Fedmeepidemien – ligger svaret i tarmen?

Hilde Risstad, Lege PhD, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus, Jørgen Valeur, Lege PhD og Leder av Unger-Vetlesens Institutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

De siste årene har det vært økende interesse for tarmbakterienes helsemessige betydning. Det er påvist sammenhenger mellom tarmfloraen og en rekke tilstander, fra adferdsforstyrrelser og allergier til somatiske lidelser som kreft, diabetes og hjertesykdom. Spiller mikrobene våre også en rolle i utviklingen av fedme?  – og ligger det et potensiale for å forebygge og behandle fedme i tarmen?

Forekomsten av overvekt og fedme har økt betydelig de siste tiårene i de fleste deler av verden. Tall fra Norge viser at nesten 1 av 4 voksne menn og kvinner har fedme (BMI ≥30).(1) Til sammenligning hadde 5 prosent av norske menn fedme på 1960-tallet. Denne utviklingen er bekymringsfull, da fedme er assosiert med en rekke sykdommer, som for eksempel diabetes mellitus type 2, hypertensjon og belastningslidelser i muskel-skjelettsystemet. Endringer i samfunnsstrukturen – med blant annet nærmest ubegrenset tilgang på energitett og billig mat, mindre behov for fysisk aktivitet og økt stillesitting – legger til rette for utvikling av overvekt og fedme. Samtidig er det slik at i et fedme-drivende miljø utvikler likevel ikke alle fedme. Ulik tilbøyelighet for å utvikle overvekt og fedme kan skyldes en rekke psykososiale, økonomiske og kulturelle faktorer, men også genetiske og fysiologiske forhold – og ikke minst interaksjon mellom disse. Kan tarmbakteriene være en av drivkreftene bak denne utviklingen?

Tarmbakterier og fedme – fra mus til menneske

De fleste studiene som ligger til grunn for at det kan være en årsakssammenheng mellom tarmfloraen og utvikling av fedme kommer fra musestudier. I 2004 ble det vist at bakteriefrie mus hadde lavere fettmasse enn «normale» mus. Ved å transplantere feces fra «normale» mus til bakteriefrie mus økte fettprosenten hos de bakteriefrie musene. Senere ble det vist at mus som fikk transplantasjon med feces fra mennskedonorer med fedme ble fetere enn de som fikk transplantasjon fra slanke donorer, og det ble også vist at det å leve i et miljø med slanke mus kan hindre utviklingen av fedme.(2) Det har etter hvert også vært gjort en god del forskning på mennesker. Flere studier har vist at et lavt mikrobielt mangfold er assosiert fedme, insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon.(3-6) En studie undersøkte hvordan kosthold kan endre tarmfloraen og metabolske parametre.(6) Forskerne fant at en diett med høyt innhold av protein førte til økning i bakterielt genetisk mangfold og samtidig redusert kroppsfett, kolesterol og inflammasjon. De fant også at individene som hadde høyt genetisk mangfold ved starten av studien, hadde større respons på både reduksjon av kroppsfett og inflammasjonsmarkører. Denne studien indikerer at man kan predikere effekten av en intervensjon ved å kartlegge tarmfloraen.

Patofysiologien ved fedme er kompleks og omfatter en rekke organer og organsystemer, og er assosiert med metabolske forstyrrelser som insulinresistens, lipidforstyrrelser og inflammasjon.(7) Et klinisk bilde man ofte ser er metabolsk syndrom. Man tenker seg at tarmfloraen kan påvirke flere av prosessene som fører til fedme og også de metabolske endringene som er assosiert med fedme (Figur 1). Vi omtaler her to sentrale teorier. Den første er hvordan tarmfloraen påvirker appetitt, matinntak og energibalanse. Den andre handler om hvordan dysbiose kan føre til lavgradig inflammasjon, som er en av drivkreftene bak de metabolske forstyrrelsene vi ofte ser sammen med fedme.

Figur 1. Tarmbakteriene ser ut til å kunne påvirke en rekke av prosessene som fører til fedme og metabolsk syndrom

Figur 1. Tarmbakteriene ser ut til å kunne påvirke en rekke av prosessene som fører til fedme og metabolsk syndrom

Påvirkning av appetitt, matinntak og energibalanse

Energibalansen reguleres gjennom et komplekst nettverk av nevroendokrine faktorer, og hypothalamus er sentral i denne reguleringen.(8) Nucleus arcuatus i hypotalamus fungerer som integreringssenter for energibalansen og mottar signaler fra blant annet fettvev, bukspyttkjertel og tarm. Hvis vi reduserer matinntaket eller øker aktivitetsnivået og dermed får en negativ energibalanse, settes en kaskade av adaptive mekanismer igang for å gjenopprette likevekten, og det gir seg utslag blant annet i at energiforbruket reduseres og at vi opplever mer sult. Kommunikasjonen mellom tarmen og hjernen omtales som tarm-hjerneaksen. Denne kommunikasjonen foregår direkte via blodbanen, via vagusnerven og via reseptorer i hjernestammen. Hormoner fra enteroendokrine celler i tarmslimhinnen og andre signalstoffer produsert i tarmen gir opphav til signaler som via tarm-hjerneaksen fører til sult eller metthet. Tarmbakterier kan påvirke disse signalveiene ved at de bryter ned næringsstoffer i maten til blant annet kortkjedede fettsyrer (SCFA) og nevrotransmittorer som for eksempel gamma-amino-smørsyre (GABA) og serotonin. Både SCFA og nevrotransmittorer kan stimulere reseptorer på de enteroendokrine cellene i tarmen og føre til produksjon av appetittregulerende hormoner som for eksempel GLP-1 og PYY, som altså gir signaler via tarm-hjerneaksen blant annet til nucleus arcuatus i hypotalamus, hvor appetitten og energibalansen reguleres. Tarmfloraen kan også påvirke sammensetningen og mengden av gallesyrer i tarmen, som igjen fører til aktivering av reseptorer i perifert vev som er viktige i reguleringen av glukose, lipid og energimetabolismen, og også signaler i tarm-hjerneaksen.(9) Det ser også ut til at tarmbakteriene kan påvirke andre deler av hjernen, blant annet områder som regulerer belønning og adferd, som sannsynligvis også er viktige for utvikling av fedme.(10)

Inflammasjon, økt tarmpermeabilitet og endotoksemi

Tarmbakteriene kan ha en sentral rolle i utviklingen av den lavgradige inflammasjonen man ofte observerer ved fedme. En av funksjonene til bakteriene i tarmen er å beskytte tarmslimhinnen mot uønskede patogener. En «sunn» tarmflora sørger for at tarmbarrieren opprettholdes ved at det produseres mucus på overflaten av tarmcellene, ved at enterocyttene får tilstrekkelig med næring og at bindingen mellom tarmcellene opprettholdes.(11,12) Ved dysbiose kan denne beskyttelsesbarrieren brytes ned. Svekkelse av tarmslimhinnen gir mulighet for at endotoksiner passerer tarmbarrieren. Lipopolysakkarider (LPS) på overflaten av gram-negative bakterier kan passere tarmepitelet og bidra til aktivering av en kraftig immunrespons gjennom aktivering av Toll-like reseptor 4 (TLR4), som finnes på immunceller, enterocytter, enteroendokrine celler og nevroner. LPS er funnet i lave konsentrasjoner i blodet hos individer med fedme og omtales som «metabolsk endotoksemi».(13) Det er teorier om at endotoksemi bidrar til utvikling av insulinresistens, dyslipidemi og inflammasjon i lever, økt insulinresistens og oksidativt stress i fettvev og at det fremmer aterosklerotiske prosesser. I eksperimentelle modeller av fedme er det vist at å spise fettrik kost fører til endotoksemi. Det er også teorier om at endotoksemi kan påvirke signaler om sult og metthet i tarm-hjerneaksen gjennom påvirkning av vagusnerven.(12)

Tarminnholdet – et uoppdaget apotek?

Kunnskap om tarmbakterienes viktige rolle i reguleringen av metabolismen, energibalansen og appetittregulering gir naturlig nok tanker om manipulasjon av tarmfloraen som en mulig strategi for å forebygge og behandle fedme og andre metabolske sykdommer, som type 2 diabetes. Slik modifisering av tarmbakteriene kan være mulig gjennom blant annet kosthold, prebiotika, probiotika og fecestransplantasjon. Det er nylig gjort en randomisert klinisk studie av menn med metabolsk syndrom som er verdt å nevne.(14) Deltagerne fikk enten autolog fecestransplantasjon eller fecestransplantasjon fra slank donor. Man observerte en bedring i insulinsensitivitet i gruppen som fikk transplantasjon fra slanke donorer etter 6 uker. Denne bedringen var assosiert med endringer i plasma metabolitter som GABA, mens man ikke fant endringer i tarmhormoner eller gallesyrer. Man fant også at responsen på fecestransplantasjon var assosiert med sammensetningen av tarmfloraen ved baseline: de som hadde lavt genetisk mangfold hadde bedre respons på glukoseparametre. Bedringen i insulinsensitivitet var imidlertid forbigående, og etter 18 uker var det ikke lenger en forskjell. Og når det gjaldt vekt var det ingen forskjell mellom gruppene på noe tidspunkt. Vi kjenner ikke til at det er gjort andre kontrollerte intervensjonsstudier med fecestransplantasjon ved fedme, men en norsk studie er nylig godkjent av regional etisk komité (REK nord) og vil forhåpentligvis etter hvert gi oss noen flere svar.

v

 «Mennesket som mikrobiell marionett?». Tarmfloraen kan ha en finger med i spillet  i reguleringen av appetitt og energilagring og derved i utviklingen av fedme og  metabolsk syndrom.  (Tegning ved Jørgen Valeur)

«Mennesket som mikrobiell marionett?». Tarmfloraen kan ha en finger med i spillet
i reguleringen av appetitt og energilagring og derved i utviklingen av fedme og
metabolsk syndrom. (Tegning ved Jørgen Valeur)

Nye metoder gir nye muligheter

Mye gjenstår for å forstå det komplekse samspillet mellom vert og tarmflora, og ikke minst hva som er årsak og virkning. Mange av de studiene som så langt er gjort har beskrevet forekomsten av bakterie-typer i feces. Nye analysemetoder gjør det mulig å studere tilstede-værelsen av bakterier på et mer detaljert nivå, og også hvilken funksjon bakteriene har.(15) Med bedre analysemetoder har man etter hvert fokusert mer på at tilstedeværelsen av enkelte bakteriestammer, og ikke minst mangel på enkelte stammer, kan være vel så viktig for utvikling av sykdom som sammensetningen av tarmfloraen. Det virker rimelig å tenke seg at ikke bare en beskrivelse av innholdet i tarmen, men en forståelse av hva bakteriene faktisk gjør der, er viktig for å forstå dette komplekse samspillet. Studier så langt har også fokusert på innholdet av mikrober

i feces. Mengden og sammensetningen av bakterier er imidlertid svært ulik i de ulike tarmsegmentene, og man kan tenke seg at bakteriene har ulike funksjoner i ulike deler av tarmen. De aller fleste studiene som er gjort så langt er også svært små og med kort varighet. Basert på det som finnes av studier så langt kan det virke som at å manipulere dette veletablerte økosystemet kan være utfordrende. Ingen har så lagt vist at manipulering av tarmfloraen fører til at tilførte bakteriearter etablerer seg i tarmen over tid, snarere ser det ut som man kun får en forbigående endring.

Det er nå etablert flere forskningsbiobanker med store longitudinelle kohorter. Det vil gjøre det mulig å bedre definere hva som er «normal» tarmflora, og å studere hvordan tarmfloraen endres før og etter utvikling av spesifikke sykdommer. Assosiasjoner observert i disse studiene kan brukes til å teste om det finnes direkte årsakssammenhenger mellom tarmfloraen og fedme. Slik sett ligger svaret kanskje i tarmen – det er opp til oss å stille spørsmålene.

Innlegget er basert på oppgitt emne til prøveforelesningen for førsteforfatterens ph.d.-disputas.

Mikrobiota eller mikrobiomet er betegnelsen på mikroorganismer som lever i kroppen. De aller fleste befinner seg i tarmen og omtales på norsk gjerne som tarmfloraen. Mengden bakterier i tarmen er enorm; samlet sett har de over 100 ganger flere gener enn det menneskelige genom. Kroppen og tarmfloraen lever i et gjensidig avhengighetsforhold. Tarmbakteriene har en rekke viktige funksjoner som å bryte ned næringsstoffer, produsere vitaminer, stimulere til vekst og vedlikehold av tarmepitelet, stimulere immunforsvaret og beskytte oss mot patogene mikroorganismer. En forstyrrelse av den normale tarmfloraen kalles dysbiose.

Tarmbarrieren har tilsynelatende to motstridende funksjoner. På den ene siden skal den sørge for at næringsstoffer absorberes, og på den andre siden skal den opprettholde barrieren mellom det indre og ytre miljøet i tarmen. Denne funksjonen av absorpsjon og beskyttelse krever en rekke kontrollmekanismer som endokrine, parakrine, nerve- og immunologiske signalveier. For å oppnå disse to rollene har den en rekke sensoriske mekanismer for å detektere tarminnhold og initiere endringer i fysiologi og adferd.


Referanser

  1. Folkehelseinstituttet. https://www.fhi.no/nettpub/hin/risiko-og-beskyttelsesfaktorer/overvekt-og-fedme/. 2017.
  2. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214.
  3. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013;500(7464):541-546.
  4. Liu R, Hong J, Xu X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med. 2017;23(7):859-868.
  5. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484.
  6. Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013;500(7464):585-588.
  7. Heymsfield SB, Wadden TA. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med. 2017;376(15):1492.
  8. van der Klaauw AA, Farooqi IS. The hunger genes: pathways to obesity. Cell. 2015;161(1):119-132.
  9. Ridlon JM, Kang DJ, Hylemon PB, Bajaj JS. Bile acids and the gut microbiome. Curr Opin Gastroenterol. 2014;30(3):332-338.
  10. Torres-Fuentes C, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. The microbiota-gut-brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):747-756.
  11. Hall AB, Tolonen AC, Xavier RJ. Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat Rev Genet. 2017;18(11):690-699.
  12. Hamilton MK, Raybould HE. Bugs, guts and brains, and the regulation of food intake and body weight. Int J Obes Suppl. 2016;6(Suppl 1):S8-s14.
  13. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-1772.
  14. Kootte RS, Levin E, Salojarvi J, et al. Improvement of Insulin Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic Syndrome Is Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab. 2017;26(4):611-619.e616.
  15. Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining the microbiome. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):508-522.