Forhøyet ferritin er en hyppig årsak til henvisning for vurdering i spesialisthelsetjenesten. I de fleste tilfeller dreier det seg ikke om økt jernavleiring i lever, men forhøyet ferritin grunnet annen sykdom.
Kroppens jernlager er normalt rundt 4 g hos menn og 3.5 g hos kvinner hvor det meste finnes i blodceller, lever og makrofager (1, 2). Ferritin er et intracellulært protein som binder jern og gjenspeiler kroppens jernlagre (1, 3, 4). Normale verdier varierer mellom ulike målemetoder og laboratorier, men generelt kan vi si at forhøyet verdi er verdier over 300 µg/l hos menn og postmenopausale kvinner eller over 200 µg/l hos kvinner før menopause (3). Overskudd av jern lagres hovedsakelig i leveren. Jern fra kosten tas opp i tynntarm og tapes ved blødninger samt tap av celler fra tarm og hud (figur 1). Jernopptaket hemmes ved kronisk inflammasjon grunnet økt produksjon av signalmolekylet hepcidin i leveren (1). Dette hormonet regulerer hvor mye jern som slipper ut av tarmens overflateceller og makrofager via hemming av transportmolekylet ferroportin. Således hindres også frigjøring av jern fra makrofager ved inflammasjon, noe som resulterer i høyere ferritinverdier. Forhøyet verdi av ferritin er derfor ikke ensbetydende med at det foreligger jernavleiring i øvrige organer. Ved inflammasjon kan jernmangel foreligge selv om verdien for ferritin er normal eller lett forhøyet, derfor bør verdien alltid ses i sammenheng med markører for inflammasjon (2). Transferrinmetningen påvirkes i liten grad av inflammasjon og gir oss oftest svaret på om det kan foreligge jernmangel, jernavleiring eller normalt sirkulerende jern som kan benyttes i produksjon av røde blodceller i benmargen (3, 5, 6). Dette er derfor en helt sentral test i utredningen av høyt ferritin.
Figur 1: Jern tas opp i enterocyttene i tynntarmen og transporteres til benmargen bundet til plasma transferrin for produksjon av røde blodceller. Jern lagres i hepatocytter og makrofager som ferritin. Ved inflammasjon hindres frigjøring av jern fra makrofager og økt ferritin måles. Ved jernavleiring lagres økt mengde jern i hepatocyttene. Normalt tapes bare små mengder jern fra tarm og hud.
Om lag 90 % av pasienter med forhøyet ferritin har ingen jernavleiringssykdom (3). Dette kalles noen ganger reaktivt forhøyet ferritin eller hyperferritinemi. Transferrinmeting er den beste prøven til å skille mellom forhøyet ferritin med og uten mistanke om jernavleiring. Hvis jernmetningen er normal eller lav, bør vi først avklare om årsak til en sekundær hyperferritinemi finnes. Dersom transferrinmetningen er under 50 % hos en mann og under 45 % hos en kvinne, er jernavleiringssykdom nærmest utelukket (3, 5, 6). Oftest foreligger annen kronisk eller akutt sykdom. Ferritin kan være forhøyet ved infeksjoner, akutte og kroniske betennelsestilstander, hepatitter og leverskade, spesielt virale hepatitter og ikke-alkoholisk steatohepatitt, malignitet og ikke minst forhøyet alkoholinntak både med og uten avansert leversykdom (3-5). Ofte vil ferritin variere spontant eller reduseres etter behandling av den underliggende tilstanden. Det er ikke uvanlig å måle verdier fra 200-800 µg/l uten at det gir mistanke om jernavleiring. En god sykehistorie og utvidete blodprøver er oftest avklarende.
Ved høy jernmetning og ferritin over 1000 µg/l er det sterk mistanke om jernavleiring som skyldes underliggende patologi (5). Ved lavere ferritinverdier anbefales å gjenta målingen fastende og helst etter avhold fra alkohol i minst 2-4 uker for å utelukke feilkilder (3). Hemokromatose er i den vestlige verden den viktigste jernavleiringssykdommen (7, 8). Dette er en arvelig sykdom som skyldes en defekt i HFE genet som medfører økt jernopptak og jernavleiring i ulike organer. Leddsmerter er ofte et tidlig symptom. Senere kommer leversykdom med gradvis fibroseutvikling, diabetes, gonadesvikt og hjertesvikt. Andre årsaker til jernavleiring, såkalt sekundær jernavleiring, kan være tilstander med økt jernabsorpsjon som beta-thalassemi og porfyria cutanea tarda, kronisk hemolyse med økt frisetting av jern eller økt jerntilførsel for eksempel gjennom kosttilskudd, bruk av jernholdige gryter og bryggerifat eller etter gjentatte blodtransfusjoner (3, 4).
Det viktigste i primærutredningen er å skille mellom hyperferritinemi med og uten mistanke om jernavleiring. Den viktigste blodprøven for å avklare dette er transferrinmetningen (3, 5, 6). Ved normal eller lav transferrinmetning, bør annen årsak utelukkes med supplerende blodprøver som inkluderer hepatittserologi, autoantistoffer, nyrefunksjon og inflammasjonsmarkører. Det er også viktig å måle vekt og tenke på muligheten for ikke-alkoholisk steatohepatitt (9). Alle pasienter med mistanke om kronisk leversykdom, bør henvises til ultralyd av lever og galleveier for å utelukke underliggende patologi. Dersom transferrinmetningen er forhøyet, er det aktuelt å måle HFE-gentest m.t.p hemokromatose. De fleste personer med hemokromatose er homozygote for mutasjonen C282Y med et mindretall som er heterozygote med kombinasjonen C282Y/H63D (7, 8). Mange pasienter med genmutasjon utvikler ikke sykdommen, og årsaken til dette er så langt ukjent. Genmutasjonen er vanlig i den norske befolkningen med 0.05 % homozygote og 10-12 % heterozygote bærere av genet som ikke selv utvikler sykdommen (10). Pasienter med mistanke om jernavleiring bør henvises til sykehus, særlig ved ferritin over 1000 µg/l og forhøyete leverenzymer (7, 8, 10). En sjelden tilstand, såkalt hemofagocytisk lymfohistiocytose, som skyldes en svær autoimmun aktivering ved immunsvikt, infeksjoner eller hematologisk malignitet, har ofte ferritinverdier > 5000 µg/l (3).
Ultralyd av lever viser ofte uspesifikt økt ekkosignal ved jernavleiring og kan ofte ikke skilles fra steatose. MR av lever er en god undersøkelse for å avklare grad av jernavleiring, men brukes sjelden i primærdiagnostikken (5). Elastografi av lever er nyttig til å avklare grad av fibroseutvikling enten det dreier seg om leversykdom med eller uten jernavleiring. Imidlertid er leverbiopsi aktuelt for å avklare årsak til leversykdom, spesielt om det foreligger flere mulige etiologiske faktorer, mistanke om fibroseutvikling eller svært høy ferritin (3, 5). I en leverbiopsi kan vi skille mellom jernavleiring ved hemokromatose hvor jernet påvises primært i hepatocytter avtakende med avstand fra portalfeltet, og sekundært forhøyet ferritin hvor det først og fremst påvises jern i Kupffer-cellene som er leverens makrofager (5, 7, 8).
Det er ingen grunn til blodtapping for andre tilstander enn hemokromatose selv om dette tidligere ofte ble gjort diagnostisk (3, 5, 10). Ved hyperferritinemi av annen årsak, er det underliggende årsak som skal behandles (3). Alle pasienter med forhøyet ferritin, bør imidlertid ha råd om forsiktighet med alkohol, spesielt om fibroseutvikling påvises. Venesectio er aktuelt for pasienter med hemokromatose som har ferritin over 800 µg/l eller over 500 µg/l og påvist leversykdom (7, 8, 10). Symptomer sees oftest ved betydelig høyere verdier enn dette. Venesectio gjentas regelmessig slik at ferritin holdes under 50 µg/l, men blodtapping som gir anemi bør unngås (7, 8, 10).
Ved hyperferritinemi uten jernavleiring ved kronisk leversykdom, vil kontrollopplegget følge anbefalinger for den underliggende leversykdommen. Variasjon i ferritin kan gjenspeile den inflammatoriske aktiviteten i leversykdommen og således gi nyttig informasjon i oppfølgingen. Dersom økt alkoholinntak mistenkes, kan sykehistorie og biokjemiske markører belyse dette nærmere. Både pasienter med og uten hemokromatose har dårligere prognose dersom alkoholinntaket er økt og avansert leversykdom foreligger (7, 8). Pasienter med cirrhose har økt risiko for utvikling av leverkreft (HCC) og bør følges med ultralyd screening og AFP i blodprøve hvert halvår (7, 8).
Tabell 1: De viktigste årsaker til forhøyet ferritin
Referanser
