Nye medikamenter ved hjertesvikt

Kaspar Broch, overlege PhD, og Lars Gullestad, overlege og professor, kardiologisk avdeling, OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo.


Forekomsten av hjertesvikt er økende med en aldrende befolkning.
Det følger stor morbiditet og mortalitet med sykdommen. Artikkelen
gjennomgår nye gjennombrudd i medikamentell behandling
.

Hjertesvikt med redusert vs. preservert ejeksjonsfraksjon

Hjertesvikt skyldes at hjertets evne til å pumpe blod er redusert under normale fylningsforhold. Hjertesvikt kan oppstå i et stort hjerte med redusert ejeksjonsfraksjon i venstre ventrikkel eller i et normalt stort hjerte med bevart ejeksjonsfraksjon. Måling av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon står sentralt i klassifisering og i valg av behandlingsstrategi.

Bedret behandling av underliggende sykdommer gjør at stadig flere lever lenger med sin sykdom. Samtidig øker antall eldre i befolkningen. Man regner derfor med at forekomsten av hjertesvikt vil øke betydelig i årene fremover. En korrekt diagnose er sentral og krever symptomer så vel som objektiv verifikasjon av underliggende reduksjon av myokardfunksjon.

Den «klassiske» pasienten med hjertesvikt er tung i pusten og har perifere ødemer og stort hjerte. Slike pasienter har oftest redusert ejeksjonsfraksjon i venstre ventrikkel, vanligvis under 40 % (i engelsk litteratur brukes betegnelsen HFrEF: «heart failure with reduced ejection fraction», det vil si redusert systolisk venstre ventrikkel-funksjon eller systolisk dysfunksjon). Pasienter i denne gruppen har ofte god effekt av behandling og har vært gjenstand for omfattende uttesting av medikamenter og implanterbare innretninger (se under). Imidlertid utgjør de ikke mer enn ca. halvparten av hjertesviktpopulasjonen.

De øvrige pasientene har hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, også kalt HFpEF; «heart failure with preserved ejection fraction». Hos slike pasienter foreligger det forstyrrelser i relaksasjon eller elastisiteten av hjertet, gjerne omtalt som «diastolisk hjertesvikt». Dette resulterer i økte fyllingstrykk i hvile og redusert evne til å øke minuttvolum under anstrengelse. Slike pasienter har ofte «normalt» store hjerter, og røntgen toraks kan være normalt. Som oftest vil imidlertid plasmanivået av natriuretiske peptider som B-type natriuretisk peptid (BNP) eller N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) være forhøyet. Sammenligner man de to gruppene, finner man at pasienter med HFpEF typisk er eldre, ofte overvektige, og oftere kvinner. Mange av pasientene har hatt langvarig hypertensjon. I dag har man ingen effektive medikamenter å tilby disse pasientene ut over symptomatisk behandling (se senere).

 

Medikamentell behandling

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon
Førstelinje-behandlingen av hjertesvikt med HFrEF er angiotensin konverterende enzym (ACE)-hemmer eller angiotensinreseptorblokker (ARB), samt betablokkere. Ved fortsatt symptomatisk hjertesvikt og EF < 35 % anbefaler European Society of Cardiology (ESC)1 oppstart av mineralkorticoid reseptor-blokkere (MRA; spironolakton eller eplerenon) mens American Heart Association/ American College of Cardiology anbefaler å skifte ut ACE-hemmer/ ARB med angiotensinreseptor-/ neprilysininhibitor (ARNI) før man går videre med MRA.2 Effekten av MRA ved hjertesvikt har vært kjent siden tidlig på 2000-tallet. Fordi de er kjent for de fleste indremedisinere, omtaler vi ikke disse preparatene nærmere. I denne oversikten går vi nærmere inn på ARNI og en ny klasse medikamenter: natrium [sodium] glukose transporter 2 (SGLT2)–hemmere, som sannsynligvis vil få indikasjon i løpet av 2020-2021.

Angiotensinreseptor-/neprilysininhibitor
ARNI er en ny klasse medikamenter som både hemmer renin-angiotensinsystemet og som blokkerer nedbryting av natriuretiske peptider (Figur 1). I PARADIGM-HF-studien ble mer enn 8000 pasienter med HFrEF (NYHA-klasse II-III og EF < 35 %) randomisert til ARNI (valsartan/sakubitril) eller ACE-hemmeren enalapril.3 Det aktive medikamentet hemmet renin-angiotensinsystemet og ga samtidig økning av natriuretiske peptider (Figur 1). Resultatene viste en relativ risikoreduksjon på 20 % av det primære endepunktet kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt. Sakubitril/valsartan reduserte også totaldødelighet med 16 %, antall akuttbesøk på legevakt med 34 %, antall hospitaliseringer for forverret hjertesvikt med 21 %, antall innleggelser i overvåkingsavdelinger med 18 %, behov for inotrope medikamenter med 31 % og antall implantasjoner av hjertestarter og resynkroniseringspacemaker med 22 %. I tillegg fikk pasientene i gjennomsnitt høyere funksjonsnivå uttrykt som lavere NYHA-klasse. Senere analyser har vist at plutselig død, som utgjorde 45 % av de kardiovaskulære dødsfallene, ble redusert med 20 %, også hos de som hadde implantert ICD på forhånd. Medikamentet reverserer delvis den såkalte remodeleringen, den strukturelle endringen, som finner sted ved hjertesvikt.4 Denne effekten (hjertet blir mindre dilatert og får bedret funksjon) kommer gradvis, opp til ett år etter oppstart av medikamentet.5 Bivirkningsprofilen er også gunstig med mindre utvikling av nyresvikt og færre tilfeller av hyperkalemi og hypotensjon. PARADIGM-HF var første «gjennombrudd » hva gjelder medikamentell behandling av HFrEF på 15 år, og medikamentet vil sannsynligvis få en fremtredende plass i behandling av pasientgruppen. Hos mange pasienter vil det være naturlig å erstatte ACE-hemmer/ARB med ARNI.

Figur 1. Figuren viser virkningsmekanismen for sakubitril/valsartan. Valsartan hemmer renin-angiotensinsystemet. Sakubitril hindrer nedbryting av små peptider og øker mengden natriuretiske peptider. Begge komponenter fremmer vasodilatasjon, natriurese og revers remodelering av myokard.

Natrium glukose transporter
2-hemmere Natrium (sodium) glukose transporter 2 (SGLT2)-hemmere, som primært har vært lansert som et middel ved diabetes mellitus, virker ved å øke glukoseutskillelse i urinen (figur 2) og er eneste gruppe antidiabetika som ikke virker inn på insulinomsetningen. En normal nyre filtrerer ca. 180 liter plasma og 180 g glukose daglig. 90 % av glukosen reabsorberes i proksimale tubuli gjennom SGLT 2, mens de resterende 10 % reabsorberes i distale tubuli av SGLT-1. SGLT-2 finnes også i pankreas, mens SGLT-1 også finnes i tarm og hjerte, der betydningen er ukjent. Den blodsukkersenkende effekten av SGLT-2 hemmere er moderat (HbA1c reduseres med ca. 0,4 – 0,5 prosentpoeng). I tillegg får pasientene en moderat reduksjon av vekt (2-3 kg) og blodtrykk (4-5/2 mmHg). På kardialt nivå fører SGLT-2-hemmere til økt forbrenning av ketonlegemer på bekostning av glukose og frie fettsyrer med en mer effektiv produksjon av adenosin trifosfat. 65 Virkningsmekanismen for effekten på hjerte- og karsykdommer er ikke fullstendig kjent, men inkluderer vann- og saltutskillelse, en nyrebeskyttende effekt, effekt på Na/H+ skifte, endotelfunksjon og modulering av adipokiner.

Figur 2. SGLT2-hemmere virker gjennom å hemme opptaket av natrium og glukose i proksimale del av nyretubuli. Dette medfører glykosuri, økt natriumutskillelse og økt diurese.

Det er nå gjennomført flere store studier med SGLT2-hemmere hos pasienter med type 2 diabetes; EMPA-REG OUTCOME med empagliflozin, 7 CANVAS med canagliflozin,8 DECLARE med dapagliflozin,9 og VERTIS med ertugliflozin.10 Studiene som inkluderte type 2-diabetikere uten nyresvikt, er gjennomgående positive. Metaanalyser viser at det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag) blir redusert med 14 % og antall dødsfall med 15 %.11 VERTISstudien skiller seg ut ved at det primære endepunkt (sammensatt av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og hjerneslag) ikke ble påvirket. Et gjennomgående funn er imidlertid en betydelig reduksjon i utvikling av hjertesvikt, og denne effekten synes å være uavhengig av om det tidligere er påvist kardiovaskulære komplikasjoner eller hjertesvikt. I den nevnte metaanalysen ble det vist en reduksjon av sykehusinnleggelse for hjertesvikt med 31 % og reduksjon av forverring av nyresvikt med 45 %.12 CREDENCE-studien var den første studien av SGLT2 hemmere som spesifikt undersøkte effekten på nyrefunksjon. Denne studien viste av canagliflozin reduserte forekomsten av det primære endepunktet, endestadium nyresvikt, dobling av s-kreatinin, eller død av renal eller kardiovaskulær årsak, med 30 %. Tilsvarende funn ble gjort i DAPA-CKD-studien, som ble publisert i oktober 2020, og som viste at det kombinerte endepunktet vedvarende reduksjon i glomerulær filtrasjonsrate til ≤ 50 % av utgangsverdi, ende- stadium nyresvikt eller død på grunn av nyresykdom nesten ble halvert.13 Studien viste også at disse funnene var uavhengige av om pasientene hadde diabetes eller ikke.

Effekten av SGLT2-hemmere ved hjertesvikt har nå også blitt testet hos pasienter med HFrEF uten diabetes i DAPA-HF-studien med dapagliflozin14 og EMPEROR-reduced med empagliflozin,15 og studiene er omtalt i en metaanalyse.16 Totalt fant man en 13 % reduksjon av total død, 14 % reduksjon av kardiovaskulær død, 31 % reduksjon av første hospitalisering for hjertesvikt, og 32 % reduksjon i forverring av nyresvikt. Denne effekten var uavhengig av om pasienten hadde diabetes og uavhengig av bakgrunnsmedikasjon, inkludert sakubitril/valsartan.

SGLT2-hemmere tolereres vanligvis godt både hos diabetikere og hos pasienter uten diabetes. Den hyppigst forekommende bivirkningen er urinveisinfeksjoner, sannsynligvis sekundært til økt glukoseutskillelse i urin. I EMPA-REG-studien var det 4 prosentpoeng absolutt økning av urinveisinfeksjoner hos kvinner (40 % i empagliflozingruppen mot 36 % i placebogruppen).7 Symptomgivende hypotensjon sekundært til hypovolemi forekommer, men relativt sjelden (7 ekstra hendelser per 1000 pasientår i CANVASstudien). 8 Det er økt fare for utvikling av diabetisk ketoacidose ved behandling med SGLT2-hemmere, men den absolutte risikoen er mindre enn ett tilfelle per 1000 pasientår.12 Selv om alle SGLT2-hemmerne har en nyrebeskyttende effekt og hindrer fall i glomerulær filtrasjonsrate på sikt, er den umiddelbare effekten at glomerulær filtrasjonsrate synker. Dette er analogt med effekten ACEhemmere. Dersom ikke fallet er stort, er det, som ved behandling med ACE-hemmer, ikke grunn til å avslutte behandlingen.

På bakgrunn av disse nyere studiene anbefaler vi å starte behandling med en SGLT2-hemmer hos alle diabetikere med etablert hjertesvikt eller høy risiko for utvikling av dette. I tillegg vil sannsynligvis dapagliflozin og empagliflozin få indikasjon ved HFrEF i løpet av 2020-2021. De er enkle å bruke, krever ingen opptitrering, har få bivirkninger, er effektive og beskytter mot hjertesvikt og nyreskade.

Det er også gjort forsøk på å estimere gevinst i forhold til antall leveår ved bruk av nye medikamenter ved HFrEF. Med et regime bestående av ARNI, betablokker, MRA og SGLT2 hemmer vil en 55 år gammel pasient ha en gevinst på 8.3 ekstra år fri for kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvikt, en 65 år gammel pasient 6.3 år og en 80 åring 1.4 år, sammenlignet med et konvensjonelt regime bestående av ACE-I/ARB og betablokker.17

Hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon
Vi har utilstrekkelig kunnskap om patofysiologien ved HFpEF, som sannsynligvis betegner pasienter med ulike etiologier. Foreløpig har ingen medikamenter vist overbevisende effekt på kliniske endepunkter ved HFpEF. Behandlingen er således rent symptomatisk (diuretika ved behov) og profylaktisk (antihypertensiva, platehemmer og statin ved koronarsykdom, samt oral antikoagulasjon og evt frekvenskontroll ved atrieflimmer). I TOPCAT-studien ble pasienter med HFpEF randomisert til spironolakton eller placebo. Det primære endepunktet, kardiovaskulær død, hospitalisering for hjertesvikt eller gjenopplivning etter plutselig død, ble numerisk redusert med 11 %, men denne reduksjonen var ikke statistisk signifikant.18 Det var imidlertid en signifikant effekt på antall hospitaliseringer for hjertesvikt. Ved senere subanalyse kunne man imidlertid vise at pasientene som hadde forhøyet nivå av BNP/ NT-proBNP ved inklusjon, fikk en betydelig reduksjon av det primære endepunkt med 35 %. MRA kan derfor være et godt alternativ hos pasienter med HFpEF og forhøyet BNP/NT-proBNP.

I PARAGON-studien, som sammenlignet sakubitril/valsartan med angiotensinreseptorblokkeren valsartan ved HFpEF, fant man en numerisk reduksjon av relativ risiko for kardiovaskulær død eller hospitalisering for hjertesvikt på 13 %, men denne forskjellen var ikke nominelt statistisk signifikant (p = 0,051).19 Studier med SGLT2 hemmere pågår.

 

Oppsummering

Hjertesvikt er et økende problem i befolkningen. Halvparten av de som har hjertesvikt, har redusert pumpefunksjon (HFrEF), mens pumpefunksjonen hos den andre halvparten er bevart (HFpEF). Komorbiditet er vanlig ved hjertesvikt, slik at en vellykket behandling er avhengig av en bred indremedisinsk tilnærming. Mens behandlingen ved HFrEF er betydelig forbedret med medikamenter, resynkroniseringspacemakere og hjertestartere de siste årene, har behandlingen av pasienter med HFpEF ikke vist tilsvarende bedring. Med unntak av MRA, som kanskje kan bedre prognosen, er behandlingen rent symptomatisk.

Retningslinjer fra European Society of Cardiology og American Heart Association/American College of Cardiology danner grunnlaget for dagens behandlingsanbefalinger. Det foregår en kontinuerlig utvikling på alle felter fra epidemiologi, patofysiologi, diagnostikk og behandling slik at retningslinjer må omskrives med jevne mellomrom. ARNI er allerede blitt omtalt i nevnte guidelines, men det er grunn til å tro at deres plass blir mer fremtredende når de revideres. I tillegg er det grunn til å tro at SGLT2-hemmere vil få en fremtredende plass, og diskusjonen vil ikke bli om de skal brukes, men når.

 

Referanser:

  1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, Falk V, Gonzalez-Juanatey JR, Harjola VP, Jankowska EA, Jessup M, Linde C, Nihoyannopoulos P, Parissis JT, Pieske B, Riley JP, Rosano GM, Ruilope LM, Ruschitzka F, Rutten FH, van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016.
  2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Colvin MM, Drazner MH, Filippatos GS, Fonarow GC, Givertz MM, Hollenberg SM, Lindenfeld J, Masoudi FA, McBride PE, Peterson PN, Stevenson LW, Westlake C. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. J Card Fail 2017;23:628-651.
  3. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. NEnglJ Med 2014;371:993-1004.
  4. Wang Y, Zhou R, Lu C, Chen Q, Xu T, Li D. Effects of the Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor on Cardiac Reverse Remodeling: Meta-Analysis. Journal of the American Heart Association 2019;8:e012272.
  5. Januzzi JL, Jr., Prescott MF, Butler J, Felker GM, Maisel AS, McCague K, Camacho A, Piña IL, Rocha RA, Shah AM, Williamson KM, Solomon SD. Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JAMA 2019;322:1-11.
  6. Ferrannini E, Mark M, Mayoux E. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A ”Thrifty Substrate” Hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1108-14.
  7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
  8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
  9. Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, Zelniker TA, Cahn A, Furtado RHM, Kuder J, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Bonaca MP, Ruff CT, Desai AS, Goto S, Johansson PA, Gause-Nilsson I, Johanson P, Langkilde AM, Raz I, Sabatine MS, Wiviott SD. Effect of Dapagliflozin on Heart Failure and Mortality in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2019;139:2528-2536.
  10. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, Charbonnel B, Frederich R, Gallo S, Cosentino F, Shih WJ, Gantz I, Terra SG, Cherney DZI, McGuire DK. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2020;383:1425-1435.
  11. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Furtado RHM, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation 2019;139:2022-2031.
  12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019;393:31-39.
  13. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020;383:1436-1446.
  14. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, Ponikowski P, Sabatine MS, Anand IS, Belohlávek J, Böhm M, Chiang C-E, Chopra VK, de Boer RA, Desai AS, Diez M, Drozdz J, Dukát A, Ge J, Howlett JG, Katova T, Kitakaze M, Ljungman CEA, Merkely B, Nicolau JC, O’Meara E, Petrie MC, Vinh PN, Schou M, Tereshchenko S, Verma S, Held C, DeMets DL, Docherty KF, Jhund PS, Bengtsson O, Sjöstrand M, Langkilde A-M, Committees D-HT, Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England journal of medicine 2019;381:1995- 2008.
  15. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, Januzzi J, Verma S, Tsutsui H, Brueckmann M, Jamal W, Kimura K, Schnee J, Zeller C, Cotton D, Bocchi E, Böhm M, Choi DJ, Chopra V, Chuquiure E, Giannetti N, Janssens S, Zhang J, Gonzalez Juanatey JR, Kaul S, Brunner-La Rocca HP, Merkely B, Nicholls SJ, Perrone S, Pina I, Ponikowski P, Sattar N, Senni M, Seronde MF, Spinar J, Squire I, Taddei S, Wanner C, Zannad F. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020;383:1413-1424.
  16. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Brueckmann M, Ofstad AP, Pfarr E, Jamal W, Packer M. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a metaanalysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020;396:819-829.
  17. Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS, Cunningham JW, Pedro Ferreira J, Zannad F, Packer M, Fonarow GC, McMurray JJV, Solomon SD. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet 2020;396:121-128.
  18. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Harty B, Heitner JF, Kenwood CT, Lewis EF, O’Meara E, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, Yang S, McKinlay SM. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2014;370:1383-92.
  19. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, Ge J, Lam CSP, Maggioni AP, Martinez F, Packer M, Pfeffer MA, Pieske B, Redfield MM, Rouleau JL, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zile MR, Desai AS, Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Dungen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC, Lefkowitz MP. Angiotensin- Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2019;381:1609-1620.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no