Medaljens bakside – immunbehandlingsutløst tyreoideasykdom

Anne Schønberg, overlege og Grethe Åstrøm Ueland, overlege PhD, medisinsk klinikk Haukeland Universitetssykehus.


Medikamentet alemtuzumab, et monoklonalt antistoff spesifikt for cellemembranproteinet CD52, har vist seg å være en effektiv behandling ved multippel sklerose. Autoimmun tyroideasykdom, og da særlig Graves sykdom, er en vanlig bivirkning, og opptrer hos så mange som 40%. Disse pasientene skiller seg fra pasienter med “klassisk” Graves sykdom både når det gjelder klinisk forløp, symptombyrde og biokjemisk bilde. Dette gir behandlingsmessige utfordringer.

Innledning

Multippel sklerose (MS) er en alvorlig autoimmun sykdom der immunsystemet angriper myelinet rundt nervetråder i hjerne og ryggmarg og fører til en rekke symptomer og funn. Symptomene varierer fra pasient til pasient og avhenger av grad av myelinødeleggelse, samt hvor i sentralnervesystemet skadene er mest uttalte. Vanlige symptomer er synsforstyrrelser, kraftsvekkelse i armer eller ben, tap av muskulær kontroll, svekket gangfunksjon og balanseproblemer, tretthet og nedsatt arbeidsevne. Hos omkring 90% debuterer sykdommen i form av attakker. 

Forekomsten varierer med geografi og etnisitet. Alder ved debut er oftest mellom 20 og 45 år. Man regner med at omkring 12000 personer i Norge har MS, noe som gir en prevalens på over 200 per 100 000 innbyggere(1). Det finnes i dag mange ulike MS-medikamenter. Hvilken behandling som velges avhenger blant annet av undergruppen av MS og sykdommens alvorlighetsgrad. Et mye brukt medikament ved anfallsvis MS hos voksne er alemtuzumab. 

Alemtuzumab er et humanisert monoklonalt antistoff spesifikt for cellemembranproteinet CD52, som uttrykkes på overflaten av både normale og maligne B og T-lymfocytter i perifert blod, men også på monocytter/makrofager og thymocytter. Binding av alemtuzumab medfører destruksjon av sirkulerende B- og T- lymfocytter, med påfølgende repopulasjon fra beinmargen. 

Ved MS gis alemtuzumab intravenøst i to omganger med et års intervall mellom dosene. Noen kan også ha behov for en tredje dose. Autoimmun tyroideasykdom, og da særlig Graves sykdom er den vanligste bivirkningen, og opptrer hos omkring 30-40 % (5). Lemtrada-utløst Graves sykdom skiller seg imidlertid både når det gjelder klinisk forløp, symptombyrde og biokjemisk bilde, i forhold til pasienter med den «klassiske formen» (6). 

Graves sykdom

Graves sykdom er en tilstand som forårsakes av TSH-reseptor antistoffer (TRAS). Oftest virker disse antistoffene stimulerende, og fører til økt produksjon av stoffskiftehormonene tyroksin (T4) og trijodtyronin (T3). Dette er livsviktige tyrosinderivater som virker på nær alle celler i kroppen. Det er T3 som er det aktive hormonet som binder seg til reseptor og utfører hormonets funksjon, mens T4 fungerer som et lager som lett omdannes til T3 ved behov. Symptomene ved hypertyreose avhenger av hvor høye hormonnivåene er, sykdommens varighet, alder og kjønn. Klassiske symptomer er høy puls, andpustenhet, skjelvinger, indre uro/irritabilitet, vekttap, sultfølelse, løs mage og et blandet bilde av å være oppgiret men med økt trettbarhet. På sikt er det økt risiko for å utvikle osteoporose og komplikasjoner som atrieflimmer. En betydelig andel av pasientene utvikler endokrin oftalmopati som skyldes autoimmun betennelse i øyehulen med økt volum av øyemuskler og fettvev. 

I noen tilfeller kan TRAS virke blokkerende og føre til hypotyreose. Dette kan være problematisk særlig i forbindelse med graviditet. TRAS krysser over placenta til fosteret, mens syntetisk fremstilt tyroksin (Levaxin) ikke gjør det. Fosteret kan således bli grovt hypotyreot dersom mor har blokkerende TRAS. Det er også beskrevet pasienter med Graves sykdom der TRAS veksler mellom å være stimulerende og blokkerende. Det er mulig å måle kun den stimulerende andelen TRAS, såkalt tyreoideastimulerende immunglobulin (TSI), men hvor god denne analysen er, er omdiskutert. 

Autoimmun tyroideasykdom utløst av alemtuzumab

Autoimmun tyroideasykdom etter behandling med alemtuzumab opptrer ofte flere år etter at første dosen er gitt, med en topp 2-3 år etter behandlingen (figur 2). 

Graves sykdom er den vanligste tyroideaforstyrrelsen (80%), mens tyreoiditter uten TRAS er beskrevet hos opptil 20 % (9). Man vet at pasienter med kjent autoimmunitet er mer utsatt for autoimmune stoffskifteforstyrrelser, og det virker også som røyking og genetisk sårbarhet øker risikoen slik som ved klassisk Graves sykdom. Mekanismen ved alemtuzumab-utløst tyreoideasykdom er kun delvis kjent. En hypotese er at at tymus hos voksne ikke klarer å rekonstituere samme toleranse for tyeoideavev, og man får opphopning av autoreaktive immunceller med reaktivitet mot TRAS. 

TRAS-titeret er ofte svært høyt sammenlignet med «klassisk» Graves sykdom. Forløpet er også atypisk med hurtige svingninger mellom hyper- og hypotyreose med kun få ukers mellomrom. For noen pasienter er også symptombyrden overraskende mild i forhold til antistofftiter og avvik i tyroideahormonprøvene. Hos noen pasienter er det betydelig mismatch mellom målte nivåer av fritt T4 og fritt FT3, der man kan ha svært lave verdier for fritt T4 til tross for at det foreligger T3 tyrotoksikose. Dette gjør alemtuzumab-utløst Graves sykdom ekstra utfordrende å behandle, hvilket vi her vil belyse med et par typiske kasuistikker. 

Kasus 1, en kvinne født i 1991, hadde behandlingskrevende hypotyreose fra 2011. Hun ble diagnostisert med aggressiv multippel sklerose i mars 2016 og mottok første kur med alemtuzumab 1 måned senere. Stoffskifteprøver ble fulgt månedlig. I januar 2017 utviklet hun hypertyreose med TSH <0.01 mIE/L, FT4 42.7 pmol/L, FT3 13.6 pmol/L, TRAS 15 IE/L. Det ble startet behandling med Neo-mercazol (karbimazol), og allerede etter 6 ukers behandling viste kontrollprøver en TSH-verdi på 28 mIE/L. Man var da av den oppfatning at pasienten var tilbake til sin behandlingskrevende hypotyreose. Alemtuzumab kur nummer to ble gitt i april 2017, og man fortsatte med Levaxin i noen måneder til før det igjen ble påvist hypertyreose (TSH <0.01 mIE/L, FT4 65 pmol/L) og Neo-mercazol ble restartet. TRAS var da 13.3 IE/L. Ytterligere 4 måneder senere var TRAS >40 IE/L, og mild endokrin oftalmopati ble påvist. Utredning med tyroideascintigrafi viste økt diffust opptak i et stort struma, typisk for Mb.Graves. Ved en anledning ble pasienten innlagt med økte symptomer på hypertyreose, men hun ble sendt raskt hjem på bakgrunn i lav FT4. Kontroll noen dager senere viste svært høy FT3 (10 pmol/L) og ren T3 toksikose (Januar 2019)(Fig. 3). På grunn av barneønske og vanskelig kontrollerbar sykdom ble det gjennomført en tyroidektomi mars 2019. I etterkant av operasjon har det vært vedvarende høy TRAS>40 IE/L, også nå, 1,5 år postoperativt.

Kasuistikken illustrerer raske skift fra hyper- til hypotyreose, sannsynligvis på grunn av endret dominans mellom stimulerende g blokkerende TRAS. Dette gjør titrering av behandlingen vanskelig. De biokjemiske prøvene viser også en tydelig mismatch mellom fritt T4 og fritt T3, der både TSH og FT3 indikerer pågående hypertyreose, mens fritt T4 er svært lav som ved alvorlig hypotyreose. Dette kan skape forvirring, som her når kun fritt T4 var målt under innleggelse, og pasienten ble vurdert 

å være eutyreot til tross for svært høy fritt T3 og supprimert TSH. Videre vil mismatchen vanskeliggjøre valg av behandling, da man basert på fritt T3 ønsker å intensivere tyreostatisk behandling, samtidig som fritt T4 taler imot en slik intensivering. 

Kasus 2 er en tidligere frisk kvinne født i 1977. Hun ble diagnostisert med multippel sklerose i mai 2015. Alemtuzumab kurer ble gitt i juni 2016 og juni 2017. I juli 2018 utviklet hun hypertyreose fra den ene måneden til den andre, med TSH <0.01 mIE/L, FT4 55.6 pmol/L, FT3 17.3 pmol/L og TRAS på 16 IE/L. Det ble startet opp med Neo-mercazol, med rask skifte til hypotyreose etter 2 måneder med behov for Levaxin. Etter 3 måneder utviklet hun igjen hypertyreose, med behov for Neo-mercazol. Den hypertyreote tilstanden varte denne gangen 2 mnd, før pasienten igjen ble hypotyreot med behov for Levaxin. Siden dette har tilstanden stabilisert seg, og pasienten har nå en velbehandlet hypotyreose. Hun har dog fremdeles høye TRAS-verdier og supplerende måling av TSI (som bare skal måle den stimulerende andelen av TRAS) er overraskende nok også høy. 

Kasuistikken viser også her raske skift mellom hyper- og hypotyreose, der pasienten nå har stabilisert seg i hypotyreot tilstand. Funn av positive TSI tyder på at det foreligger betydelig stimulerende TRAS, men at blokkerende TRAS likevel dominerer siden hun er hypotyreot. Dersom dette stemmer, er det trolig en betydelig sjanse for fremtidige svingninger i stoffskiftet. 

Oppsummering 

Alemtuzumabutløst tyreoideasykdom debuterer oftest etter avsluttet behandling og har et svingende forløp med hurtige vekslinger mellom hyper- og hypotyreose. Det er kjent at foruteksisterende autoimmun sykdom, og da særlig tyroideasykdom, øker risikoen. Dette må man ta med i betraktning når man selekterer pasienter som skal tilbys denne behandlingen. Blokkerende TRAS kan gi alvorlig hypotyreose hos fosteret, og kvinner i fertil alder må informeres om denne risikoen før eventuell oppstart alemtuzumab. At sykdomsforløpet i tillegg ofte er protrahert hos pasienter behandlet med alemtuzumab, og dermed ikke brenner ut i løpet av 12-18 mnd slik «klassisk Graves» ofte gjør, er også viktig i forhold til seleksjon av pasienter til denne behandlingen. 

Omlag 760-770 pasienter med MS får eller har fått behandling med alemtuzumab i Norge. Haukeland Universitetssykehus er i gang med en stor multisenterstudie på denne pasientgruppen, der vi både vil kartlegge hvilke faktorer som skiller pasienter som utvikler autoimmun tyroideasykdom fra de som ikke gjør det, og det biokjemiske og kliniske forløpet hos pasientene med Graves sykdom. Målet er å forbedre diagnostiske og prognostiske verktøy for å kunne tilby skreddersydd og individualisert behandling til denne pasientgruppen. 

Referanser:

1. Berg-Hansen P. Statistikk om MS. MS-forbundet. 2018. 

2. LTD GT. Lemtrada (Summary of product characterstics). Sept. 2020. 

3. Sanofi G. Figure Art. 

4. Turner MJ, Lamorte MJ, Chretien N, Havari E, Roberts BL, Kaplan JM, et al. Immune status following alemtuzumab treatment in human CD52 transgenic mice. J Neuroimmunol. 2013;261(1- 2):29-36. 

5. Scappaticcio L, Castellana M, Virili C, Bellastella G, Centanni M, Cannavo S, et al. Alemtuzumab-induced thyroid events in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of endocrinological investigation. 2019. 

6. Muller I, Moran C, Lecumberri B, Decallonne B, Robertson N, Jones J, et al. 2019 European Thyroid Association Guidelines on the Management of Thyroid Dysfunction following Immune Reconstitution Therapy. Eur Thyroid J. 2019;8(4):173-85. 

7. Havrdova E, Arnold DL, Cohen JA, Hartung HP, Fox EJ, Giovannoni G, et al. Alemtuzumab CARE-MS I 5-year follow-up: Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy. Neurology. 2017;89(11):1107-16. 

8. Coles AJ, Cohen JA, Fox EJ, Giovannoni G, Hartung HP, Havrdova E, et al. Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings. Neurology. 2017;89(11):1117-26. 

9. Pariani N, Willis M, Muller I, Healy S, Nasser T, McGowan A, et al. Alemtuzumab-Induced Thyroid Dysfunction Exhibits Distinctive Clinical and Immunological Features. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2018;103(8):3010-8. 

Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no