Høye triglyserider er en viktig komponent i metabolsk syndrom. Forståelsen av hypertriglyseridemi har endret seg i de siste årene. Mens usikkerheten har vært stor rundt spørsmålet om hypertriglyseridemi har forbindelse med hjerte- og karsykdom, har genetiske analyser nå økt bevisgrunnlaget for en slik sammenheng. Studier er i gang for å kartlegge effekten av nye legemidler, og for å se om reduksjon i triglyserider forebygger hjerte- og karsykdom.
Måling av lipidprofilen (totalkolesterol, HDL-kolesterol, direktemålt LDL-kolesterol og triglyserider) kan foretas i fastende eller ikke-fastende prøver. Ikke-fastende prøver vil omfatte triglyserider i kylomikronpartikler fra tarmen som fjernes raskt etter måltider i tillegg til triglyserider i partikler som produseres i leveren døgnet rundt (very low density lipoprotein [VLDL]). Forskjellen er liten (1), og oftest brukes ikke-fastende verdier i epidemiologisk forskning. Fastende prøver må benyttes hvis Friedewalds formel brukes til å kalkulere LDL-kolesterol. Formelen kan ikke brukes ved triglyseridnivåer over ~ 4 mmol/l.
Moderat hypertriglyseridemi defineres som verdier mellom 1,7 og < 10 mmol/l og er oftest en del av metabolsk syndrom. Hypertriglyseridemi observeres også hos pasienter med familiær kombinert hyperlipidemi og familiær hypertriglyseridemi (Boks 1). Mange i denne gruppen har også noen av de andre kjennetegn til metabolsk syndrom, som abdominal fedme, dysregulert glukose, hypertensjon og lavt HDL-kolesterol.
Alvorlig hypertriglyseridemi (verdier ≥ 10 mmol/l) er svært sjeldent og krever nøye utelukkelse av sekundære årsaker, som overforbruk av alkohol, ukontrollert diabetes, eller bruk av legemidler som øker triglyserider. Tilstanden skyldes oftest økning i store triglyseridrike partikler som ikke bidrar til utviklingen av aterosklerose. Alvorlig hypertriglyseridemi øker derimot risiko for pankreatitt med forverret prognose sammenliknet med andre årsaker til pankreatitt.
Hypertriglyseridemi opptrer sammen med andre lipidforstyrrelser som økning i små tette LDL partikler og i apolipoproteiner B og CIII. Apolipoprotein B finnes i alle pro-aterosklerotiske lipoproteiner mens apolipoprotein CIII finnes kun i triglyseridrike lipoproteiner. Ledsagende lipidforstyrrelser kan gjøre det vanskelig å identifisere om legemidler som reduserer triglyseriderinivået påvirker risikoen for hjerte- og karsykdom direkte eller gjennom å påvirke andre lipider primært.
Flere undersøkelser har bekreftet sammenhengen mellom triglyseridnivåer og hjerte- og karsykdom (2), spesielt hos kvinner. Kontroll for HDL-kolesterol svekker risikoen (2), men fjerner den ikke. Nylig viste en norsk studie at hos personer med normale HDL-kolesterolnivåer, hadde kvinner med de høyeste triglyseridnivåene (≥ 2,88 mmol/l) 4,7 ganger mer risiko for hjerteinfarkt enn kvinner med lave nivåer (<0,7 mmol/l) (3). Risikoen blant menn var 2,8 ganger høyere.
Sammenhengen mellom hypertri-glyseridemi og hjerte- og karsykdom forsvinner etter justering for non-HDL-kolesterol (2). Observasjonen tyder på at sammenhengen kan skyldes de andre lipidforstyrrelsene som følger hypertriglyseridemi. Non-HDL-kolesterol består hovedsakelig av LDL-kolesterol og restkolesterol («remnant cholesterol») (Boks 2). Restkolesterol gjenstår i triglyserid-rike partikler etter lipolyse. Med økende triglyseridnivåer øker også proporsjonen av kolesterol i disse partiklene, og partiklene blir enda mer kolesterolrike enn LDL. Nylig har befolkningsstudier utført i Danmark bekreftet sammenhengen mellom ikke-fastende restkolesterol og hjerte- og karsykdom (4). Sammenhengen med hjerteinfarkt var like sterk som den mellom LDL-kolesterol og hjerteinfarkt, mens sammenhengen med totalmortalitet var sterkere. Restkolesterol måles jo ikke i vanlig klinisk praksis. Økte triglyseridnivåer er en markør på høyt restkolesterol.
Hypertriglyseridemi er vanligvis assosiert med andre lipidforstyrrelser, men det finnes genetiske varianter som gir isolert økning i triglyseridnivåer. Tolkningen av disse variantene baseres på tanken om at utbredelsen av genene i befolkningen er tilfeldig, og ikke konfundert av livsstil eller omgivelser. Såkalte «mendelske» randomiserte studier viser at økning i hjerte- og karrisiko er forbundet med genvariantene som øker triglyseridnivåer, men ikke med variantene som påvirker HDL-kolesterol (5). Videre har en dansk studie blant >137,000 individer nylig vist at mutasjoner som reduserer funksjonaliteten til apolipoprotein CIII (i triglyseridrike partikler) gir 43 % reduksjon i restkolesterolnivå og redusert risiko for hjerte- og karsykdom (6). Siden genuttrykket starter fra fødselen og varer livet ut, er sammenhengen mellom variantene og hjerte- og karsykdom enda sterkere enn den som observeres i vanlige epidemiologiske undersøkelser (5). Det er også mulig at disse genvarianter påvirker andre faktorer, f eks inflammasjon eller ukjente risikofaktorer. Derfor tenkes det at kun randomiserte kliniske studier kan endelig bekrefte rollen til triglyserider/restkolesterol i utviklingen av hjerte- og karsykdom.
Familiær kombinert hyperlipidemi overlapper med familiær hypertri-glyseridemi og har antatt prevalens på 2-3 %. Tilstanden debuterer
oftest i tidlig voksen alder med høyt nivå av både total- og LDL-kolesterol og/eller triglyserider. Tilstanden skyldes polygenetiske endringer.
Flere kan ha tatt gentest for familiær hyperkolesterolemi uten at det er påvist. Gevinsten ved livsstilsendringer og statiner er stor.
FKH kan mistenkes
Kilde: Helsedirektoratets retningslinjer
Livsstilsendringer er hjørnestenen i all forebygging. De viktigste rådene er de samme som er vist å redusere hjerte- og karsykdom, dvs. røykeslutt, økt fysisk aktivitet, et kosthold bygget på Middelhavsmodellen og vektreduksjon.
Flere lipidmodifiserende legemidler reduserer triglyseridnivåer i tillegg til å redusere LDL-kolesterol og hjerte- og karsykdom (tabell).
Tabell 1. Effekten av lipidsenkende legemidler på triglyseridnivåer, LDL-kolesterol og hjerte- og karsykdom (hendelser inkluderer ikke totalmortalitet).
Statiner er førstevalget for å redusere hjerte- og karsykdom. I Helsedirektoratets retningslinjer vil lave HDL-kolesterolnivåer, abdominal fedme og legemiddel-behandlet hypertensjon, alle være tilstander som kan ledsages av hypertriglyseridemi, som forsterker indikasjonen for statinbehandling utover standard risikofaktorer, som alder, kjønn, røyking, blodtrykk og totalkolesterol. Hos pasienter med moderat hypertriglyseridemi reduserer de mest effektive statiner triglyseridnivåer med 15-31 % (7). Reduksjonen er større hos personer med større grad av hypertriglyseridemi. Omtrent halvparten av pasienter som behandles med statiner oppnår ikke triglyseridverdier < 1,7 mmol/l (7). Nylig har beregninger vist at personer som ikke er statinkandidater, men har triglyserider 3 mmol/l påløper like stor risiko for hjerte- og karsykdom som statinkandidater (8).
Fibrater er de mest effektive triglyseridreduserende legemidler ved modulering av peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPARα). Som andre lipidsenkende legemidler har fibrater flere lipideffekter, blant annet en liten reduksjon i LDL-kolesterol (dog kan økninger observeres hos individer med alvorlig hypertriglyseridemi). Randomiserte forsøk med fibrater har inkludert en bredde av pasienter, uten seleksjon for høye triglyserider. Dette har vanskeliggjort tolkningen av resultatene. Meta-analyser av fibratbehandling blant subgruppene med høye triglyserider/lavt HDL-kolesterol har vist en 29 % reduksjon i vaskulære hendelser, men ikke i totalmortalitet (9). Fibrater er ikke markedsført i Norge, men kan rekvireres for pasienter med alvorlig hypertriglyseridemi. Pemafibrat, en ny selektiv PPARα modulator, undersøkes hos statin-behandlede pasienter med type 2 diabetes med hensyn til hjerte- og karhendelser (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071692).
Fiskeoljer har lenge vært brukt i behandling av hypertriglyseridemi. Store doser (2-6 g daglig) anbefales i de fleste retningslinjer for personer med markert hypertriglyseridemi, men rollen i behandlingen av moderate grader av hypertriglyseridemi er ikke fastsatt. I meta-analyse har tilskudd av omega-3-fettsyrer ikke vist å redusere kardiovaskulære hendelser (10). Pågående endepunktstudier undersøker effekten av høye doser av omega-3 fettsyrer kombinert med statiner hos pasienter med hypertriglyseridemi. STRENGTH-studien (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02104817) undersøker effekten av en blanding av tre omega-3-fettsyrer (icosapentaen syre [EPA], docosahexaen syre [DHA] og docosapentaen syre), mens REDUCE-IT ser på effekten av EPA etylestere på hjerte- og karsykdom (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361).
Nikotinsyrepreparater er ikke lengre markedsført på bakgrunn av randomiserte kliniske forsøk som viste betydelige bivirkninger og manglende effekt på hjerte- og karsykdom.
Ezetimib reduserer tarmens opptak av kolesterol fra gallen og kosten ved å hemme Niemann-Pick C1-liknende protein. Preparatet brukt sammen med statiner reduserte hjerte- og kar hendelser hos pasienter med akutt koronarsyndrom (11). Effekten på triglyseridnivå er ganske moderat.
Nylig er antistoffer mot proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK9) kommet i bruk. Evolocumab reduserte forekomsten av hjerte- og karsykdom blant pasienter med tidligere hjerteinfarkt, hjerneslag eller perifer karsykdom i FOURIER-studien (12). Alirocumab reduserte hjerte- og karsykdom blant pasienter med akutt koronarsykdrom i ODYSSEY OUTCOMES (13). Ingen av preparatene reduserte kardiovaskulær død, sannsynligvis p.g.a. kort oppfølgingstid. Effekten på triglyseridnivå er lite studert blant pasienter med hypertriglyseridemi.
Lomitapid er en mikrosomal triglyseridtransfer protein-hemmer. Mipomersen er en antisense apolipoprotein B mRNA-hemmer. Begge preparatene reduserer triglyseridnivåer i tillegg til LDL-kolesterol, men langtidssikkerheten er ikke godt kartlagt.
Volanesorsen er en antisense molekyl apolipoprotein CIII mRNA hemmer. Effekten på hypertriglyseridemi undersøkes i pågående studier.
Angiopoietin-liknende 3 protein (ANGPTL3) regulerer triglyseridmetabolismen delvis ved å hemme lipoprotein lipase. Et monoklonalt antistoff mot ANGPTL4 (evinacumab) er utviklet som reduserer triglyseridnivåer betydelig.
Høye triglyserider utgjør en viktig komponent av metabolsk syndrom. Epidemiologisk forskning og mendelske randomiseringsstudier støtter tanken om at å senke triglyseridnivåer samt restkolesterolet i triglyseridrike partikler vil føre til mindre hjerte- og karsykdom. Denne hypotesen er ennå ikke bekreftet i endepunktstudier. God praksis vil være å angripe hypertriglyseridemi med livsstilsendringer, bruk av statiner hos personer med høy totalrisiko for hjerte- og karsykdom, og bruk av omega-3 preparater/fibrater hos pasienter med alvorlig hypertriglyseridemi og risiko for pankreatitt.
LDL-kolesterol Kolesterol i LDL partikkelen
Måles direkte (krever ikke faste) eller beregnes ved Friedewalds formel (krever faste og triglyserider < ~4 mmol/l)
Non-HDL-kolesterol
Kolesterol i LDL, VLDL og andre lipoproteiner enn HDL Totalkolesterol minus HDL-kolesterol (krever ikke faste)
Restkolesterol
Totalkolesterol minus HDL-kolesterol minus LDL-kolesterol (helst direktemålt) Kolesterol i VLDL og andre lipoproteiner enn HDL og LDL Korrelerer med triglyseridnivået
Referanser
1. Nordestgaard BG. A test in context: lipid profile, fasting versus nonfasting. J am Coll Cardiol 2017; 70: 1637-46.
2. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009; 302: 1993-200.
3. Egeland GM, Igland J, Sulo G et al. Non-fasting triglycerides predict incident acute myocardial infarction among those with favourable HDL-cholesterol: Cohort Norway. Eur J Prev Cardiol 2015; 22: 872-81.
4. Varbo A, Freiburg JJ, Nordestgaard BG. Extreme nonfasting remnant cholesterol vs extreme LDL cholesterol as contributors to cardiovascular disease and all-cause mortality in 90000 individuals from the general population. Clin Chem 2015; 61: 533-43.
5. Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM et al. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. Eur Heart J 2015; 36: 539-50.
6. Wulff AB, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3 loss-of-function mutations, remnant cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol, and cardiovascular risk. Mediation and meta-analyses of 137 895 individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018; 38: Epub
7. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ et al. A Voyager meta-analysis of the impact of statin therapy on low-density lipoprotein cholesterol and triglyseride levels in patients with hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 2016; 117: 1444-8.
8. Madsen CM, Varbo A, Nordestgaard BG. Unmet need for primary prevention in individuals with hypertriglyceridemia not eligible for statin therapy according to European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society guidelines: a contemporary population-based study. Eur Heart J 2017; Epub ahead of print
9. Lee M, Saver JL, Towfighi A, Chow J, Ovbiagele B. Efficacy of fibrates for cardiovascular risk reduction in persons with atherogenic dyslipidemia: a meta-analysis. Atherosclerosis 2011; 217: 492-8.
10. Aung T, Halsey J, Kromhout D et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks. Meta-analysis of 10 trials involving 77 917 individuals. JAMA Cardiol 2018; doi:10.1001/jamacardio.2017.5205
11. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97.
12. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
13. Schwartz GG, Bessac L, Berdan LG, et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY Outcomes trial. Am Heart J
