Hyponatremi: patofysiologi, diagnostikk og behandling

Jacob A. Winther, overlege og stipendiat, Endokrinologisk avdeling, Akershus Universitetssykehus; Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Oslo.
Ivar Følling, overlege, Endokrinologisk avdeling Akershus Universitetssykehus.

Hyponatremi er svært vanlig på norske sykehus, men diagnostikk av underliggende patologi får ikke alltid høy prioritet. Årsaken kan være kompleks patofysiologi og iblant tidkrevende utredning som kan oppleves unødvendig når tilstanden i mange tilfeller retter seg selv. Kyndig utredning av hyponatremi er imidlertid nødvendig fordi det kan avdekke alvorlig grunnsykdom og fordi mangelfull eller feil behandling av hyponatremi kan føre til lengere sykehus opphold, alvorlige komplikasjoner og i verste fall død.

Innledning

Hyponatremi er den vanligste elektrolyttforstyrrelsen. Tilstanden er alltid et utrykk for underliggende patologi, men kan også i seg selv føre til alvorlige komplikasjoner. Denne artikkelen presenterer i korte trekk hvordan hyponatremi oppstår ved ulike sykdommer og gir en praktisk tilnærming til utredning og behandling av hyponatremi i sykehus.

Fysiologi

Et voksent menneske inneholder cirka 92 gram av grunnstoffet natrium. Omtrent 30% er bundet i apatitt-mineraler i skjelettet, mens resten er løst som enverdige kationer (Na+) i kroppens vannfase, cirka 65 % ekstracellulært og 5% intra­cellulært (1). Natrium som alltid følges av et anion, oftest klorid, er ansvarlig for brorparten av osmolaliteten i den ekstracellulære væsken (ECF). Natrium filtreres fritt i glomeruli, men blir i stor grad reabsorbert. Mens natrium-reabsorpsjon hovedsakelig reguleres av hormonet aldosteron, bestemmes natrium-konsentrasjonen i ECF primært av renal vann-reabsorpsjon som styres av antidiuretisk hormon (ADH). ADH skilles ut fra hypofysen og stimulerer vann-reabsorpsjon i nyrenes samlerør ved å øke antall vannkanaler (aquaporin-2) i cellemembranen. På denne måten har nyrene en betydelig evne til å konsentrere eller fortynne urinen som tillater stor variasjon av vann-inntaket. ADH-sekresjon stimuleres normalt sammen med tørste av økt osmotisk trykk i ECF via osmoreseptorer i hypothalamus, men ved lavt arterielt blodvolum stimuleres ADH-sekresjon uavhengig av osmolaliteten gjennom trykkreseptorer i arcus aorta og sinus caroticus (2). Det vil si at arterielt blodvolum har prioritet over ECF osmolalitet, noe som også gir mening fra et evolusjonsmessig perspektiv.

Patofysiologi

Hyponatremi oppstår når vannretensjon fører til overskudd av vann i forhold til natrium i ECF. Vannretensjonen kan nesten alltid knyttes til økt ADH-nivå. Historisk har man gjerne delt inn årsaker til hyponatremi etter klinisk volum­status, men det kan være vel så nyttig å kategorisere hyponatremi etter utløsende mekanisme:

1. Økt osmotisk trykk

Osmoler som ikke fritt kan krysse cellemembranen, bidrar til økt osmotisk trykk i ECF. Økt osmotisk trykk stimulerer ADH-sekresjon (via osmoreseptorer) og skifte av intracellulært vann til ECF som fortynner natrium-konsentrasjonen. Hyperglykemi er den vanligste årsaken og øker den ekstracellulære osmolaliteten i mosm/L tilvarende glukoseøkningen i mmol/L. Økt osmolalitet fører så til vann­retensjon som gir et fall i natrium-konsentrasjonen, vanligvis på cirka 1/3 av blodsukker stigningen. (3).

2. Lavt arterielt blodvolum

Lavt arterielt blodvolum stimulerer økt ADH-sekresjon (via trykk­reseptorer) selv om osmolaliteten er lav (2). Typiske tilstander med lavt sirkulerende arterielt blodvolum og hyponatremi som følge av økt ADH-nivå er hypovolemi, hjertesvikt og levercirrhose. Lavt sirkulerende arterielt blodvolum ved levercirrhose er relatert til vasodialatasjon og stuvning i tarmsirkulasjonen og intra-abdominal effusjon (4).

3. Binyrebarksvikt

Kortisol har normalt negativ tilbakevirkning på ADH-sekresjon fra hypofysen. Binyrebarksvikt med lavt kortisol nivå kan derfor føre til økt ADH-sekresjon og hyponatremi (5). Ved primær binyrebarksvikt (Morbus Addison) kommer dette i tillegg til lavt arterielt blodvolum som følge av renalt natriumtap på grunn av aldosteron mangel.

4. Syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)

I mange tilfeller kan vi observere hyponatremi med økt ADH-nivå til tross for lav osmolalitet, normalt arterielt blodvolum og normal kortisol (6). Denne eksklusjonsdiagnosen har fått navnet ”Syndrome of inappro­priate ADH secretion” (SIADH). Listen over tilstander assosiert med SIADH er lang, men kan generelt knyttes til legemidler, kreftsykdom, intrakraniell sykdom eller lungesykdom (Tabell 1). Mekanismen bak SIADH er i mange tilfeller er ikke dokumentert, men den mest kjente årsaken er ektopisk ADH-sekresjon fra småcellet lungekarsinom.

Tabell 1. Legemidler og tilstander som er assosiert med SIADH

Tabell 1. Legemidler og tilstander som er assosiert med SIADH

5. Polydipsi

Stort inntak av vann, øl eller andre hypotone væsker på kort tid kan overstige nyrenes maksimale vannutskillingskapasitet (7). Ved helt supprimert ADH kan friske nyrer skille ut 10-15 liter vann i døgnet, men denne kapasiteten reduseres betydelig dersom ADH-nivået også er økt, for eksempel ved psykogen polydipsi med samtidig SIADH på grunn av antipsykotika.

6. Underernæring

Lavt protein eller salt inntak reduserer nyrenes maksimale evne til å skille ut vann uavhengig av ADH og kan ofte være en viktig tilleggsfaktor ved utviklingen av hyponatremi (8), særlig blant alkoholikere.

Diuretika indusert hyponatremi er et hyppig brukt, men lite spesifikt begrep. Alle typer diuretika kan gi hyponatremi som følge av hypo­volemi, men tiazid-diuretika reduserer i tillegg nyrenes evne til skille ut vann som gir et SIADH liknende bilde (9). Alvorlig hypothyreose har også vært beskrevet som årsak til hyponatremi, særlig ved uttalt myxødem som er svært sjeldent i dag. Mekanismen er uklar, men kan være knyttet til hjertesvikt (10).

Epidemiologi

Konsentrasjonen av natrium i serum hos friske voksne ligger normalt mellom 137 og 145 mmol/L (11). Blant pasienter i sykehus er prevalensen av hyponatremi (natrium < 137 mmol/L) rundt 30 % og alvorlig hyponatremi (natrium < 125 mmol/L) cirka 3 %, og i tillegg utvikler 16 % av pasientene hyponatremi under sykehusopp­holdet (12). Hyponatremi observeres på de fleste avdelinger, men er ­vanligst blant eldre og intensiv­pasienter (13). I en studie fra et ­middels stort tysk sykehus fant man at de vanligste årsakene til hyponatremi var SIADH (35 %), hypovolemi (32%), hjertesvikt og levercirrhose (20%), tiazid-diuretika-indusert (7%), polydipsi (4%), binyrebarksvikt (2%) (Figur 1) (14). En ny norsk studie har forøvrig vist at hyponatremi er like vanlig ved akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom som ved akutt hjertesvikt (15). Ofte er det mer enn en årsak til hyponatremi (16). Hyponatremi er assosiert med økt dødelighet, men det er uklart om det foreligger noen direkte årsaks­sammenheng eller om økt mortalitet kun er knyttet til grunnsykdommen (17).

Figur 1 Årsaker til hyponatremi blant pasienter på sykehus. Data fra 121 pasienter med Natrium < 130 mmol/L innlagt ved Universites­sykehuset i Würzburg, Tyskland (14)

Figur 1 Årsaker til hyponatremi blant pasienter på sykehus. Data fra 121 pasienter
med Natrium < 130 mmol/L innlagt ved Universites­sykehuset i Würzburg, Tyskland (14)

Diagnostikk

Klinikk

Da det er mange forskjellige årsaker til hyponatremi er også den kliniske presentasjonen svært variert. Hyponatremi vil ofte være et bi-funn i standard blodprøver, mens det kliniske bilde gjerne er preget av underliggende sykdom. I tillegg kan hyponatremi i seg selv gi symptomer, spesielt dersom tilstanden har utviklet seg akutt (< 48 timer). Akutt alvorlig hyponatremi med lavt osmotisk trykk kan medføre hjerneødem med økt intrakranielt trykk og fare for herniering. Disse pasientene presenterer med cerebrale symptomer som forvirring, kvalme brekninger, krampe, respirasjonsvansker og bevissthetstap, og tilstanden har høy dødelighet (18). Pasienter med kronisk hyponatremi er ofte tilsynelatende symptomfrie til tross for alvorlig hyponatremi, men selv mild til moderat kronisk hyponatremi er assosiert med ­ustøhet, falltendens og osteoporose, som igjen øker risiko for benbrudd (19).

Utredning

Utredning av hyponatremi handler i stor grad om å utelukke vanlige årsaker i tur og orden. Sykehistorie inkludert tidligere natrium­verdier, klinisk undersøkelse, standard blodprøver og medikamentliste kan gi mye informasjon i forhold til hvilken tilstand(er) som ligger til grunn. I blant er årsaken åpenbar og krever ingen spesifikk utredning utover natriumkontroll, for eksempel ved betydelig hyperglykemi, dekompensert hjertesvikt, åpenbar dehydrering, klassisk binyrebarksvikt eller kjent SIADH. Klinikken er imidlertid ikke alltid entydig og samme pasienten kan ha flere ­mekanismer som bidrar til hyponatremi.

Utredningen bør som et minimum inkludere følgende laboratorieprøver:

1. Blod: hemoglobin, natrium, kalium, klorid, osmolalitet, kreatinin, urea, glukose, kortisol, og eventuelt hjerte- og leverprøver

2. Spoturin: osmolalitet og natrium

Fortolkning av urinprøver er til stor hjelp for å skille mellom vanlige patologiske mekanismer (Figur 2). Mens urin-osmolalitet antyder ADH-nivået, reflekterer urin-natrium arterielt blodvolum (20). Urin-osmolalitet over 100 mosm/L tyder på renal vannre­absorpsjon og derfor også hyponatremi som følge av forhøyet ADH-nivå. Lav urin-osmolaltiet (< 100 mosm/L) indikerer derimot hypona­tremi med supprimert ADH som er langt sjeldnere. Supprimert ADH ­observeres gjerne når primær polydipsi er eneste årsak til hyponatremi. Lavt arterielt blodvolum stimulerer renal natrium-reabsorpsjon via aldosteron. Lav konsentrasjon av natrium i urin (<30 mmol/L) er derfor et tegn på lavt arterielt blodvolum som er vanlig ved hypovolemi, hjertesvikt og levercirrhose, mens urin-natrium over 30 mmol/L tyder på normalt eller høyt arterielt blodvolum, som er typisk for SIADH. Under diuretika-behandling eller andre årsaker til natriumtap er imidlertid konsentrasjonen av natrium i urin ofte over 30 mmol/L selv om arterielt blodvolum er lavt og man må da isteden legge vekt på klinisk undersøkelse. Mens hjertesvikt og levercirrhose ofte har klassiske symptomer er klinisk undersøkelse med tanke på hypovolemi ikke særlig sensitiv eller spesifikk, spesielt ikke blant eldre og multimorbide ­pasienter. Tørre slimhinner, tørre aksiller, ortostatisk blodtrykksfall eller pulsstigning og prerenal nyresvikt ser ut til å være mest nyttig (21). Ofte ­ender man opp i en situasjon der det er usikkert om pasientens hyponatremi er knyttet til hypovolemi eller SIADH. Vi anbefaler da saltvannsbelasting med 1 liter isoton natriumklorid over 4-6 timer. Dersom serum-natrium stiger > 3-4 mmol/L er det sannsynligvis hypovolemi som ligger til grunn.

Figur 2 Tolkning av urinprøver ved hyponatremi Enheter: osmolalitet, mosm/l; u-natrium, mmol/l. Effektiv s-osmolalitet inkluderer osmoler som ikke fritt kan krysse cellemembranen og dermed bidrar til økt osmotisk trykk, vesentligst natrium, klorid, bikarbonat og glukose, mens urea og alkohol ikke bidrar.

Figur 2 Tolkning av urinprøver ved hyponatremi.
Enheter: osmolalitet, mosm/l; u-natrium, mmol/l. Effektiv s-osmolalitet inkluderer osmoler som ikke fritt kan krysse cellemembranen og dermed bidrar til økt osmotisk trykk, vesentligst natrium, klorid, bikarbonat og glukose, mens urea og alkohol ikke bidrar.

Når alle andre årsaker til hyponatremi er utelukket, står man igjen med SIADH. Neste steg blir da å gjennomgå pasientens medikamenter og sykdommer med tanke på medisiner og tilstander assosiert med SIADH (Tabell 1). Dersom årsaken fortsatt er uklar anbefales utreding med CT caput og toraks siden intrakraniell og intratorakal sykdom i mange tilfeller utløser SIADH. Det er imidlertid ikke uvanlig at årsaken til SIADH forblir ukjent, spesielt blant eldre pasienter.

Behandling

Hensikten er å begrense vann­retensjon, og behandlingen skal først og fremst rettes mot utløsende årsak. Behandling av hyponatremi er generelt preget av manglende randomiserte studier (22).

Akutt hyponatremi

Ved akutt hyponatremi og mistanke om hjerneødem må natrium økes raskt med hypertont saltvann (3 %). Vi anbefaler 100 ml bolus i.v. som kan gjentas ved behov. Ved manglende klinisk effekt til tross for natriumstigning > 5 mmol/L, må andre årsaker vurderes nærmere. Hypertont saltvann må blandes lokalt, og det er derfor viktig at hvert enkelt sykehus har lett tilgjengelige prosedyrer for tilberedning. Alternativt kan hypertont saltvann bestilles fra sykehusapoteket i Bergen.

Utløsende årsaker

Hyponatremi utløst av hyperglykemi behandles enkelt ved å normalisere blodsukkeret, mens lav konsentrasjon av natrium på grunn av hypovolemi korrigeres ved å erstatte volumet som mangler. Ved dehydrering bruker vi isoton natriumklorid på pumpe som gjerne startes på 100 ml/t, volumet av pågående væsketap må eventuelt legges til (f.eks. ved diarè). Infusjonstakten justeres etter effekt på natrium-konsentrasjonen. Ved hjertesvikt og levercirrhose må behandling av grunnsykdommen optimaliseres, men ved langtkommen kronisk sykdom må man også ofte akseptere en viss grad av hyponatremi. Det er likevel viktig å huske at hyponatremi kan ha mer enn en årsak, spesielt bør man tenke på medikamenter som kan seponeres. Hyponatremi forårsaket av binyrebarksvikt reverseres med intravenøst kortison som skal gis på klinisk mistanke dersom det tar tid å få svar på kortisolnivået i blod.

SIADH

Det kan ofte foreligge flere årsaker, og tilnærmingen bør derfor være bred. Seponer disponerende medikamenter om mulig, og start behandling av sykdommer som er assosiert med SIADH (tabell 1). SIADH kan være forbigående eller kronisk. Natrium-konsentrasjonen økes ved å redusere vanninntaket eller ved å øke nyrenes vannutskillingskapasitet. Førstelinje behandling er væskerestriksjon på 0,5-1 liter per dag, men effekten er ofte treg og begrenset, særlig ved høy urin-osmolalitet (> 500 mosm/L). Loop-diuretika i kombinasjon med NaCl salt tilskudd (1-2g) øker nyrenes vannutskillingskapasitet og kan brukes i tillegg til væskerestriksjon. Ved terapisvikt og hyponatremi-relaterte symptomer (f. eks. ustøhet) vurderes behandling med Tolvaptan (Samsca). Tolvaptan er en selektiv vasopressin (ADH) reseptor 2 antagonist som kun er godkjent for SIADH i Norge. Den natrium-økende effekten av Tolvaptan er godt dokumentert, men det er uklart om behandlingen også har effekt på mortalitet (23). Da enkelte pasienter får kraftig natriumstigning allerede etter første dose, anbefaler vi å starte Tolvaptan-behandling på sykehus med nøye kontroll av natrium første døgn.

Polydipsi og underernæring

Hyponatremi som følge av primær polydipsi vil korrigere seg spontant når væske inntaket normaliseres så lenge nyrefunksjonen er normal. Underernærte pasienter bør ha tilskudd av NaCl og protein for å sikre maksimal vannutskillingskapasitet i nyrene.

Korreksjonshastighet

For rask korreksjon av kronisk (> 48 t) alvorlig hyponatremi er assosiert med irreversibel hjerneskade i from av cerebral myelinolyse, som trolig er knyttet til raskt økende osmotisk trykk i ECF. Symptomene debuterer først 2-6 dager etter endringen i natrium-konsentrasjonen og inkluderer dysartri, dysfagi, pareser, konfusjon og koma. CT/MR funn er ofte ikke synlig før etter 4 uker, og det finnes ingen etablert behandling utenom forebygging (24). Pasienter med alvorlig hyponatremi skal derfor følges tett under behandling slik at natrium ikke stiger mer enn 10 mmol/L per 24 timer. For rask korreksjon er typisk et problem der årsaken til hyponatremi fjernes brått og ses ofte ved normalisering av hypovolemi. Fallende urin-osmolalitet (< 200 mosm/L) og økende diurese er signal på at korreksjonshastigheten stiger. Korreksjonshastigheten kan bremses ved å øke vannretensjonen igjen. Stopp først aktiv behandling av hyponatremi, administrere dernest vann per os eller 5 % (50 mg/ml) glukoseløsning intravenøst. Ved manglende effekt kan pasienten behandles med en ADH-analog (desmopressin – Minirin).

Nasjonal veileder i endokrinologi inkluderer utfyllende råd om behandling i kapittelet om hyponatremi og SIADH (25).

Oppsummering

Hyponatremi er et tegn på vannretensjon, som nesten alltid er drevet av økt ADH-sekresjon. Mangfoldet av fysiologiske og patofysiologiske mekanismer som påvirker ADH-nivået gir stor variasjon i det kliniske bildet ved hyponatremi. Vår er erfaring er at utløsende sykdom som regel kan identifiseres ved systematisk utredning. Også pasienter med mild hyponatremi bør utredes da underliggende sykdom kan være svært alvorlig. Hyponatremi komplisert med hjerneødem må identifiseres raskt og behandles med hypertont saltvann, men forøvrig skal behandlingen først og fremst rettes mot utløsende årsak. For rask korreksjon av kronisk alvorlig hyponatremi er assosiert med alvorlige cerebrale komplikasjoner og behandlingen må derfor kontrolleres tett.

 

Potensielle Interessekonflikter

JAW og IAF har mottatt honorar for foredrag og møter i regi av Otsuka Pharmaceuticals Ldt.

Forkortelser

ADH, antidiuretisk hormon (arginin vasopressin); ECF, ekstracellulær væske; SIADH, syndrome of inapproprate ADH secretion;

 

Referanser

1. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. 2017.

2. Robertson GL, Shelton RL, Athar S. The osmoregulation of vasopressin. Kidney international. 1976;10(1):25-37.

3. Hillier TA, Abbott RD, Barrett EJ. Hyponatremia: evaluating the correction factor for hyperglycemia. The American journal of medicine. 1999;106(4):399-403.

4. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology. 1988;8(5):1151-7.

5. Diederich S, Franzen NF, Bahr V, et al. Severe hyponatremia due to hypopituitarism with adrenal insufficiency: report on 28 cases. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2003;148(6):609-17.

6. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, et al. A syndrome of renal sodium loss and hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. The American journal of medicine. 1957;23(4):529-42.

7. Barlow ED, De Wardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med. 1959;28(110):235-58.

8. Berl T. Impact of solute intake on urine flow and water excretion. Journal of the American Society of Nephrology : JASN. 2008;19(6):1076-8.

9. Hwang KS, Kim GH. Thiazide-induced hyponatremia. Electrolyte & blood pressure : E & BP. 2010;8(1):51-7.

10. Hanna FW, Scanlon MF. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine-vasopressin. Lancet. 1997;350(9080):755-6.

11. Rustad P, Felding P, Franzson L, et al. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 2004;64(4):271-84.

12. Upadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. The American journal of medicine. 2006;119(7 Suppl 1):S30-5.

13. Schrier RW, Sharma S, Shchekochikhin D. Hyponatraemia: more than just a marker of disease severity? Nature reviews Nephrology. 2013;9(1):37-50.

14. Fenske W, Maier SK, Blechschmidt A, et al. Utility and limitations of the traditional diagnostic approach to hyponatremia: a diagnostic study. The American journal of medicine. 2010;123(7):652-7.

15. Winther JA, Brynildsen J, Hoiseth AD, et al. Prevalence and Prognostic Significance of Hyponatremia in Patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Data from the Akershus Cardiac Examination (ACE) 2 Study. PLoS One. 2016;11(8):e0161232.

16. Clayton JA, Le Jeune IR, Hall IP. Severe hyponatraemia in medical in-patients: aetiology, assessment and outcome. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2006;99(8):505-11.

17. Mohan S, Gu S, Parikh A, et al. Prevalence of hyponatremia and association with mortality: results from NHANES. The American journal of medicine. 2013;126(12):1127-37 e1.

18. Arieff AI, Llach F, Massry SG. Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: correlation with brain water and electrolytes. Medicine. 1976;55(2):121-9.

19. Hoorn EJ, Liamis G, Zietse R, et al. Hyponatremia and bone: an emerging relationship. Nature reviews Endocrinology. 2012;8(1):33-9.

20. Spasovski G, Vanholder R, Allolio B, et al. Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2014.

21. McGee S, Abernethy WB, 3rd, Simel DL. The rational clinical examination. Is this patient hypovolemic? JAMA : the journal of the American Medical Association. 1999;281(11):1022-9.

22. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, et al. Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. The American journal of medicine. 2013;126(10 Suppl 1):S1-S42.

23. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. The New England journal of medicine. 2006;355(20):2099-112.

24. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA. Central pontine and extrapontine myelinolysis: a systematic review. European journal of neurology : the official journal of the European Federation of Neurological Societies. 2014.

25. Tazmini K, Winther JA, Sørheim JI. Hyponatremi og SIADH.  Nasjonal veileder i endokrinologi, 1 utgave – webversjon: Norsk Endokrinologisk Forening; 2015. p. 85-91.