Reernæringssyndrom

Marianne Catharina Astor, spesialist i indremedisin og endokrinologi. Overlege ved medisinsk avdeling/endokrinologisk seksjon, Haukeland Universitetssykehus.

Reernæringssyndrom er en samling av de metabolske forstyrrelser som kan følge etter oppstart av ernæring hos alvorlig under- eller feilernærte pasienter. Sentralt i patogenesen står økt insulinsekresjon, som medfører anabol aktivitet med endringer i metabolismen av fett, proteiner og karbohydrater, med derav påfølgende forflytning av væske og elektrolytter. Alle leger bør kjenne til risikoen for utvikling av syndromet og være i stand til å oppdage begynnende tegn og symptomer på tilstanden, slik at alvorlig reernæringsyndrom unngås.

Introduksjon

En eksakt definisjon av reernæringssyndrom finnes ikke. Hypofosfatemi er nærmest obligat, men da lavt fosfat kan ha mange andre årsaker er det ikke ensbetydende med reernæringsyndrom. Når hypofosfatemi oppstår i forbindelse med reernæring må syndromet mistenkes. I tillegg ses hypokalemi, hypomagnesemi, perifere ødemer og endret glukose­metabolisme, som sammen med mangel på tiamin og andre vitaminer/sporelementer, kan gi respirasjonssvikt og sirkulasjonssvikt (1,2).

De metabolske ­forandringene kan resultere i fatal utgang ved mangelfull håndtering.

Alvorlig reernæringssyndrom kan unngås dersom pasienter med risiko identifiseres og håndteres riktig.

Historikk

De første observasjonene av livs­truende komplikasjoner som følge av reernæring ble gjort blant japanske krigsfanger etter 2. verdenskrig (3). Etter å ha overlevd langvarig sult døde 21 % av fangene i løpet av de første dagene etter løslatelsen som følge av den plutselige endringen i mattilgangen. I kjølvannet av disse hendelsene ble det gjennomført et forsøk hvor 36 menn hadde et svært lavt næringsinntak gjennom 6 måneder, «The Minnesota starvation experiment», grundig beskrevet i boken «The Biology of Human ­Starvation» (4). Fysiologien ved sult ble i 60- og 70-årene beskrevet i detalj (5). Gjennom en del eksperimenter ble insulinets rolle, og hvordan metabolismen endres fra karbohydrat- til proteinmetabolisme og etter hvert til fettmetabolisme tydeliggjort (6). Det var imidlertid først etter flere rapporter om dødsfall etter introduksjon av total parenteral ernæring (TPN) senere på 70-tallet at man begynte å forstå reernæringssyndromet (7). Man ble da bevisst på at reernæring etter sult må skje langsomt og at hypofosfatemi både er en viktig markør for utvikling av syndromet og samtidig forårsaker mange av de symptomer og tegn man ser ved reernæringssyndrom. I dag har vi en helt annen sammen­setning av TPN og andre rutiner for å gjennomføre behandlingen. Det er også viktig å presisere at reernæringssyndrom kan oppstå både ved intravenøs, enteral og oral ernæring.  Det er endringene fra katabol til anabol metabolisme som kan føre til reernæringssyndrom.

Fullt utviklet reernæringssyndrom er i dag sjelden, men grader av syndromet ses hyppig. Ettersom det ikke finnes en entydig definisjon er det vanskelig å fastslå hvor vanlig det er. Tall mellom 0,43 % til 34 % er oppgitt hos hospitaliserte pasienter hvor den høyeste forekomsten ses hos kritisk syke som utviklet hypofosfatemi etter reernæring (8,9).

Metabolske endringer ved sult

For å forstå fysiologien bak reernærings­syndrom, er det nyttig å se på hvordan ­kroppen adapteres til sult.

Opprettholdelse av glukosenivå

Uavhengig av tilgang på karbo­hydrater er det en prioritert oppgave å opprettholde glukose­nivået, da glukose er cellers primære energisubstrat og eneste energikilde for nerveceller under normale omstendigheter. Initialt skaffes glukose til veie fra nedbryting av leverens glykogen­lager, som imidlertid tømmes allerede etter 24-48 timer. Glukone­ogenese er derfor ­avgjørende for å opprettholde glukosenivået. De viktigste substratene for glukone­ogenese er aminosyrer, glyserol og laktat, som skaffes til veie fra nedbrytning av henholdsvis muskel­proteiner, fett og karbo­hydrater. For å oppnå tilstrekkelig mengde glukose gjennom glukoneogenese, kreves nedbrytning av store mengder proteiner. Samtidig nedreguleres basalmetabolismen betydelig og proteinnedbrytingen reduseres. Etter noen dagers faste vil metabolismen endres til fettmetabolisme (10,11). Dette gir dannelse av ketonlegemer som benyttes som alternativ energikilde, inkludert av nerveceller.

Hormonelle endringer

De viktigste hormonelle endringene ved faste er reduksjon i insulin- og økning i glukagonnivåer (11). Glukagon stimulerer glykogenolyse og nedbryting av fett og proteiner, som benyttes som substrat for glukoneogenese. Lavt insulinnivå fører blant annet til økning i fettnedbryting (redusert hemming av lipolysen) i tillegg til redusert intracellulær influks av elektrolytter.

Elektrolytter og vitaminer

Langvarig sult gir mangelfullt tilskudd av mange viktige vitaminer, elektrolytter og sporstoffer. Størst betydning for patofysiologien bak reernæringssyndrom har de intracellulære elektrolyttene fosfat, magnesium og kalium. Insulin er nødvendig for vandring av ionene intracellulært, og insulinmangelen ved sult medfører derfor redusert cellulær influks. I tillegg vil spesielt fosfat forbrukes i stor grad som følge av økt glukoneogenese, som er en svært energi-krevende prosess med forbruk av fosfat (som ADP/ATP).   

Selv om sult gir mangel av fosfat, magnesium og kalium vil den ekstracellulære konsentrasjonen vanligvis være normal som følge av redusert cellulær influks og redusert renal utskillelse.

Av vitaminene er det tiaminmangelen som har størst betydning. Tiamin er en nødvendig kofaktor for omdanning av glukose til pyruvat. Vi har ikke noe lager av tiamin, og er avhengig av regelmessig tilførsel gjennom maten.

Metabolske endringer ved reernæring

Reernæring og introduksjon av karbohydrater fører til økt insulinsekresjon, som gir en rask intra­cellulær influks av glukose, fosfat, magnesium og kalium, og dermed raskt fall i ekstra­cellulære konsentrasjoner (fig 1). For å opprettholde elektro­nøytralitet ekstracellulært får man retensjon av natrium og vann med ­utvikling av ødemer. Det sammen­satte symptombildet bl.a. med affeksjon av muskelfunksjon, nervefunksjon og hjerterytme skyldes elektrolytt- og væskeforstyrrelsene (12,13). I tillegg medfører karbohydrat­metabolisme forbruk av tiamin som kan utløse Wernicke-Korsakoffs syndrom og laktacidose (13,14).

Figur 1. Patogenese for utvikling av reernæringssyndrom Reernæringssyndrom forårsakes av et raskt skifte fra katabol metabolisme (fettmetabolisme) til anabol metabolisme (karbohydratmetabolisme) med insulinsekresjon og påfølgende elektrolytt-skift fra ekstracellulært til intracellulært.

Figur 1. Patogenese for utvikling av reernæringssyndrom
Reernæringssyndrom forårsakes av et raskt skifte fra katabol metabolisme (fettmetabolisme) til anabol metabolisme (karbohydratmetabolisme) med insulinsekresjon og påfølgende elektrolytt-skift fra ekstracellulært til intracellulært.

Mange av de kliniske manifesta­sjonene ved reernæringssyndrom skyldes fosfatmangel, og symptomene blir alvorlige når plasmanivå for fosfat er under 0,3 mmol/L. Fosfat­mangel gir redusert ATP som er nødvendig i de ulike metaboliseringstrinnene i nær alle organsystemer. Fosfatmangel gir også redusert 2,3 difosfoglyserat (DPG) i erytrocyttene som resulterer i venstreforskyvning av hemoglobin/oksygen-dissosiasjons­kurven, og dermed redusert frigjøring av oksygen til vevene. Skiftet til karbohydratmetabolisme medfører et betydelig forbruk av fosfat ved fosforylering av mellomprodukter i glykolysen, noe som ytterligere forverrer hypofosfatemien.   

Identifisering av risikopasienter

Mange pasientgrupper kan være i risiko for utvikling av reernærings­syndrom. Eksempler på noen pasientgrupper hvor man skal være spesielt oppmerksomme er gitt i tabell 1.  Den svært magre anoreksipasienten er de fleste oppmerksomme på, mens risiko kan være vanskeligere å identifisere hos den overvektige pasienten med nylig stort vekttap eller manglende næringsinntak over en viss tid. Bevissthet omkring risiko, og at risiko ikke kun er relatert til lav vekt er viktig å være klar over. For hjelp til å identifisere pasienter med høy risiko er det utviklet kriterier (The National Institute of Health and Care Excellence (NICE)-kriterier) som inkluderer kroppsmasseindeks (KMI), nylig vekttap, senere tids matinntak, bruk av rusmidler, medikamenthistorie og elektrolyttnivå (tabell 2) (15). Desto større forstyrrelser som foreligger, desto større risiko.  Ved å benytte disse relativt enkle kriterier vil man raskt kunne identifisere risikopasienter slik at man kan ta nødvendige forholdsregler for å forhindre utvikling av syndromet.

Tabell 1. Eksempler på pasient­grupper som kan være utsatt for utvikling av reernærings­syndrom.

Tabell 1. Eksempler på pasient­grupper som kan være utsatt for utvikling av reernærings­syndrom.

Tabell 2. Kriterier for vurdering av ­risiko for utvikling av reernæringssyndrom ­(NICE-kriterier)

Tabell 2. Kriterier for vurdering av ­risiko for utvikling av reernæringssyndrom ­(NICE-kriterier)

Symptomer og funn ved reernæringssyndrom

De metabolske forstyrrelser inntrer vanligvis i løpet av de første dagene, eventuelt inntil 2-4 uker, etter oppstart av reernæring. Det kliniske bildet preges av, men er ikke begrenset til, følgende symptomer (hovedårsaker angitt i parentes):

• Ødemer, hjertesvikt (væske/natrium-retensjon, hypo­fosfatemi, tiaminmangel)

• Hypotensjon, sirkulasjonssvikt (hypofosfatemi)

• Arytmi (hypomagnesemi/hypokalemi/hypofosfatemi)

• Kramper (hypomagnesemi)

• Rabdomyolyse (hypofosfatemi)

• Respirasjonssvikt (hypofosfatemi + væske/natrium-retensjon + økt basal metabolsk rate)

• Metabolsk acidose-laktacidose (tiaminmangel)

• Vevshypoksi og hemolyse (hypofosfatemi)

• Hypoglykemi/hyperglykemi (raske endringer i insulin/glukagon)

• Koma og plutselig død (som følge av flere av faktorene, men først og fremst hypofosfatemi)

Diagnostikk

Utvikling av reernæringssyndrom skal mistenkes hos risikopasienter. Diagnosen baseres på en kombinasjon av kliniske symptomer og tegn som beskrevet ovenfor, hvor både organ­svikt og forstyrrelser i væske­balansen og elektrolytter foreligger. Ved reernæring tilkommer en forverring av allerede eksisterende forstyrrelser, først og fremst: hypofosfatemi, hypokalemi, hypomagnesemi, tiaminmangel, samt forstyrrelser i væske- og glukosebalanse.

Hvordan kan man forhindre utvikling av reernæringsyndrom hos risikopasienter?

For å forhindre utvikling av reernæring­syndrom må man starte svært forsiktig og gradvis øke ernæringen (tabell 3) (13,15,16). Desto større risikoen anses å være, desto mer forsiktig må man være med start og opptrapping av næringstilførselen. Ved symptomer og/eller typiske metabolske forstyrrelser må man redusere ernæringen, eventuelt avvente inntil symptomer/forstyrrelser er korrigert. En slik lavkalori-behandling har de senere årene blitt utfordret da det i noen studier har vært vist at høykalori-ernæring gitt sammen med fosfattilskudd er trygt hos dem med mild eller moderat risiko (17,18). Noen studier tyder også på at sammensetningen av ernæringen med mindre andel av karbohydrater, har større betydning enn kalorimengden for å unngå syndromet (2). Ut i fra patofysiologien bak reernæringssyndrom kan dette virke fornuftig, men siden det ikke har vært undersøkt hos pasienter med høyest risiko, synes det mest hensiktsmessig å behandle alle med forsiktig oppstart for så gradvis å øke kalorimengden. Dersom pasienten har lave nivåer av fosfat, magnesium eller kalium, anbefales at man substituerer disse forut for reernæring. Hos pasienter med normale elektrolytter og svært høy risiko for utvikling av reernæringssyndrom kan det også vurderes å gi profylaktisk elektrolyttsubstitusjon før ernæringen startes.

Elektrolyttene må overvåkes nøye, initialt gjerne flere ganger daglig, avhengig av risiko. Det kan være behov for tilskudd av store doser elektrolytter, spesielt fosfat. Anbefalingene i tabell 3 er veiledende oppstartsdoser, videre dosering gjøres i henhold til respons. Man skal være restriktiv med væsketilførsel initialt, og spesielt være forsiktig med saltholdige væsker. En vektøkning på over 1 kg per uke bør vekke mistanke om ødemer når man benytter lavkalori-ernæring. Karbohydrater fører til forbruk av tiamin og influks av fosfat, kalium og magnesium. Alle som er i fare for reernæringssyndrom skal få tilskudd med tiamin.

Tabell 3. Oppstart behandling:forebygging av alvorlig ­reernæringssyndrom

Tabell 3. Oppstart behandling:forebygging av alvorlig ­reernæringssyndrom.

Behandling/forebygging av alvorlig reernæringssyndrom

Før oppstart av reernæring bør man vurdere risiko ved bruk av NICE-kriterier (tabell 2). Den forebyggende behandlingen er forsiktig oppstart av ernæring kombinert med vitamin-tilskudd, monitorering og korreksjon av elektrolytter og væskebalanse (tabell 3). Målet er å unngå utvikling av alvorlig reernæringssyndrom.

 

Pasientmonitorering

Daglig monitorering av ­vitale para­metre som blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens, vekt, væskebalanse og klinisk vurdering med hensyn til blant annet ødemer. Initialt følges daglige blodprøver som inkluderer fosfat, magnesium, kalium, glukose, leukocytter, trombocytter, hemoglobin.

Grad av overvåkning vil være avhengig av grad av risiko og pasientens øvrige kliniske tilstand. Fullt utviklet reernæringssyndrom må behandles på overvåknings/intensiv-avdeling og behandles i henhold til organ-dysfunksjon. Pasienter med høy risiko og alvorlige elektrolyttforstyrrelser bør behandles på post med overvåkningsmulighet, mens de fleste pasienter med moderat/høy risiko og normale elektrolytter kan behandles på vanlig sengepost. Pasienter med alvorlig spise­forstyrrelse og svært lav KMI bør behandles i samarbeid med avdeling som har kompetanse på dette.

Oppsummering og konklusjon 

Reernæringssyndrom er en potensielt livstruende tilstand som kan forhindres ved at risikopasienter identifiseres, gis forsiktig oppstart av ernæring, substitueres for elektrolyttforstyrrelser og tiaminmangel. Pasientene monitoreres i henhold til alvorlighetsgrad. Hypofosfatemi er en markør for risiko.

Ingen oppgitte interessekonflikter

Referanser

1. Rio A, Whelan K, Goff L, Reidlinger DP, Smeeton N. Occurrence of refeeding syndrome in adults started on artificial nutrition support: prospective cohort study. BMJ open. 2013;3(1).

2. Crook MA. Refeeding syndrome: problems with definition and management. Nutrition. 2014;30(11-12):1448-1455.

3. Schnitker MA, Mattman PE, Bliss TL. A clinical study of malnutrition in Japanese prisoners of war. Annals of internal medicine. 1951;35(1):69-96.

4. A K, J B, A H. The Biology of Human Starvation. Vol 1,2. Minneapolis, University of Minnesota1950.

5. Cahill GF, Jr. Starvation in man. The New England journal of medicine. 1970;282(12):668-675.

6. Cahill GF, Jr. Fuel metabolism in starvation. Annual review of nutrition. 2006;26:1-22.

7. Weinsier RL, Krumdieck CL. Death resulting from overzealous total parenteral nutrition: the refeeding syndrome revisited. The American journal of clinical nutrition. 1981;34(3):393-399.

8. Crook MA, Hally V, Panteli JV. The importance of the refeeding syndrome. Nutrition. 2001;17(7-8):632-637.

9. Marik PE, Bedigian MK. Refeeding hypophosphatemia in critically ill patients in an intensive care unit. A prospective study. Archives of surgery. 1996;131(10):1043-1047.

10. Owen OE, Felig P, Morgan AP, Wahren J, Cahill GF, Jr. Liver and kidney metabolism during prolonged starvation. J Clin Invest. 1969;48(3):574-583.

11. Newsholme EA, Leech AR. Functional biochemistry in health and disease. Chichester, UK; Hoboken, N.J.: Wiley-Blackwell; 2010.

12. Khan LU, Ahmed J, Khan S, Macfie J. Refeeding syndrome: a literature review. Gastroenterology research and practice. 2011;2011.

13. Stanga Z, Brunner A, Leuenberger M, et al. Nutrition in clinical practice-the refeeding syndrome: illustrative cases and guidelines for prevention and treatment. European journal of clinical nutrition. 2008;62(6):687-694.

14. Maiorana A, Vergine G, Coletti V, et al. Acute thiamine deficiency and refeeding syndrome: Similar findings but different pathogenesis. Nutrition. 2014;30(7-8):948-952.

15. National Institute for Health and Clinical Excellence. Nutrition Support for Adults: Oral Nutrition Support, Enteral Tube Feeding and Parenteral Nutrition. London2006.

16. Hofer M, Pozzi A, Joray M, et al. Safe refeeding management of anorexia nervosa inpatients: an evidence-based protocol. Nutrition. 2014;30(5):524-530.

17. Garber AK, Sawyer SM, Golden NH, et al. A systematic review of approaches to refeeding in patients with anorexia nervosa. The International journal of eating disorders. 2016;49(3):293-310.

18. Parker EK, Faruquie SS, Anderson G, et al. Higher Caloric Refeeding Is Safe in Hospitalised Adolescent Patients with Restrictive Eating Disorders. Journal of nutrition and metabolism. 2016;2016:5168978.

19. Tazmini K. Elektrolyttveileder. Vol 2. utgave: Diakonhjemmet sykehus; 2014: http://diakonhjemmetsykehus.no/cms/site/0/forside/aktuelt/nyheter/_attachment/2690?_ts=143de54a41d.