Diagnostikk i nyremedisin – nye metoder

Kronisk nyresykdom rammer omtrent 11% av befolkningen (1), og prevalensen øker. Dagens undersøkelser for å detektere nyresykdom og predikere videre forløp har klare begrensninger. Vi utfører en studie hvor vi skal undersøke den kliniske nytteverdien av MR-nyre. Studien har potensiale til å bedre diagnostikk av tidlig nyresykdom og gi bedre prognostiske estimater.

Christian Aalborg, Overlege, Nyremedisinsk avdeling, Akershus Universitetssykehus

Mål for nyrefunksjon

Nyrene har flere viktige funksjoner i kroppen, som regulering av elektrolytter, syre-base og væskebalanse, samt utskillelse av hormoner som erytropoietin og renin. Den viktigste funksjonen er dog filtrasjon av plasma og utskillelse av avfallsstoffer. Ved nyresvikt er filtrasjonsevnen redusert, og en rekke stoffer vil akkumulere seg i blodbanen. Ved å måle disse stoffene kan vi få et indirekte mål på nyrenes funksjon (filtrasjonsevne). Da trenger vi et stoff som har nokså konstant produksjon, kun elimineres via nyrene og ikke absorberes eller sekreres i nyretubuli. I vanlig klinisk praksis kvantifiseres nyresvikt ved å måle konsentrasjonen av kreatinin i plasma, som igjen brukes til å beregne en estimert glomerulær filtrasjonsrate (eGFR). Vi graderer nyresvikt i 5 stadier avhengig av eGFR. Kreatinin er dog ikke et ideelt stoff ettersom vi har en aktiv sekresjon i tubuli som er i størrelsesorden 10-20% av den totale eliminasjonen (øker ved redusert GFR). Vi kan også måle den reelle GFR indirekte ved hjelp av exogene stoffer som kun elimineres via nyrene, filtreres fritt i glomeruli, og hverken blir reabsorbert eller skilt ut i nyretubuli. Iohexol, DTPA og EDTA er stoffene vi bruker i Norge, men denne prosedyren er ressurskrevende og gjøres kun på spesiell indikasjon.

Filtrasjonsenheten i nyrene heter nefroner, de består av glomeruli og tubuli, og vi har et sted mellom 1 og 2 millioner slike. Når en nyresydom ødelegger nyrevev mister vi nefroner, men de gjenværende nefronene vil da øke sin filtrasjonskapasistet (hyperfiltrasjon) for å opprettholde GFR. Summen av filtrasjon (GFR), og således også serum-kreatinin, vil derfor holdes normal lenge i forløpet av en pågående nyreskade – faktisk inntil vi har mistet opp mot 50% av vår nefronmasse. Kreatinin er dermed ikke en god undersøkelse for å oppdage nyresykdom tidlig.

Diagnostikk av nyresykdom

Nyrefunksjon graderes altså ved hjelp av kreatinin i serum og eGFR. Grad av nyresvikt sier derimot ingenting om årsaken til nyresvikten og hvordan denne skal behandles. Urinundersøkelse er et viktig verktøy for å påvise aktiv sykdomsprosess i nyrene. Tilstedeværelse av hematuri og eller/proteinuri bør vekke mistanke om nyresykdom. Ved sykdommer som gir betennelse i nyrene (nefritt), vil urinmikroskopi kunne avdekke dysmorfe røde blodceller og patologiske sylindre. Kvantifisering av proteinutskillelsen kan avdekke nefrotisk proteinuri, og vi vet at det kun er 5-10 ulike lidelser som fører til dette. Urinundersøkelser begrenser seg dog til å påvise og sannsynliggjøre nyresykdom. Den kan aldri gi en sikker diagnose alene.

Ved enkelte glomerulonefritter kan blodprøveanalyser gi nærmere diagnostisk avklaring; ANCA-positivitet ved klinisk mistanke om vaskulitt, ANA-screen ved mistanke om lupusnefritt, anti-GBM ved goodpastures syndrom, fosfolipase-reseptor antistoff ved nefrotisk syndrom (primær membranøs nefropati), samt noen til.

I de fleste tilfeller av nyresvikt vil ikke blod- eller urinprøver gi sikkert svar på årsaken til eller omfanget av nyreskade. Nyrebiopsi er det viktigste diagnostiske redskapet i nyremedisin. I tillegg til å stille diagnose, gir det informasjon om andel av nefroner affisert av sykdom og grad av interstitiell fibrose, som gir prognostisk informasjon utover måling av glomerulær filtrasjonsrate (GFR). Diagnosene som ble stilt ved nyrebiopsi i 2020 er gjengitt i figur 1 (2). Hvor mye aktivitet det er i en sykdom i forhold til kroniske forandringer har betydning for forventet effekt av behandling.

Figur 1. Diagnoser stilt ved nyrebiopsi i Norge i 2020, fordelt på de ulike nyrepatologiske sentrene. Hentet fra årsrapporten fra Norsk nyreregister, tilgjengelig på nephro.no.

Nyrebiopsi har imidlertid enkelte svakheter. Det er en invasiv prosedyre med risiko for prosedyrerelatert blødning. I Norge gjennomføres et sted mellom 500 og 600 biopsier i året, og i 2020 ble det rapportert om alvorlig komplikasjon, definert som blodoverføring eller behov for intervensjon, i 2,8% av tilfellene (2). Prøvetakingsskjevhet, eller sampling bias, er også et problem. En god nyrebiopsi inneholder 10 eller flere glomeruli, som kun utgjør 0.000005-0.000010% av nefronmassen. Når vi tar en biopsi antar vi at andel glomeruli affisert av sykdom i den biopsien gir et godt anslag for sykdomsbyrden i hele nyren. For noen sykdommer med nokså uniform utbredelse er dette riktig, men for tilstander som rammer fokalt – f eks. fokal segmental glomerulosklerose (FSGS), lupus nefritt eller halvmånenefritt, er det feil. En positiv biopsi er et godt verktøy for å stille diagnosen FSGS, ettersom man i prinsippet trenger kun én affisert glomerulus i prøven. For å kartlegge sykdomsbyrden er det vanskeligere. En utregning fra Corwin et al viste at dersom en sykdom rammer 10% av glomeruli, vil man i en biopsi med 10 glomeruli ha 35% sannsynlighet for at alle glomeruli er normale. Samtidig vil en biopsi med 10 glomeruli hvorav 50% er affisert av sykdom, ha en reell sykdomsbyrde et sted mellom 15% og 80% (3). Dette har stor betydning for forventet forløp og behandlingen vi velger. Treffsikkerheten øker naturligvis med økende antall glomeruli i biopsien, men man vet ikke hvor mange glomeruli som er med på biopsitakingstidspunktet.

Fibrosegraden har stor betydning for progresjon av nyresykdom (4, 5). Fibrosen er imidlertid ujevnt distribuert i nyrene, og man vet ikke hvorvidt biopsien er tatt fra et representativt område av nyren.

MR-nyre

MR av nyre er en ikke-invasiv prosedyre, og er ikke utsatt for sampling bias. Den vil kunne gi viktig tilleggsinformasjon om grad av fibrose i hele organet og om biopsien er tatt fra et representativt område av nyren.

Vår forskningsgruppe ved nyreavdelingen på Akershus Universitetssykehus har startet en studie hvor vi gjennomfører en multiparametrisk MR-undersøkelse av biopsipasienter. MR-protokollen består av diffusjonsvektet MR, T1- rho MR, T1- og T2-vektet MR og Arterial Spin Labelling (ASL). Teoretisk vil disse modalitetene gi informasjon om mikrostruktur, stivhet, væskeinnhold, blodgjennomstrømming og oksygen tilførsel i nyrene, som alle er faktorer som er endret i en fibrotisk nyre (figur 2).

Figur 2. MR av nyre, i dette tilfellet T1-mapping, og hvilke parametere som kan gi informasjon om ulike fysiologiske egenskaper ved nyren.
 

Tidligere studier har vist god korrelasjon mellom MR og nyrefunksjon, og mellom MR og fibrosegrad i biopsi (6-8). Vi vil utføre en tverrsnitt studie (baseline data) som studerer korrelasjon mellom fibrosegrad vurdert med MR og morfometrisk vurdert fibrosegrad i nyrebiopsi og målt GFR. Vi vil samle data over 2 år for å se hvordan de nevnte assosiasjoner utvikler seg over tid (longitudinelle data), noe som ikke tidligere er studert.

Denne studien vil evaluere nytten ved MR nyre, en ikke-invasiv metode, for kvantifisering av nyrefibrose. Dette kan gi oss innsikt i hvorvidt fibrose utvikles på ulike måter ved forskjellige nyresykdommer og hvordan dette påvirker prognose. Dette kan gi en bedre forståelse for mulige bakenforliggende sykdomsmekanismer. I fremtiden vil MR kunne brukes for tidlig diagnostikk av nyresykdom, som prognostisk redskap i klinikken og benyttes som et av flere effektmål i intervensjonsstudier for utprøving av potensielt anti-fibrotisk behandling. Vi håper denne studien kan bidra til tryggere og bedre pasientbehandling.

Referanser:

1.         Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O’Callaghan CA, Lasserson DS, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease – A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765.

2.         Nyreregisteret. 2020.

3.         Corwin HL, Schwartz MM, Lewis EJ. The Importance of Sample Size in the Interpretation of the Renal Biopsy. American Journal of Nephrology. 1988;8(2):85-9.

4.         D’Amico G. Influence of clinical and histological features on actuarial renal survival in adult patients with idiopathic IgA nephropathy, membranous nephropathy, and membranoproliferative glomerulonephritis: survey of the recent literature. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 1992;20(4):315-23.

5.         Nath KA. Tubulointerstitial changes as a major determinant in the progression of renal damage. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation. 1992;20(1):1-17.

6.         Caroli A, Schneider M, Friedli I, Ljimani A, De Seigneux S, Boor P, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging to assess diffuse renal pathology: a systematic review and statement paper. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2018;33(suppl_2):ii29-ii40.

7.         Buchanan CE, Mahmoud H, Cox EF, McCulloch T, Prestwich BL, Taal MW, et al. Quantitative assessment of renal structural and functional changes in chronic kidney disease using multi-parametric magnetic resonance imaging. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2020;35(6):955-64.

8.         Berchtold L, Crowe LA, Friedli I, Legouis D, Moll S, de Perrot T, et al. Diffusion magnetic resonance imaging detects an increase in interstitial fibrosis earlier than the decline of renal function. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 2020;35(7):1274-6.

Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no