienter utvikler en kraftig salthunger. Av funn er hyperpigmentering typisk (Fig. 1), men ikke obligat for primær binyrebarksvikt. Denne er mest uttalt på soleksponerte steder og der huden er utsatt for friksjon, for eksempel over knoker og i håndens bøyefurer. Ved bilaterale binyreblødninger utvikler binyrebarksvikten seg så fort at huden ikke rekker å bli hyperpigmentert. Et diagnostisk hint kan være tilstedeværelse av annen organ-spesifikk sykdom hos pasienten eller nære familiemedlemmer, da minst halvparten av pasientene med autoimmun binyrebarksvikt har en annen autoimmun sykdom, hyppigst autoimmun tyreoideasykdom (1).
Ved sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt) er huden typisk hypopigmentert grunnet mangel på ACTH. Hypogonadisme og sekundær hypotyreose kan bidra i symptombildet med manglende libido, ortostatisme/svimmelhet og uspesifikk trøtthet som dominerende symptomer.
Figur 1. Hyperpigmentering ved primær binyrebarksvikt
I lærebøker i indremedisin angis det at de typiske elektrolyttfunnene ved primær binyrebarksvikt er hyponatremi og hyperkalemi, av og til hyperkalsemi, men systematiske undersøkelser av dette mangler. Gjennomgang av laboratorieprøvene ved diagnose av autoimmun binyrebarksvikt blant 287 norske og svenske pasienter avdekket at hyponatremi (serum-natrium < 137 mmol/L) var svært vanlig, mens hyperkalemi ble sett hos bare en tredjedel av pasientene, selv når pasienten klinisk ble bedømt å være i en binyrekrise (6). Økt TSH-verdi, enten som uttrykk for autoimmun hypotyreose eller grunnet bortfall av kortisols hemming av hypofysens TSH-produksjon, var tilstede hos halvparten. Hyperkalsemi ble observert hos svært få selv om det angis i mange lærebøker; anemi og eosinofili og transaminasestigning var også uvanlig. Selv om hyponatremi er et svært hyppig laboratoriefunn, både blant hospitaliserte pasienter (20-30 %) og i befolkningen for øvrig (1-2 %) (7, 8), skal binyrebarksvikt som årsak til en uforklarlig hyponatremi alltid vurderes. Hyperkalemi styrker mistanken om primær binyrebarksvikt, men mangel på hyperkalemi utelukker på ingen måte diagnosen.
Diagnosen binyrebarksvikt stilles biokjemisk og er todelt. Først stilles diagnosen binyrebarksvikt, deretter utredes årsaken. Ved mistanke om binyrekrise definert som pasient med klart nedsatt allmenntilstand og hypotensjon, skal behandling gis umiddelbart etter å ha tatt en blodprøve (ACTH, kortisol, aldosteron og renin), uten å vente på resultatene. Slik behandling kan være livreddende. Er pasienten i relativt god allmenntilstand vil ofte en samtidig kortisol (< 130 mmol/L) og ACTH-analyse (> 2 ganger øvre referansegrense) gi diagnosen ved primær binyrebarksvikt. Typisk er at renin eller renin-aktiviteten er høy og aldosteron og dehydroepiandrosteronsulfat er lav. Hyponatremi er også typisk for sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt), men generelt ikke like uttalt og hyperkalemi mangler oftere enn ved primær svikt.
Gullstandarden for å stille diagnosen binyrebarksvikt er synacthentest (9). Synacthen er syntestisk ACTH1-24 som injiseres intravenøst eller intramuskulært med måling av serum-kortisol før, og etter 30 og 60 minutter. Serum-kortisol må stige til over 500 nmol/L på et av disse tidspunktene for at testen skal tolkes som normal (ved nye mer spesifikke laboratoriemetoder vil grensen trolig ligge lavere). Testen kan brukes ved både primær og sekundær svikt. Grunnen til det er at binyrebarken er avhengig av kontinuerlig stimulering av ACTH fra hypofysen. Uten slik stimulering skjer en atrofi med dertil manglende kortisol-respons.
Når binyrebarkdiagnosen er sikret er neste skritt å finne årsaken. Ved primær binyrebarksvikt skal det alltid måles autoantistoffer mot 21-hydroksylase, en sensitiv og spesifikk markør for autoimmun binyrebarksvikt (10). Er prøven negativ, bør alle menn få målt ultra-langkjedete fettsyrer i plasma som test for adrenoleukodystrofi (11). Hos guttebarn er det aktuelt med genetisk testing, først og fremst med tanke på kongenital adrenal hypoplasi (OMIM #300200) oftest kombinert med hypogonadotrop hypogonadisme. Hos eldre må en mistenke blødninger, malign tumor og infeksjoner som tuberkulose. Det er derfor naturlig å starte utredningen med komputertomografi (CT) av binyrene.
Ved sekundær binyrebarksvikt er det viktig først å forsikre seg om at personen ikke har vært utsatt for farmakologisk steroidbehandling, være seg peroralt eller lokalbehandling i form av injeksjoner, kremer eller inhalasjonssteroider. Magnettomografi (MR) av hypofyseområdet hører vil kunne avdekke en tumor, eventuelt med infarkt eller blødning i selve hypofysen eller nærliggende strukturer. Autoimmun hypofysitt er i motsetning til i binyren, tradisjonelt en svært sjelden tilstand, men har blitt sett hyppig i samband med bruk av de nye såkalte «check point» inhibitorene som nå er i bruk i behandlingen av malignt melanom, nyre- og lungekreft. Spesielt hyppig ses dette med bruk av anti-cytotoksisk T celle antigen 5 (CTLA-4) medikamentet ipilimumab (5).
Primær binyrebarksvikt behandles med å erstatte mangelen på kortisol og aldosteron. I Norge benyttes kortisonacetat mest gitt som 2 eller 3 doser daglig. Kortisonacetat er i seg selv inaktivt og omdannes til kortisol ved hjelp av enzymet 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Anbefalt døgndose er om lag 25 mg daglig, men behovet varierer med vekt og følsomhet for steroider. Halveringstiden er kort, bare omkring 90 minutter noe som nødvendiggjør minst 2 doseringer daglig, den høyeste dosen gis om morgenen for å etterligne den diurnale kortisolrytmen. Et alternativ er å benytte en depotformulering av kortisol (hydrokortison) som kan gis en gang daglig. Denne er mye mer kostbar og det må søkes individuelt om refusjon etter reglene for blå resept. Mineralkortikoidet fludrokortison gis en gang daglig om morgenen for å erstatte aldosteron og pasienten skal ha et liberalt saltinntak. Denne behandling vil typisk lede til normalisering av natrium og eventuelt kaliumnivåene i serum. Ved overdosering av fludrokortison, men også kortisonacetat i høye doser kan man se hypokalemi og hypertensjon. Renin som er høyt ved ubehandlet primær binyrebarksvikt, vil også synke. Det er anbefalt at en legger reninnivået ved eller i overkant av øvre referansegrense for å unngå overdosering (9). Ellers er bedømmingen av substitusjonsbehandlingen basert på klinisk skjønn med vekt på symptomer og funn tydende på over- og underdosering, blant annet vekt, matlyst, slapphet/trøtthet og ortostatisk blodtrykk. Det finnes ingen god klinisk brukbar biomarkør for korrekt dose.
Ved sekundær binyrebarksvikt er det vanligvis ikke nødvendig å gi fludrokortison da aldosteronproduksjonen er intakt, regulert av angiotensin II og kaliumnivåene. Dosen glukokortikoid kan ofte holdes lavere da noe restfunksjon i binyren i mange tilfeller finnes.
Alle med binyrebarksvikt skal utstyres for norsk steroidkort (Fig. 2) som finnes i en versjon for voksne og en for barn. Kortet brukes også i de andre nordiske landene og i flere europeiske land. De aller fleste bør også tilbys opplæring i å administrere hydrokortison intramuskulært ved binyrekrise, spesielt pasienter med primær binyrebarksvikt (se video på www.haukeland.no/roas). Binyrekrise kan utvikles seg raskt, spesielt ved oppkast og kraftig diare. Pasientene skal læres opp til doseøkning ved akutte infeksjoner med feber, dobbel eller tredobbel dose så lenge man har pågående feber. Pasienten skal ha lav terskel for legekontakt og primær binyrebarksvikt bør noteres i pasientens kjernejournal da et eget punkt i kjernejournalen er avsatt til dette.
Kommer man ikke til mål med peroral behandling er subkutan infusjon av hydrokortison ved hjelp av en insulinpumpe et trygt om enn noe komplisert behandlingsalternativ (12, 13). Hos noen pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende livs- og arbeidskapasitet kan dette være verdt å forsøke, og vi har mange eksempler på at arbeidsudyktige pasienter har blitt arbeidsføre med pumpebehandling. Det må søkes individuelt om dekning av utgifter til insulinpumpe, engangsutstyr og hydrokortison.
Binyrebarksvikt er en diagnose som ofte presenterer seg med uspesifikke symptomer som trøtthet, nedsatt energi, svimmelhet, magesmerter og ledd og muskelsmerter. Primær binyrebarksvikt har som spesielt kjennetegn hyperpigmentering og betydelig salthunger. Hyponatremi er den hyppigste elektrolyttforstyrrelsen ved binyrebarksvikt, men er også vanlig i befolkningen(7) og blant pasienter innlagt i sykehus (8). Funn av uforklarlig hyponatremi, bør lede til testing av binyrebarkfunksjonen. Mistanken om primær binyrebarksvikt styrkes om det samtidig foreligger hyperkalemi, men kalium er oftest normal. Behandlingen skal startes på klinisk mistanke uten å vente på diagnostikk hos påvirket pasient. Måling av kortisol og eventuelt ACTH i en morgenprøve gir ofte diagnosen, men ved sekundær binyrebarksvikt (hypofysesvikt) er synactentesting ofte nødvendig. Autoantistoffer mot 21-hydrokylase er en tidlig og sensitiv biomarkør på autoimmun primær binyrebarksvikt.
Referanser
1. Erichsen MM, Lovas K, Skinningsrud B, Wolff AB, Undlien DE, Svartberg J, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features of Autoimmune Primary Adrenal Insufficiency: Observations from a Norwegian Registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Oct 26. PubMed PMID: 19858318. Epub 2009/10/28. Eng.
2. Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. The lancet Diabetes & endocrinology. 2015 Mar;3(3):216-26. PubMed PMID: 25098712.
3. Nermoen I, Bronstad I, Fougner KJ, Svartberg J, Oksnes M, Husebye ES, et al. Genetic, anthropometric and metabolic features of adult Norwegian patients with 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2012 Oct;167(4):507-16. PubMed PMID: 22802425.
4. Woods CP, Argese N, Chapman M, Boot C, Webster R, Dabhi V, et al. Adrenal suppression in patients taking inhaled glucocorticoids is highly prevalent and management can be guided by morning cortisol. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):633-42. PubMed PMID: 26294794. Pubmed Central PMCID: 4588051.
5. Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R, Torino F. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr;98(4):1361-75. PubMed PMID: 23471977.
6. Sævik ÅB, Åkerman A-K, Grønning K, Nermoen I, Valland SF, Finnes TE, et al. Clues for early detection of autoimmune Addison’s disease – myths and realities. Journal of Internal Medicine, in press. 2017.
7. Mohan S, Gu S, Parikh A, Radhakrishnan J. Prevalence of hyponatremia and association with mortality: results from NHANES. Am J Med. 2013 Dec;126(12):1127-37 e1. PubMed PMID: 24262726. Pubmed Central PMCID: 3933395.
8. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW, Sterns RH, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. 2013 Oct;126(10 Suppl 1):S1-42. PubMed PMID: 24074529.
9. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, Barthel A, Don-Wauchope A, Hammer GD, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364-89. PubMed PMID: 26760044. Pubmed Central PMCID: 4880116.
10. Dalin F, Nordling Eriksson G, Dahlqvist P, Hallgren A, Wahlberg J, Ekwall O, et al. Clinical and immunological characteristics of Autoimmune Addison’s disease: a nationwide Swedish multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov 21:jc20162522. PubMed PMID: 27870550.
11. Horn MA, Erichsen MM, Wolff AS, Mansson JE, Husebye ES, Tallaksen CM, et al. Screening for X-linked adrenoleukodystrophy among adult men with Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Sep;79(3):316-20. PubMed PMID: 23346902.
12. Oksnes M, Bjornsdottir S, Isaksson M, Methlie P, Carlsen S, Nilsen RM, et al. Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement for treatment of addison’s disease: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 May;99(5):1665-74. PubMed PMID: 24517155.
13. Bjornsdottir S, Oksnes M, Isaksson M, Methlie P, Nilsen RM, Hustad S, et al. Circadian hormone profiles and insulin sensitivity in patients with Addison’s disease: a comparison of continuous subcutaneous hydrocortisone infusion with conventional glucocorticoid replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Jul;83(1):28-35. PubMed PMID: 25400085.
