GRAFT MOT VERT SJUKDOM

Håkon Reikvam, Overlege, professor PhD, Klinisk Institutt 2, Det Medisinske Fakultet, Universitetet i Bergen og Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssjukehus. Anh Khoi Vo, Lege i spesialisering, Haukeland Universitetssjukehus.

Allogen stamcelletransplantasjon er den mest effektive behandlinga ved ei rekke maligne blodsjukdomar, og vil for mange pasientar vere einaste eller beste behandling som har kurativt potensiale. Behandlinga medfører derimot ein betydeleg risiko for både alvorleg morbiditet og mortalitet, der graft-mot-vert-sjukdom er ein av dei viktigaste komplikasjonane. Tett oppfølging av pasientar etter transplantasjon med tanke på tidleg diagnostikk og behandling av komplikasjonar er difor viktig.

 

Bakgrunn

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (allo-HSCT) har vore nytta som behandling, spesielt av maligne blodsjukdommar i fleire tiår (1). Ny kunnskap om stamcellebiologi, immunologi, vevstyping og behandling av komplikasjonar har gjort denne behandlinga tryggare og dermed meir tilgjengeleg (2), slik at talet på transplantasjonar er aukande i dei fleste vestlege land, inkludert Noreg (1). Allogen stamcelletransapltasjon er assosiert med betydeleg risiko for transplantasjonsrelatert mortalitet og morbiditet, og ei best mogeleg indikasjonsstilling er derfor viktig når ein skal vurdere pasientar for denne behandlinga. Eit viktig moment i indikasjonsstillinga vil vere å vurdere risikoen for alvorlege komplikasjonar i samband med behandlinga og i tida etter transplantasjonen (3, 4).

Gjennom allo-HSCT oppnår ein, i tillegg til kjemoterapi effekten, ein immun-mediert antileukemisk effekt gjennom ein spesifikk transplantat eller graft-versus-leukemi (GvL) effekt, retta mot leukemi-spesifikke eller leukemi-assosierte antigen uttrykte på maligne celler (2). Desse reaksjonane skuldast transplanterte immunkompetente celler frå donor, i hovudsak T-celler, og denne reaktiviteten reduserer risikoen for leukemi-tilbakefall (2). Ved transplantasjon får ein altså ein gevinst for pasienten når det gjeld å redusere risiko for tilbakefall, men samstundes kan denne risikoreduksjonen oppvegast ved ein auka risiko for alvorlege og i verste fall dødelege komplikasjonar etter transplantasjonen. Graft-mot-vert-sjukdom (engelsk: graft versus host disease (GvHD)) er den tilstanden som, ved sidan av tilbakefall av grunnsjukdom, er assosiert med høgast mortalitet og morbiditet etter transplantasjon (5, 6).

 

GvHD-definisjon og risikofaktorar

GvHD delast inn i ei akutt form, akutt GvHD, og ei kronisk form, kronisk GvHD, som oppstår høvesvis før eller etter 100 dagar post transplantasjon (5, 6). Ut frå definisjonen skil ein desse formene om dei oppstår høvesvis før eller etter 100 dagar post transplantasjon (5, 6). Sjølv om dette skilet i klinisk praksis ikkje er stringent og overlappande, og persisterande former finnast, artar dei to tilstandane seg ulikt og har noko ulik patofysiologisk bakgrunn.

Fleire faktorar kan bidra til utvikling av GvHD. Den viktigaste faktoren er ulikskap mellom donor og mottakar sine vevstypar eller HLA (humant leukocyttantigen) (7). Dersom ein diagnostiserer ein tilstand hos ein pasient der allo-HSCT kan vere aktuelt som ein del av behandlingsregimet, til dømes akutt leukemi, bør ein raskt kartlegge donorsituasjonen til pasienten. Ein vil vanlegvis først teste førstegradsslektningar, framfor alt søsken, men også eventuelt foreldre og barn, om dei har samanfallande HLA-uttrykk slik at dei eventuelt kan eigne seg som stamcelledonorar. Dersom ein ikkje har tilgjengelege slektningar eller ein ikkje finn eigna donor mellom familiemedlemmer, vil ein som regel initiere eit søk i internasjonale register for å finne eigna donor. Det har vore kjent i lang tid at dess meir like HLA gena er, desto lågare er sannsynlegvis risikoen for utvikling av GvHD (7). Andre donor- og mottakarforhold som også er kjent for å auke risikoen for å utvikle akutt GvHD, er kvinneleg donor til manneleg pasient og høg alder både på donor og/eller mottakar.

 

Akutt GvHD

Akutt GvHD affiserer hovudsakleg dei tre organsystema; hud, gastrointestinal (GI) traktus og lever (5). Patofysiologien er kompleks og framleis ikkje heilt forstått, men synest å involvere tre steg: (i) Prosessen synest å vere initiert av vevsskade på grunn av forutgåande kjemoterapi, som aktiverer antigen-presenterande celler (APC). (ii) For det andre aktiverer APC donor-T-celler, også kjent som ein afferent fase. (iii) Til slutt, i den efferente fasen fungerer cellulære og inflammatoriske faktorar samen for å skade målorgan.

Ein kan ha isolert affeksjon av eit organsystem, eller affeksjon av fleire. Symptoma vil spegle kva for organsystem som er affisert, jf. tabell 1.

Hudmanifestasjonar kan arte seg ved fleire ulike presentasjonar, predileksjonstadar er handflater og fotsolar i tillegg til ansikt. Leveraffeksjon artar seg først som stigning i leverenzym og eventuelt bilirubin, og kan i mest uttalte tilfelle utvikle seg til leversvikt med syntesesvikt, fallande albumin og stigande INR. Gastrointestinale manifestasjonar kan også arte seg ulikt, men affeksjon av colon med uttalt diaré er den vanlegaste og mest alvorlege manifestasjonen, jf. figur 1.

Sjukdomen kan arte seg med alt frå milde og lette symptom og funn til svært alvorleg og livstruande organskade. Ulike diagnostiske og prognostiske skåringssystem er utvikla, det mest brukte er kanskje Glucksberg skåringssystem som er presentert i tabell 2.

 

Kronisk GvHD

I motsetning til akutt GvHD, kan kronisk GvHD affisere langt fleire organsystem, inkludert hud, orofarynx, gastrointestinaltraktus, muskel- og skjelettsystemet, ledd og fascier, auge, urogenitaltraktus, endokrine organ, lunger og det lymfohematopoietiske system (6), jf. tabell 3.

Diagnostikk og behandling av kronisk GvHD krev derfor ofte eit tett samspel mellom fleire spesialistar, og alle indremedisinske subspesialitetar kan vere involverte i diagnostikk og behandling av slike pasientar. Forløpet er ofte mindre fulminant og ofte meir langsamt debuterande enn akutt GvHD. I tillegg har sjukdomen eit meir kronisk bilete prega av fibrose og mindre grad av akutt inflammasjon. Ein modell deler patofysiologien ved kronisk GvHD også i tre fasar:

(i) tidleg inflammasjon med skade av organssystem,
(ii) etterfølgt av kronisk inflammasjon, skade av thymus og dysregulert B-celle- og T-celleimmunitet, og
(iii) til sist vevsreparasjon med fibroseutvikling (6, 8, 9).

Vanlegvis blir diagnosen stilt innan 18 månader etter transplantasjonen, men symptom kan debutere fleire år etter ein transplantasjon. Allmennsymptom i form av vekttap og uttalt fatigue kan førekome og vil som regel ha multifaktoriell årsak, mellom anna frå redusert matinntak, malabsorpsjon og hyperkatabol tilstand.

Figur 1: Pasient som utvikla steroid refraktær alvorleg tarm GVHD etter transplantasjon. Skopi bilete
frå høgre colonhalvdel som viser uttalt inflammasjon med store fibrin nedslag og ulcerasjonar.

 

Diagnostikk og biomarkører

Diagnostikk av både akutt GvHD og kronisk GvHD vil ofte vere klinisk og bygge på ei samla vurdering av pasienten. Biopsi av affisert organ vil som oftast vere nødvendig, spesielt med tanke på differensialdiagnostikk.

 

Dei viktigaste differensialdiagnosane inkluderer infeksjonskomplikasjonar, andre immunologiske fenomen som kan oppstå etter transplantasjon og/ eller biverknader av medikamentell behandling gitt i samanheng med transplantasjon. I den akutte fasen er spesielt cytomegalovirus (CMV) sjukdom ein viktig differensialdiagnose fordi viruset kan aktiverast ved transplantasjon og immunsuppressiv behandling. Monitorering av virus replikasjon ved PCR-metodikk er derfor obligat i tida etter transplantasjon (10).

Foreløpig er det ingen validert diagnostisk biomarkør for GvHD som har diagnostisk, prognostisk eller predikativ verdi (5, 6, 11), men bruk av større biomarkørpanel er studert for å skilje akutt GvHD frå ikkje-GvHD komplikasjonar etter allo-HSCT (12).

Figur 2: Pasient med hud manifestasjonar i olboge nivå av kronisk GvHD som oppstod ni månader etter transplantasjon.

 

Førebygging av GvHD

GvHD kan spenne frå avgrensa utslett i huda som blir behandla med lokale steroid til ein livstruande komplikasjon som affiserer fleire organ (5, 6, 13). Spesielt har alvorleg gastrointestinal affeksjon ein dårleg prognose med høg mortalitet (5, 6, 13, 14). Førebygging av GvHD er derfor viktig. I Noreg har ein hovudsakleg nytta ein kombinasjon av metotreksat og ciklosporin for dei fleste pasientane (15), men det finst også andre og likeverdige regime som kan vere aktuelle (16, 17). Metotreksat blir gitt som tre eller fire injeksjonar i løpet av dei første to vekene etter transplantasjonen. Ciklosporinterapien startar like før transplantasjonen, og blir monitorert etter serum nivå. Ciklosporinterapien held fram i alle høve tre til seks månader, avhengig av risikoen for tilbakefall av grunnsjukdom, vurdert opp mot utviklinga etter transplantasjonen. Dersom ein pasient har spesielt høg risiko for tilbakefall av grunnsjukdom og ikkje har teikn til GvHD dei første månadene etter transplantasjonen, vil ein vurdere å trappe ned den førebyggande ciklosporinterapien relativt raskt for å redusere immunsuppresjonen og dermed styrke den immunologiske GvL effekten. Dersom pasienten har hatt akutt GvHD tidlegare etter transplantasjonen må ein vere meir varsam med nedtrapping og seponering.

Hos pasientar med spesielt stor risiko for GvHD vil ein i tillegg nytte antithymocyt-globulin (ATG), som blir gitt like før transplantasjonen (16). Dette er eit polyklonalt immunglobulin-preparat som inneheld antistoff som er spesifikke mot mange ulike epitopar, spesielt T-celleroverflatemolekyl, men også molekyl som blir uttrykt av andre immunkompetente celler. Denne fører dermed til ei vesentleg forsterking av den immunosuppressive terapien.

 

Behandling av GvHD

Behandlinga er noko ulik når det gjeld akutt GvHD og kronisk GvHD. Ved akutt GvHD som berre omfattar avgrensa hudreaksjon, kan steroid-salver vere tilstrekkeleg. Dersom reaksjonen er meir omfattande med affeksjon av lever- og gastrointestinaltraktus eller alvorleg og meir utbreidd hudaffeksjon, er første valet høgdose steroid intravenøst med seinare overgang til per oral behandling. Dette kan supplerast med lokal gastrointestinal terapi med ikkje-absorberbare steroidar. Dersom effekten ikkje er tilstrekkeleg, har ein det som blir kalla steroid-refraktær GvHD, og som er assosiert med svært alvorleg sjukdom med dårleg prognose (18).

Det er ikkje allmenn semje om kva som skal vere andrelinjebehandling (19). Mange ulike alternativ er utprøvd, men mangelen på randomiserte studiar gjer at valet av andrelinjeterapi for ein stor del er basert på skjønn. Ein kan nytte hemmar av JAK2 signalvegen som ruxolitinib, behandling har klart antiinflammatosrisk effekt og fordelen med denne strategien er at behandlinga er per oral (20). Andre alternativ er intravenøs alfa1-antitrypsin, intravenøst terapi med anti-integrin monoklonalt antistoff som spesifikt hemmar vandring av T-celler til gastrointestinaltraktus (14). Eit anna lovande behandlingsprinsipp er fotoforese, der ein nyttar afarese og fotodynamisk terapi i form av eit fotosensibiliserande middel med påfølgjande stråling med lys med spesifikke bølgjelengder for å oppnå ein immunmodulerande effekt (19). Alfa1-antitrypsin er eit avgrensa tal intravenøse infusjonar over nokre veker. Vel ein anti-integrinterapi, bør ein forsikre seg at ein ikkje samstundes i tarmen har ein viral kolitt. Fotoferese krev regelmessig aferese 1-3 gonger kvar eller annakvar veke med seinare gradvis reduksjon, men dette er ei behandling som er meir immunmodulerande og mindre immunosuppressiv og difor immunologisk sett ei meir skånsam behandling (19).

Kronisk GvHD er ofte meir fredeleg og kjem gjerne seinare i forløpet, men denne kan også ha alvorlege former med dødeleg utgang. Mange ulike organsystem kan vere involvert, og behandlinga må såleis ofte gjennomførast i samråd og samarbeid med andre spesialitetar. Ved mindre alvorleg sjukdom kan lokalterapi eller fotoferese vere aktuelt (19). Ved meir alvorleg sjukdom nyttar ein som førstelinje ofte steroidbasert behandling, gjerne i kombinasjon med til dømes kalkineurin hemmar. Som andrelinjebehandling er ei lang rekke farmakologiske regime utprøvd utan at ein kan framheve noko spesielt regime; ofte vil valet måtte individualiserast ut frå pasienten si sjukehistorie og det enkelte medikaments biverknadsprofil (9, 18).

Generelle retningslinjer som kan vere rimelege å nytte, er at det oftast ikkje er nyttig å kombinere meir enn tre ulike farmakologiske alternativ, og å berre skifte eitt medikament om gongen. Enkelte av dei medikamenta som er utprøvd kan berre nyttast til spesielle manifestasjonar av sjukdommen. Dersom det etter transplantasjon oppstår alvorlege organskadar, kan pasientar på individuelt grunnlag vurderast for organtransplantasjon.

 

Konklusjon

GvHD er ein vanleg komplikasjon til allogen stamcelletransplantasjon, og ettersom pasientar som har gjennomgått slik behandling er aukande, vil fleire pasientar også få komplikasjonane assosiert med både akutt GvHD og kronisk GvHD. Rask og adekvat diagnostikk, med påfølgande inititering av immunmodulerande behandling er viktig for å redusere på mortalitet og morbiditet assosiert med tilstanden. Profylakse og behandling er framleis assosiert med manglande effekt og ikkje ubetydelege biverknader, slik at nye behandlingsalternativ er stadig eit viktig forskingsområde.

Forfattarane takkar for støtte til forsking frå Helse Vest, Kreftforeningen, Caroline Musæus Aarsvolds fond, Rakel og Otto Kr legat, Øyvinn Mølbach-Pedersens fond og Norsk indremedisinsk forening.

Vi takkar professor Øystein Bruserud for kommentar og innspel til manuskriptet.

Forfattaren oppgjer ingen potensielle interessekonfliktar til temaet i artikkelen. Bilete frå pasientar er publisert etter samtykke.

 

Litteratur:

1. Gratwohl A, Pasquini MC, Aljurf M et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol 2015; 2: e91- 100.

2. Pei X, Huang X. New approaches in allogenic transplantation in AML. Semin Hematol 2019; 56: 147-54.

3. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 749-56.

4. Sorror M. Impacts of pretransplant comorbidities on allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 149-53.

5. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease – Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med 2017; 377: 2167-79.

6. Zeiser R, Blazar BR. Pathophysiology of Chronic Graft-versus-Host Disease and Therapeutic Targets. N Engl J Med 2017; 377: 2565-79.

7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007; 110: 4576-83.

8. Zeiser R, Blazar BR. Preclinical models of acute and chronic graft-versus-host disease: how predictive are they for a successful clinical translation? Blood 2016; 127: 3117-26.

9. Gronningsaeter IS, Tsykunova G, Lilleeng K et al. Bronchiolitis obliterans syndrome in adults after allogeneic stem cell transplantation-pathophysiology, diagnostics and treatment. Expert Rev Clin Immunol 2017; 13: 553-69.

10. Cho SY, Lee DG, Kim HJ. Cytomegalovirus Infections after Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Current Status and Future Immunotherapy. Int J Mol Sci 2019; 20.

11. Paczesny S, Levine JE, Braun TM et al. Plasma biomarkers in graft-versus-host disease: a new era? Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 33-8.

12. Paczesny S, Krijanovski OI, Braun TM et al. A biomarker panel for acute graft-versus-host disease. Blood 2009; 113: 273-8.

13. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2018; 378: 586.

14. Floisand Y, Lundin KEA, Lazarevic V et al. Targeting Integrin alpha4beta7 in Steroid-Refractory Intestinal Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23: 172-5.

15. Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant 2014; 49: 168-73.

16. Kroger N, Solano C, Wolschke C et al. Antilymphocyte Globulin for Prevention of Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 2016; 374: 43-53.

17. Ruutu T, Nihtinen A, Niittyvuopio R et al. A randomized study of cyclosporine and methotrexate with or without methylprednisolone for the prevention of graft-versus-host disease: Improved long-term survival with triple prophylaxis. Cancer 2018; 124: 727-33.

18. Deeg HJ. How I treat refractory acute GVHD. Blood 2007; 109: 4119-26.

19. Bruserud O, Tvedt TH, Paulsen PQ et al. Extracorporeal photopheresis (photochemotherapy) in the treatment of acute and chronic graft versus host disease: immunological mechanisms and the results from clinical studies. Cancer Immunol Immunother 2014; 63: 757-77.

20. von Bubnoff N, Ihorst G, Grishina O et al. Ruxolitinib in GvHD (RIG) study: a multicenter, randomized phase 2 trial to determine the response rate of Ruxolitinib and best available treatment (BAT) versus BAT in steroid-refractory acute graft-versus-host disease (akutt GvHD) (NCT02396628). BMC Cancer 2018; 18: 1132.

Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no