Antitrombotisk behandling etter intracerebral blødning

Da andelen pasienter som bruker antitrombotisk behandling øker utgjør pasienter med intracerebral blødning og samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling et stadig hyppigere klinisk dilemma. Skal vi gjeninnsette antitrombotisk behandling etter hjerneblødningen for å redusere risiko for framtidige iskemiske vaskulære hendelser, eller bør pasientene unngå antitrombotisk behandling for å redusere risiko for ny blødning? Det foreligger foreløpig lite forskning som grunnlag for å besvare dette spørsmålet, men vi vil i denne artikkelen gjennomgå kunnskapen som foreligger.

Helle Eilertsen, Ph.D.-stipendiat, Geriatrisk forskningsseksjon, OUS Ullevål.

Else Charlotte Sandset, overlege, Ph.D., generalsekretær i ESO, Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Hege Ihle-Hansen, seksjonsoverlege, Ph.D., Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Guri Hagberg, overlege, Ph.D., Seksjon for hjerneslag, Nevrologisk avdeling, OUS Ullevål.

Bakgrunn

Figur 1. Risikofaktorer for intracerebral blødning. Illustrasjon: smart.servier.com

Intracerebral blødning

I Norge rammes ca. 1 000 personer årlig av intracerebral blødning (ICH) (1). Insidensen av ICH er 12-28 per 100 000 per år (2). Insidensen er stabil, men andelen ICH relatert til bruk av antitrombotiske medikamenter er stigende (3).

40-50% av pasienter med ICH har samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling (4, 5). I Tromsø-studien fant man at 28% av pasientene brukte platehemmer og 25% brukte antikoagulasjon på tidspunktet for ICH (6). Bruken av antitrombotika er økende, mest i den eldste populasjonen (3, 7). De viktigste risikofaktorene for ICH er høyt blodtrykk, høy alder, tidligere intracerebral blødning og antitrombotiske medikamenter (figur 1).

Spontan ICH skyldes hovedsakelig cerebral småkarsykdom, enten i form av hypertensiv arteriopati eller cerebral amyloid angiopati. Cerebral småkarsykdom oppstår i små arterier og kapillærer i hjernen. Den er medvirkende til flere tilstander enn ICH, slik som iskemiske hjerneslag, kognitiv svikt og aldersrelaterte symptomer som gang- og vannlatingsforstyrrelser (8). Andre årsaker til spontan ICH er blødning i tumorer, kavernomer, arteriovenøse malformasjoner, sentralnervøse infeksjoner, cerebral sinusvenetrombose, septisk endokarditt og blødningstilstander (9).

Hypertensiv arteriopati affiserer små, perforerende arterier som forsyner dype cerebrale strukturerer som basalganglier, talamus og hjernestammen. Cerebral amyloid angiopati forårsakes av amyloide avleiringer i karveggen, og oppstår i større grad i de kortikale kar i cerebrum og cerebellum. Vanlige funn ved begge tilstandene er derfor mikroblødinger på susceptibilitetsvektede MR-bilder (SWI-sekvenser), men med ulik lokalisasjon (figur 2).

Figur 2. Hypertensiv arteriopati og cerebral amyloid angiopati. Figur fra Charidimou, Shakeshaft og Werring, Frontiers in Neurology, 2012 (3).

Hvis en ICH skyldes hypertensiv arteriopati, er risikoen for ny blødning omtrent 2% årlig, mens den ved cerebral amyloid angiopati er 7-10% (8). Det er derfor viktig å utrede for bakenforliggende årsak når man skal vurdere risiko for residiv. Samlet risiko, uavhengig av årsak, er omtrent 5% per år. Man tenker at risikoen for ny blødning er størst det første året etter den primære hendelsen. Hvorvidt antitrombotika øker denne risikoen ytterligere er usikkert da ulike studier har vist motstridende resultater (10-12). Pasienter som har hatt ICH, har senere økt risiko for iskemiske hendelser sammenliknet med personer som ikke har hatt ICH (13). Grunnen til dette er flere felles risikofaktorer for iskemiske hendelser og blødningshendelser. Den kumulative insidensen for iskemiske cerebrale hendelser er i denne gruppen større enn insidensen for ny ICH. 5-års kumulativ insidens for en vaskulær hendelse i denne populasjonen, uavhengig av lokalisasjon (intra- og ekstrakranielt), er funnet til å være 15% (14).

Ser man på pasienter med atrieflimmer viste en studie at risikoen for ny iskemisk hendelse var betydelig større enn risikoen for ny blødning, mens man i populasjonen uten atrieflimmer hadde større risiko for ny ICH enn en iskemisk hendelse (15).

Antitrombotisk behandling

Den vanligste indikasjonen for antikoagulasjon er atrieflimmer, etterfulgt av venøse tromber, mekaniske hjerteklaffer og hjertetromber. Atrieflimmer er den hyppigst forekommende tilstanden som gir langvarig indikasjon for antikoagulasjon, med en prevalens på 1 – 2% i den generelle befolkningen, økende med alder (16). I en norsk populasjonsbasert undersøkelse var prevalensen av atrieflimmer 10% hos 75-åringer.

For å vurdere indikasjon for slagforebyggende antikoagulasjonsbehandling hos pasienter med atrieflimmer, brukes risikostratifiseringsverktøy som CHA2DS2VASc. Dette verktøyet er basert på risikofaktorer og risikofaktorene er vektet avhengig av hvor viktige de er. Risikoen for en iskemisk hendelse øker med økende poengsum. Årlig risiko for hjerneslag/TIA er 0,3% med CHA2DS2VASc-score på 0 poeng, mens den er estimert til 17,4% ved CHA2DS2VASc-score på 9 poeng (maksimal poengsum) (17). Det er også laget risikostratifiseringsverktøy for å estimere risiko for store blødninger, slik som HASBLED-score. Store blødninger omhandler også ikke-cerebrale blødninger, og det er usikkert i hvor stor grad verktøyet kan predikere ICH, da risikofaktorer for blødning, slik som leversykdom og alkoholoverforbruk, i enkelte studier er vist å ikke være signifikante prediktorer for ICH (9, 18). For pasienter med atrieflimmer, utgjør intracerebrale blødninger ca. 25% av store blødninger (19).

De to risikostratifiseringsverktøyene er anbefalt brukt i klinisk praksis, men kan ikke sammenliknes «poeng mot poeng». Selv om estimert risiko for blødning overgår risikoen for iskemisk hendelse, kan den kliniske konsekvensen av et hjerneslag være større enn en ekstrakraniell blødning.

Platehemmere initieres oftest med indikasjon i sekundærforebygging av hjerte- og karsykdommer, sjeldnere primærprofylaktisk. Hva slags sykdom som foreligger, samt tidspunktet for denne, vil påvirke hvor sterk indikasjon for platehemmer man har, og om det kan være aktuelt med dobbel platehemmer en periode (20).

Gjeldende retningslinjer for bruk av antitrombotika etter ICH I

Helsedirektoratets retningslinjer fra 2017 kan antitrombotisk behandling etter hjerneblødning verken anbefales eller frarådes. Anbefalingen er gradert som svak. Det anbefales å gjøre individuell vurdering av nytte og risiko, samt å ta hensyn til lokalisasjon av hjerneblødningen, blodtrykk, alder, mikroblødninger, komorbiditet og levevaner.

Bruk av antikoagulasjon etter ICH adresseres i retningslinjene til både European Society of Cardiology (ESC) og American Heart/American Stroke Association (AHA/ASA), men disse er klassifisert som moderatesvake anbefalinger. I ESC-retningslinjer fra 2020 er anbefalingen å vurdere gjeninnsetting av antikoagulasjon hos pasienter med ICH og atrieflimmer dersom det er høy risiko for iskemisk hjerneslag. Dette anbefales gjort i samråd med slagspesialist (21).

For platehemmere er det i AHA/ASAretningslinjen ikke uttalt spesifikke anbefalinger for bruk etter ICH, men antas trygt å bruke (22). I retningslinjene til European Stroke Organization om behandling av ICH er det oppgitt at det ikke finnes kunnskapsgrunnlag for å gi anbefalinger om hvorvidt man bør starte opp med platehemmende behandling etter ICH eller ikke (23). De sist oppdaterte retningslinjene er de kanadiske slagretningslinjer fra 2020, der det uttales at det er fornuftig å starte opp med platehemmende behandling etter ICH hos de som har indikasjon for det (evidensnivå B) (24). Retningslinjene sier imidlertid ingenting om når man bør starte opp igjen platehemmer etter ICH.

Hva gjøres i klinisk praksis?

Studier som har sett på andelen av pasienter som starter opp igjen med antitrombotika etter ICH, viser at klinisk praksis varierer mye. I Europa starter 12-25% antitrombotika etter ICH (5, 15, 25, 26), mens andelen i Japan er 49-91% (27, 28). I en kohortstudie med fem kohorter fra tre land i Europa som så på faktorer som var assosiert med å starte opp igjen antitrombotika etter ICH, fant man at den eneste signifikante uavhengige variabelen var hvilken kohort man tilhørte (5). CHA2DS2VASc-score ser ikke ut til å korrelere med forskrivning av antikoagulasjon etter ICH (26).

Vår erfaring fra klinisk praksis er at vi tar utgangspunkt i pasientens kliniske indikasjon og funksjonsnivå og vurderer oppstart av antitrombotika når blodtrykket er velbehandlet. MR caput brukes mer enn tidligere for å utrede underliggende patologi med cerebral amyloid angiopati. Det er økende tendens til å avstå fra antitrombotika dersom det foreligger cerebral amyloid angiopati.

Er det trygt å starte antitrombotika etter ICH, hva vet vi?

Frem til 2019 var det meste av kunnskapsgrunnlaget om hvorvidt man bør starte opp med antitrombotika eller ikke etter en ICH begrenset til observasjonsstudier. En systematisk oversikt over observasjonsstudier, 8 studier med totalt 5306 pasienter, har sammenliknet pasienter med ICH som har startet opp eller avstått fra antikoagulasjon. Den fant at gjenoppstart av antikoagulasjon etter ICH signifikant reduserer risiko for iskemiske hendelser uten signifikant økning i residiv av ICH (29). Insidensen av hjerneblødninger i Japan er to ganger høyere sammenlignet med vestlige land (30), men det er usikker om dette har noe med ulik gjenoppstartspraksis å gjøre, eller om det meste kan forklares av genetiske forskjeller og forskjeller i risikofaktorer (31).

Svært få av observasjonsstudiene har undersøkt pasienter som har brukt DOAK. Pasienter med ICH var i svært liten grad inkludert i de store studiene som undersøkte sikkerheten og effektiviteten av DOAK. Fra 2019 og per april 2022 er det publisert tre randomiserte studier om antitrombotika versus ikke-antitrombotika etter ICH (tabell 1) (32-34).

RESTART randomiserte 537 pasienter med ICH til gjenoppstart av platehemmer eller ingen antitrombotisk behandling og pasientene ble fulgt opp over median tid på 2 år. Studien rapporterer en ikke-signifikant trend til lavere forekomst av ICH i gruppen som fikk platehemmer. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av andre alvorlige blødninger eller iskemiske hendelser.

SoSTART var en pilotstudie der de randomiserte 203 pasienter med atrieflimmer og intrakraniell blødning til oppstart av antikoagulasjon eller ingen antikoagulasjon. Pasientene ble fulgt opp over en median tid på 1,2 år. Primært endepunkt var ny intrakraniell blødning. Det var ingen signifikant forskjell i antallet nye intrakranielle blødninger mellom de to gruppene, men i gruppen som fikk antikoagulasjon var 88% av de nye blødningene dødelige, mens det i gruppen uten antikoagulasjon ikke var noen dødelige nye intrakranielle blødninger.

APACHE-AF randomiserte 101 pasienter med atrieflimmer og ICH til oppstart med Apixaban eller ingen antikoagulasjon. Det primære endepunktet var ikke-fatalt hjerneslag eller død. Det var ingen signifikant forskjell i forekomst av primære endepunkt mellom gruppen som fikk Apixaban og gruppen som avstod fra antikoagulasjon. Pasientene ble fulgt opp over en median tid på 1,9 år.

Både SoSTART og APACHE-AF er små studier som ikke har sett på tidspunkt for når det er riktig å starte opp antikoagulasjon. I SoSTART var median tid fra ICH til inklusjon 114 dager, mens median tid fra hendelse til inklusjon i APACHE-AF var 46 dager.

Ingen av studiene som foreløpig foreligger gir gode svar på om man bør eller ikke bør gjeninnsette antitrombotika etter intracerebral blødning.

Pågående studier om antitrombotisk behandling etter ICH

Det pågår i dag flere randomiserte, kontrollerte studier som undersøker nytten og sikkerheten av antitrombotisk behandling etter gjennomgått ICH (tabell 2) (35-39).

Den største pågående studien heter ENRICH-AF (EdoxabaN foR IntraCranial Hemorrhage Survivors With Atrial Fibrillation) og utgår fra Canada. Pasienter med atrieflimmer, CHA2DS2VASc-score ≥ 2 og gjennomgått ICH randomiseres til å gjeninnsette Edoxaban eller ingen antikoagulasjon (35).

Resultater fra ENRICH-AF forventes i 2026.

I Norge er det en pågående randomisert kontrollert studie, STATICH (STudy of Antithrombotic Treatment after IntraCerebral Haemorrhage), som undersøker både bruk av platehemmer og antikoagulasjon etter ICH (39). STATICH er en utprøver-initiert randomisert kontrollert studie som pågår ved 34 sentre i Norge, Sverige og Danmark. 16 norske sykehus deltar. Pasienter over 18 år med vaskulær sykdom og indikasjon for platehemmer, eller atrieflimmer og indikasjon for antikoagulasjon, kan inkluderes etter informert samtykke. Eksklusjonskriterier er kontraindikasjon for platehemmer/antikoagulasjon eller kontraindikasjon for å avstå fra platehemmer/antikoagulasjon (for eksempel nylig koronarstent eller mekanisk hjerteklaff), graviditet eller malignitet med forventet levetid under 2 år. Pasienter med indikasjon for platehemmer randomiseres til (re)oppstart platehemmer eller å avstå fra antitrombotisk behandling, mens pasienter med indikasjon for antikoagulasjon randomiseres til (re) oppstart antikoagulasjon eller å avstå fra antikoagulasjon. De som randomiseres til å avstå fra antikoagulasjon, kan starte opp med platehemmer dersom behandlende lege vurderer det hensiktsmessig. Pasientene følges opp hver 6. måned i minimum 2 år. Det primære endepunktet er ny ICH, mens sekundære endepunkter er annen intrakraniell blødning, ekstrakranielle blødninger, symptomatiske iskemiske hendelser, dødsfall av vaskulær årsak, dødsfall av ikke-vaskulær årsak og funksjonsnivå etter 2 år vurdert ved modifisert Rankin Scale. Per 28.04.2022 er 112 pasienter inkludert i studien og inklusjonen er planlagt å pågå ut 2. kvartal 2023.

Oppsummering

Pasienter med gjennomgått ICH med samtidig indikasjon for antitrombotisk behandling representerer en behandlingsutfordring som øker i omfang. Pasienter med gjennomgått ICH har både økt risiko for ny ICH og iskemiske hendelser sammenlignet med den generelle befolkingen. Frykt for blødning, og spesielt intrakraniell blødning, er ofte brukt som en kontraindikasjon mot antikoagulasjon hos eldre pasienter, samtidig som alder er en av de viktigste risikofaktorene for iskemiske vaskulære hendelser. Dette gjenspeiles blant annet i at høyere alder gir høyere poeng i risikostratifiseringsverktøyet CHA2DS2VASC. De randomiserte studiene som er publisert er små og har foreløpig ikke gitt oss entydig svar som grunnlag til å ta gode kliniske beslutninger, dog kan det se ut som gjenoppstart kan være riktig for flere. Pågående studier vil forhåpentligvis kunne gi oss flere svar, både når det gjelder gjenoppstart eller ikke, og når det eventuelt er trygt å starte opp igjen. Frem til denne kunnskapen foreligger har vi alle at ansvar for å inkludere i pågående studier.

Referanser:

1.         Norsk hjerneslagregister [hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://www.kvalitetsregistre.no/sites/default/files/2021-06/Hjerneslagregisteret%20%C3%85rsrapport%202020.pdf.

2.         van Asch CJ. Incidence, case fatality and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex and ethnic origin: a systematic review and metaanalysis. Lancet Neurology. 2010;9:166-76.

3.         Charidimou A, Shakeshaft C, Werring D. Cerebral Microbleeds on Magnetic Resonance Imaging and Anticoagulant-Associated Intracerebral Hemorrhage Risk. Frontiers in Neurology. 2012;3(133).

4.         Lovelock CE, Molyneux AJ, Rothwell PM. Change in incidence and aetiology of intracerebral haemorrhage in Oxfordshire, UK, between 1981 and 2006: a population-based study. Lancet Neurol. 2007;6(6):487-93.

5.         Pasquini M, Charidimou A, van Asch CJ, Baharoglu MI, Samarasekera N, Werring DJ, et al. Variation in restarting antithrombotic drugs at hospital discharge after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2014;45(9):2643-8.

6.         Carlsson M, Wilsgaard T, Johnsen SH, Johnsen LH, Løchen ML, Njølstad I, et al. Long-Term Survival, Causes of Death, and Trends in 5-Year Mortality After Intracerebral Hemorrhage: The Tromsø Study. Stroke. 2021:Strokeaha120032750.

7.         Béjot Y, Cordonnier C, Durier J, Aboa-Eboulé C, Rouaud O, Giroud M. Intracerebral haemorrhage profiles are changing: results from the Dijon population-based study. Brain. 2013;136(Pt 2):658-64.

8.         Pasi M, Cordonnier C. Clinical Relevance of Cerebral Small Vessel Diseases. Stroke. 2020;51(1):47-53.

9.         Wilson D, Charidimou A, Werring DJ. Advances in understanding spontaneous intracerebral hemorrhage: insights from neuroimaging. Expert Rev Neurother. 2014;14(6):661-78.

10.       Weimar C, Benemann J, Terborg C, Walter U, Weber R, Diener HC. Recurrent stroke after lobar and deep intracerebral hemorrhage: a hospital-based cohort study. Cerebrovasc Dis. 2011;32(3):283-8.

11.       Flynn RW, MacDonald TM, Murray GD, MacWalter RS, Doney AS. Prescribing antiplatelet medicine and subsequent events after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2010;41(11):2606-11.

12.       Biffi A, Halpin A, Towfighi A, Gilson A, Busl K, Rost N, et al. Aspirin and recurrent intracerebral hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Neurology. 2010;75(8):693-8.

13.       Murthy SB, Zhang C, Diaz I, Levitan EB, Koton S, Bartz TM, et al. Association Between Intracerebral Hemorrhage and Subsequent Arterial Ischemic Events in Participants From 4 Population-Based Cohort Studies. JAMA Neurol. 2021;78(7):809-16.

14.       Casolla B, Moulin S, Kyheng M, Hénon H, Labreuche J, Leys D, et al. Five-Year Risk of Major Ischemic and Hemorrhagic Events After Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2019;50(5):1100-7.

15.       Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, Perry LA, Moullaali TJ, Rodrigues MA, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol. 2021;20(6):437-47.

16.       Aamodt AH, Sandset PM, Atar D, Tveit A, Russell D. Atrieflimmer og hjerneslag. Tidsskr Nor Laegeforen. 2013;133(14):1453-7.

17.       Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.

18.       Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J. 2012;33(12):1500-10.

19.       McGrath ER, Kapral MK, Fang J, Eikelboom JW, A óC, Canavan M, et al. Which risk factors are more associated with ischemic stroke than intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation? Stroke. 2012;43(8):2048-54.

20.       Helsedirektoratet 2018. [Hentet 13.04.2022] Tilgjengelig fra: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-karsykdom/legemidler-ved-sekundaerforebygging-etter-pavist-hjertesykdom-aterosklerose-og-iskemisk-hjerneslag.

21.       Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498.

22.       Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, Cushman M, et al. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015;46(7):2032-60.

23.       Steiner T, Al-Shahi Salman R, Beer R, Christensen H, Cordonnier C, Csiba L, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Int J Stroke. 2014;9(7):840-55.

24.       Shoamanesh A, Patrice Lindsay M, Castellucci LA, Cayley A, Crowther M, de Wit K, et al. Canadian stroke best practice recommendations: Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage, 7th Edition Update 2020. Int J Stroke. 2021;16(3):321-41.

25.       Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, Glahn J, Endres M, Sobesky J, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. Jama. 2015;313(8):824-36.

26.       Pennlert J, Asplund K, Carlberg B, Wiklund PG, Wisten A, Åsberg S, et al. Antithrombotic Treatment Following Intracerebral Hemorrhage in Patients With and Without Atrial Fibrillation. Stroke. 2015;46(8):2094-9.

27.       Maeda K, Koga M, Okada Y, Kimura K, Yamagami H, Okuda S, et al. Nationwide survey of neuro-specialists’ opinions on anticoagulant therapy after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. J Neurol Sci. 2012;312(1-2):82-5.

28.       Kato Y, Hayashi T, Suzuki K, Maruyama H, Kikkawa Y, Kurita H, et al. Resumption of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Acute Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019;28(10):104292.

29.       Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, Navi BB, Mandava P, Iadecola C, et al. Restarting Anticoagulant Therapy After Intracranial Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2017;48(6):1594-600.

30.       Suzuki K, Izumi M. The incidence of hemorrhagic stroke in Japan is twice compared with western countries: the Akita stroke registry. Neurol Sci. 2015;36(1):155-60.

31.       O’Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet. 2010;376(9735):112-23.

32.       Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial. Lancet. 2019;393(10191):2613-23.

33.       Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor-masked, pilot-phase, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20(10):842-53.

34.       Schreuder F, van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, Vermeer SE, Kerkhoff H, Zock E, et al. Apixaban versus no anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation in the Netherlands (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2021;20(11):907-16.

35.       EdoxabaN foR IntraCranial Hemorrhage Survivors With Atrial Fibrillation (ENRICH-AF). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra:  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03950076.

36.       Anticoagulation in ICH Survivors for Stroke Prevention and Recovery (ASPIRE). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03907046.

37.       PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE Survivors With Atrial Fibrillation (PRESTIGE-AF). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra:    https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03996772.

38.       Avoiding Anticoagulation After IntraCerebral Haemorrhage (A3ICH). [Hentet 13.04.2022]. Tilgjengelig fra: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03243175.

39.       Larsen KT, Forfang E, Pennlert J, Glader EL, Kruuse C, Wester P, et al. STudy of Antithrombotic Treatment after IntraCerebral Haemorrhage: Protocol for a randomised controlled trial. Eur Stroke J. 2020;5(4):414-22.