Over halvparten av pasientene med akutt myelogen leukemi er over 60 år gamle og skiller seg fra yngre pasienter med dårligere respons på kjemoterapi og høyere risiko for komplikasjoner på behandling. Pasienter over 70 år ble tidligere ikke ansett å ha nytte av intensiv kjemoterapi og allogen stamcelletransplantasjon, og de fleste fikk kun palliativ behandling. Langtidsoverlevelsen kan bedres ved å justere behandlingen hos eldre.
Tor Henrik Anderson Tvedt, Overlege PhD, Avdeling for blodsykdommer, Oslo universitetssykehus.
Akutt myelogen leukemi (AML) er en samlebetegnelse for en gruppe kreftsykdommer karakterisert av ekspansjon av myeloide forstadier som fortrenger normal benmargsfunksjon. AML er forårsaket av genetiske forandringer i hematopoetisk stamceller og er i dag inndelt i forskjellige undergrupper basert på karakteristiske genetiske avvik, kliniske manifestasjoner eller underliggende tilstand (1, 2). Rapportert median alder for AML er 65 til 68 år, og insidensen av AML er ca. 2 per 100 000 for personer under 65år og 20 per 100 000 for personer over 65. Med en aldrende befolkning forventer man at median alder vil øke (3).
Man skiller mellom primær AML, der det ikke foreligger noe predisponerende faktor, og sekundær AML ved tidligere gjennomgått benmargssykdom, cellegift- og/eller strålebehandling. Vanligste predisponerende tilstand er annen hematologisk sykdom og tidligere behandling for solid tumor. Dette er etterfulgt av behandling for lymfom/hematologiske tilstander eller behandling for en ikke-malign tilstand, eks. multippel sklerose eller systemisk lupus erythematosus (4). Man tror at mellom 5 og 10% av pasientene har en arvelig predisposisjon for AML (5).
Mens andelen unge pasienter med sekundær AML er lav, øker den betraktelig med økende alder. Økt hyppighet av sekundær AML og ugunstige genetiske forandringer i kreftcellene gjør at langtidsoverlevelsen hos pasienter eldre enn 60 år er betydelig lavere enn hos yngre pasienter (6).
Målet med risikoklassifisering er å identifisere pasienter som kan kureres med kjemoterapi alene og hvilke pasienter som trenger allogen stamcelletransplantasjon for å forhindre tilbakefall. Basert på genetiske avvik i kreftcellene, inndeles pasientene i tre risikogrupper: gunstig risikogruppe, intermediær risikogruppe ugunstig risikogruppe (tabell 1).
Av pasientene i gunstig risikogruppe vil 60-70% kureres og har som hovedregel ikke indikasjon for allogen stamcelletransplantasjon. Autolog stamcelletransplantasjon, der pasienten får tilbakeført egne stamceller, har hos pasienter i gunstig risikogruppe vist å redusere risiko for tilbakefall av leukemi. Mens ca. 30% av unge pasienter har genetiske avvik som tilsier gunstig risikogruppe, er andelen eldre 5% eller lavere. Årsaken til dette er hyppigere forekomst av sekundær leukemi hos eldre, som er assosiert med ugunstige genetiske avvik.
Flertallet av pasienter i intermediær risikogruppe vil oppnå remisjon med intensiv kjemoterapi, men har stor risiko for tilbakefall. Så lenge det ikke foreligger betydelig komorbiditet, vil pasienter i denne risikogruppen også tilbys allogen stamcelletransplantasjon.
Pasienter i ugunstig risikogruppe har svært stor risiko for tilbakefall og kun et fåtall av pasientene i denne risikogruppen kan oppnå langtidsoverlevelse uten allogen stamcelletransplantasjon. Spesielt pasienter med multiple genetiske avvik og/eller mutasjoner i TP53-genet har alvorlig prognose.
Risikostratifisering er ikke optimal, og en ikke ubetydelig andel av pasienter i gunstig risikogruppe vil oppleve tilbakefall. Andel gjenværende kreftceller etter 2. cellegiftkur, såkalt minimal restsykdom (MRD), har vist seg å være en viktig prognostisk markør. Ved bruk av MRD kan man bedre identifisere pasienter i gunstig risikogruppe med stor risiko for tilbakefall, som dermed kan tilbys allogen stamcelletransplantasjon.
Behandling ved akutt myelogen leukemi kan enten være intensiv, lav-intensiv eller palliativ.
Målet med induksjonsbehandlinger er å oppnå såkalt remisjon, altså normalisering av benmargsfunksjonen med normale morfologiske funn i benmargsutstryk. Ved induksjonsbehandling gis et antracylin (daunoburicin eller idarubicin) sammen med cytarabin. I over 30 år har man forsøkt å forbedre induksjonsbehandlingen med tillegg av et tredje medikament, men så langt har kun sett at dette har gitt gevinst med tillegg av midostaurin hos pasienter med FLT3-ITD eller FLT3-TKD mutasjon. Kjemoterapi medfører en langvarig aplasiperiode som varer i gjennomsnitt 21 til 28 dager. Nærmest alle pasientene opplever neutropen feber, og behandlingsrelatert mortalitet er i kliniske studier rapportert til 3 til 10%, men er muligens noe høyere utenfor kliniske studier (7). Normalt oppnås remisjon hos ca. 80%. Lavere andel komplette remisjoner sees hos eldre pasienter grunnet høyere forekomst av genetiske avvik assosiert med behandlingsresistens (eks. TP53-mutasjon).
Uten ytterligere behandling vil pasientene som har oppnådd remisjon få tilbakefall. Etter induksjonsbehandlingen tilbys enten en syklus kjemoterapi og autolog stamcelletransplantasjon til pasienter med gunstige genetiske avvik, alternativt to sykluser med kjemoterapi. For pasienter i intermediær og ugunstig risikogrupper tilbys allogen stamcelletransplantasjon
Behandling med azacitidine er karakterisert som lav-intensiv og er bedre tolerert enn intensiv kjemoterapi, men remisjon oppnås imidlertid kun hos ca. 20%. Med tillegg av venetoclax til azacitidine oppnås remisjon hos 35 til 40%. Begge disse alternativene er alene kun palliativ behandling, og nesten alle pasienter med respons får tilbakefall innen ett til to år. Men siden noen pasienter vil oppnå remisjon kan man tenke seg at behandlingen er et alternativ til intensiv kjemoterapi hos pasienter der man initialt er usikre på toleranse for intensiv kjemoterapi. Ved god toleranse vil man hos noen senere kunne tilby mer intensiv behandling og/eller stamcelletransplantasjon. Denne tilnærmingen er ikke direkte sammenlignet i studier, men i en retrospektiv studie der pasienter som fikk azacitidine/ venetoclax var eldre og med høyere andel ugunstige markører, var effekten sammenlignbar med intensiv kjemoterapi med samme risiko for død av behandlingen (8). Det er antagelig flere feilkilder i denne analysen og dataene er preliminære, men studier som sammenligner intensiv behandling med azacitidine/ venetoclax hos eldre pasienter pågår.
Azacitidine alene eller azacitidine kombinert med venetoclax er vist å forlenge overlevelse og tilbys pasienter som del av palliativ behandling. Andre behandlingsalternativer er lavdosert cytarabin, mercaptopurine og hydroxyurea for å kontrollere hyperleukocytose.
Hos unge friske er risiko for behandlingsrelatert dødelighet ved intensiv kjemoterapi 3 til 5%, men dette øker betraktelig med alderen (7). Siden eldre hyppigere har ugunstig genetisk risikoprofil med større risiko for tilbakefall mens det samtidig var antatt uakseptabel risiko for alvorlige komplikasjoner, var man tidligere usikre på om eldre pasienter var tjent med intensiv kjemoterapi og/eller allogen stamcelletransplantasjon. Tidligere var man varsom med å tilrå intensiv behandling ved alder over 65 år og det var strenge kriterier for allogen stamcelletransplantasjon, den eneste behandlingen som sikrer langtidsoverlevelse hos pasienter i intermediær og ugunstig risikogruppe Ved etablering av allogen stamcelletransplantasjon i 1985 var øvre aldersgrense 40 år, mens implementering av redusert forbehandling gjorde at aldersgrensen økte til 60 år på starten av 2000-tallet (9). Fra 2010 tilbys flere pasienter over 70 år transplantasjon.
Fra 2009 til 2011 ble en rekke studier publisert fra det svenske AML-registeret om effekt av intensiv kjemoterapi hos eldre pasienter (10, 11). Mens overlevelsen hos eldre pasienter var betydelig dårligere enn hos yngre, kunne man oppnå langtidsoverlevelse på 20 til 40% hos eldre. Eldre pasienter med betydelig komorbiditet og/eller en genetisk risikoprofil med stor risiko for tilbakefall, vil få redusert livskvalitet og livslengde av intensiv kjemoterapi og vil ikke være tjent med denne typen behandling.
Selv om flere andre studier også har vist at eldre kan ha nytte av intensiv kjemoterapi, er en viktig forutsetning god utvelgelse av pasienter (12). Hovedutfordringen i dag er at det ikke finnes noen konsensuskriterier som godt predikerer hvilke pasienter som er tjent med intensiv behandling/ allogen stamcelletransplantasjon. Et problem er at svar på genetiske analyser ofte ikke foreligger ved diagnosetidspunktet og at behandlingen må startes grunnet truende organfunksjon.
Flere studier har vist at geriatrisk utredning kan predikere risiko for behandlingsrelatert dødelighet (13, 14). Imidlertid vil noen pasienter ved diagnose være preget av komplikasjoner til AML, og det kan være vanskelig å si klart om noe er reverserbart. Det er gjort flere forsøk på å etablere kriterier for utvelgelse av pasienter som er tjent med intensiv kjemoterapi. Tidligere konsensusanbefalinger (Ferrara kriterier) er ekskluderende faktorer som alder over 75 år, redusert lungefunksjon med DLCOc under 65% og FEV1% under 65%, EF under 50%, funksjonsstatus ECOG 3 eller 4, aktiv infeksjon uten respons på antibiotika, eller kognitiv svikt (15). Problemet med disse kriteriene er at de i praksis er vanskelige å benytte siden de i liten grad tar hensyn til at redusert organfunksjon kan være reversibel ved behandling som infeksjon og tumorlyse. Generelt oppfattes hjertesvikt med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon under 40 %, redusert lungefunksjon med DLCO under 40 % og FEV1 <40 %, kreatin-clearance <30 mL/min og levercirrhose som kontraindikasjoner for transplantasjon (16).
Resultater ved allogen stamcelletransplantasjon vil reflektere pasienter som er tilbudt intensiv kjemoterapi. Mens det ved Oslo Universitetssykehus totalt ble utført 22 transplantasjoner for AML i 2011, hadde dette økt til 63 i 2020. Kun et fåtall av pasientene var over 60 år i 2011, men andelen har økt betraktelig etter 2015 (figur 1). Eldre pasienter får også i større grad doseredusert behandling, for å unngå uttalt toksisitet. Dette medfører lett økt risiko for residiv og noe redusert langtidsoverlevelse, men behandlingsrelatert dødelighet er som hos de yngre.
AML er en heterogen gruppe sykdommer der over halvparten av pasientene er eldre enn 60 år. Eldre skiller seg vesentlig fra yngre pasienter ved at de har høyere andel komorbiditet og høyere risiko for kjemoresistens og residiv. Ved nøye utvelgelse av pasienter kan man også hos eldre pasienter oppnå langtidsoverlevelse. Gjeldende kriterier for hvilke pasienter som er tjent med intensiv behandling er ikke optimale.
