Håndtering av aneurismal subaraknoidalblødning i Norge

Aneurismal subaraknoidalblødning er en potensielt livstruende tilstand, som rammer omkring 250 mennesker i Norge årlig. Tilstanden debuterer som regel med hyperakutt hodepine, ofte med følgesymptomer som nedsatt bevissthet og nakkesmerter. Ikke sjelden er akuttmottak, med indremedisiner i front, disse pasientenes første kontakt. Slike pasienter må umiddelbart utredes med CT caput da påvisning av et aneurisme med påfølgende sikring for å hindre reblødning kan være livreddende. 

Ragnhild Munthe-Kaas, PhD, spesialist indremedisin/geriatri, medisinsk avdeling, Vestre Viken, Kongsberg sykehus.
Guri Hagberg, PhD, spesialist indremedisin/geriatri, Seksjon for hjerneslag, Nevroklinikken, Oslo Universitetssykehus, Ullevål.
Pål Andrè Rønning, PhD, spesialist nevrokirurgi, Nevrokirurgisk avdeling,  Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

Bakgrunn

Subaraknoidalblødning (SAH) er en livstruende type hjerneslag forårsaket av en blødning i subaraknoidalrommet. I 80 % av tilfellene er aneurismeruptur årsak til SAH (1) (Figur 1). Et aneurisme er en ervervet utposning på arterien, typisk i ett delingspunkt, og 85 % av aneurismene sitter i fremre sirkulasjonen i hjernen. Aneurismer forekommer hos 2-3% i befolkningen (1). Årsak til SAH hos de resterende 20 % kan være blødning fra en arteriovenøs malformasjon, durale fistler, vaskulitter etc., men ofte finner man ikke sikker etiologisk årsak. Hos disse er imidlertid den videre prognosen og forløpet som regel godartet, uten utvikling av hydrocephalus eller risiko for vasospasmer. 

Figur 1 Aneurisme. Illustrasjon: Servier medical art.

De fleste hjerneaneurismer sprekker aldri, men hvis de gjør det, vil de forårsake blødninger i subaraknoidalrommet, altså en aneurismal SAH (aSAH). I enkelte tilfeller kan også rupturstedet peke rett i parenkym og gi opphav til intracerebrale blødninger (ICH). aSAH er forbundet med en betydelig sykelighet og dødelighet. SAH utgjør 2-7 % av alle hjerneslag, gjennomsnittsalder er 62 år (lavere enn både spontane ICH og ischemiske hjerneslag) og av de som rammes er 2/3 kvinner (2).

Insidens av aSAH er 9/100 000 pr. år i industrielle land, og det beskrives at 400 personer rammes av dette årlig i Norge. Antallet er imidlertid redusert betydelig de siste årene og man spekulerer på om røykelov og bedret hypertensjonsbehandling er bakenforliggende årsaker (2-4). Sannsynligvis er det reelle insidens tallet rundt 250 pr. år i Norge (ekstrapolert fra forekomst ved OUS). 

Dødeligheten er også redusert. Dette tilskrives blant annet raskere diagnose, tidligere sikring av aneurismet (som forhindrer senere reblødning) og endovaskulære behandlingsstrategier. Til tross for disse fremskrittene forblir dødelighet og sykelighet høy (5, 6); 15 % dør før de når sykehus, 45 % dør innen 30 dager, og om lag 50 % kommer ikke tilbake til funksjonsnivået de hadde før blødningen (4, 6). 

Risikofaktorer for aSAH kan inndeles i modifiserbare og ikke-modifiserbare risikofaktorer (7) (Tabell 1). 

Kvinnelig kjønn og japansk- eller finsk nasjonalitet er sikre ikke-modifiserbare risikofaktorer. Modifiserbare risikofaktorer som hypertensjon og røyking har vist sterk assosiasjon til SAH. Alkohol og narkotiske stoffer som kokain, medfører også økt risiko for SAH.

Kliniske retningslinjer SAH

Internasjonale retningslinjer for håndteringen av aSAH foreligger, men ikke av nyere dato. American Heart Association (AHA) og American Stroke Association (ASA) sine retningslinjer for aSAH er fra 2012 (6), mens European Stroke Organization (ESO) har retningslinjer fra 2013 (8).Figur 2: Klinisk håndtering av aSAH

Hyperakuttfase – tidspunktet fra aneurismet sprekker til sikring 

Den klassiske beskrivelsen ved debut er den hyperakutte, kraftige hodepinen. Hyperakutt hodepine er definert som en alvorlig hodepine med brå debut til maksimal intensitet på mindre enn 1 minutt. Hodepines beskrives typisk som «mitt livs verste hodepine», og med debut som «lyn fra klar himmel».  Minst halvparten av alle SAH debuterer med hyperakutt hodepine, og SAH finnes hos 25 % av pasienter med denne akutte hodepinen (1, 9). Hodepinen beskrives som annerledes fra tidligere hodepine, ofte ledsaget av nedsatt bevissthet, svimmelhet, oppkast, nakkesmerter og lysskyhet. Hodepine med slike røde flagg fortjener ytterligere umiddelbar utredning (10).


CT caput er den raskest tilgjengelige og beste initiale diagnostiske test ved spørsmål om aSAH. Sensitiviteten til CT forblir svært høy for å avdekke blod i subaraknoidalrommet de første 3 døgn etter iktus (11) (Bilde 1).


«Hodepinen beskrives som annerledes fra tidligere hodepine, ofte ledsaget av nedsatt bevissthet, svimmelhet, oppkast, nakkesmerter og lysskyhet. Hodepine med slike røde flagg fortjener ytterligere utredning»

CT angiografi av intracerebrale kar er neste trinn for å stadfeste om det foreligger et eller flere aneurismer (Bilde 2); ordinær CT-angio er tilstrekkelig i de fleste tilfeller, spesielt på et lokalsykehus. Hos pasienter med normale funn på CT undersøkelser, men med mistenkt SAH, anbefales fortsatt lumbalpunksjon. Siden det kan være vanskelig å skille mellom SAH og traumatisk punksjonsblødning bør spinalpunksjon avventes i 12 timer. Man kan da skille mellom innstikkblødning og SAH fordi nedbrytning av hemoglobin til bilirubin tar tid og bilirubin ikke vil være tilstede ved en fersk innstikkblødning (11, 12).

Pasienter på lokalsykehus med påvist SAH trenger rask transport til et sykehus med nevrokirurgisk behandlingstilbud, siden dette er assosiert med lavere dødelighet, forbedret resultat og en høyere prosentandel av pasientene som etterhvert skrives ut til hjemmet (11, 13, 14). Imidlertid er det viktig å stabilisere pasienten respiratorisk og sirkulatorisk på lokalsykehuset før transport samt sørge for adekvat smertelindring. Ofte gis også tranexamsyre (TXA) før transport.

Figur 3: Klipsing av aneurismer. Illustrasjon: Servier medical art.

Etter at SAH er påvist er det overordnede målet å forhindre reblødning fra aneurismet, hindre/ redusere sekundære hjerneskader, samt hindre komplikasjoner i andre organsystemer.

Hunt and Hess-skalaen (Tabell 2) beskriver den kliniske alvorlighetsgraden av en SAH og brukes som en prediktor for overlevelse (11, 15), og kan være greit å kjenne til.

På gruppenivå er det økt overlevelse, jo lavere grad av HH. HH-grad, hjernestammereflekser, alder, CT bilder og funksjonsnivå er variabler som vurderes med henblikk på hvorvidt det er fornuftig å tilby sikring av aneurismet og videre nevrointensiv behandling. Såfremt ikke pasienten har bilateralt dilaterte pupiller, omfattende parenkymskade på CT eller dårlig premorbid funksjonsnivå, vil vanligvis aneurismesikring være aktuelt.

På nevrokirurgisk avdeling utføres digital subtraksjonsangiografi (DSA) dersom årsak til blødningen ikke er påvist ved CTA, eller hvis CTA gir mistanke om arteriovenøs malformasjon (AVM) eller kranial dural arteriovenøs fistel (dAVF). DSA er en invasiv teknikk som betraktes som gull-standard for å påvise patologi i cerebrale kar på grunn av billedoppløsning og mulighet til å fremstille dynamikk i blodgjennomstrømning. DSA i seg selv har noe risiko, inkludert nevrologiske utfall med forekomst opptil 1.4 % (16).

Antifibrinolytisk terapi

I de siste tiårene har antifibrinolytisk terapi før klipsing eller coiling av aneurisme vært mye brukt, men sikkerheten og effekten er fortsatt kontroversiell. TXA (1 g hver 6. time) er i retningslinjer både nasjonalt og internasjonalt anbefalt frem til aneurismesikring for å forbygge reblødning. Nye studier trekker effekt på reblødning sterkt i tvil (17). Hypertensjon gir også en risiko for reblødning, og retningslinjene anbefaler tett blodtrykksovervåking før aneurismesikring, med et systolisk blodtrykk under 160. Det er ingen RCT-er tilgjengelig for å bekrefte dette (1, 11).

Sikring av aneurismet

Opptil 20 % av pasientene med aSAH rammes av reblødning innen 24 timer, og en slik reblødning har en dødelighet på mellom 20-60 %. Rask overflytning til nevrokirurgisk avdeling og forebygging av reblødning ved å sikre aneurismet er derfor viktig i behandlingen av SAH (18).

På generell basis anbefaler man at aneurismer sikres så snart som mulig. Åpen kirurgi med klipsing (Figur 2) eller endovaskulære metoder, som coiling eller stenting, er de to metodene som hyppigst er i bruk. Valg av metode for aneurismesikring avhenger av mange faktorer; pasientens generelle tilstand, de geometriske egenskapene til aneurismet, tilstedeværelsen av et assosiert hematom og masseeffekt, og den generelle mikrokirurgiske versus endovaskulære ekspertisen ved behandlingssenteret. Valg av sikringsmetode bør gjøres etter en tverrfaglig diskusjon mellom nevrointervensjonist og nevrokirurg (18). Basert blant annet på ISAT (International Subarachnoid Aneurysm Trial) (19), anbefales coiling av rupturerte aneurismer som er tilgjengelige for denne teknikken hvis klipsligatur og coiling ellers fremstår likeverdige.

Håndtering etter aneurismesikring

Fokus i fasen etter aneurismesikring, er å forebygge sekundær hjerneskade, ved å optimalisere oksygennivå samt opprettholde cerebralt perfusjonstrykk over 70 mmHg. Det er indikasjoner på at betennelse bidrar til dårlig resultat for pasientene. Ulike inflammatoriske mediatorer, inkludert interleukin 6, CRP, TNF-α og komplement komponenter, er assosiert med vasospasme og forsinket cerebral hjerneskade.

Bilde 3: Vasospasme. Dag 1 ses ikke holdepunkter for vasospasme, mens vasospasme er uttalt på dag 7. Sees som innsnevring/kaliberveksling av karet. Til tross for tiltak i form av både økt cerebral perfusjonstrykk og intraarteriell nimotop utviklet pasienten bilaterale anteriore infarkt (hypodense område på CT caput til høyre på dag 12)

Patofysiologi ved vasospasme og forsinket cerebral hjerneskade

I det aneurismet brister og blodet strømmer inn i subaraknoidalrommet, øker det intrakranielle trykket, med nedsatt perfusjon til følge. Dette fører til tidlig hjerneskade, som inkluderer blant annet cerebralt ødem, betennelse og «spreading depolarization». Det spekuleres i om disse faktorene kan utløse vasospasme, og om radiologisk vasospasme utløser forsinket cerebral iskemi (18).

Vasospasme betegner den angiografiske forsnevringen av kar, eller den økte hastigheten man kan måle over forsnevringen med Doppler.

Hvis pasienten forverres, uten annen forklaring, har man antatt at det er sekundært til redusert blodtilførsel. De siste 15-20 årene har man oppdaget at mange pasienter også forverres i samme tidsrom uten slike vasospasmer. Dette fenomenet betegnes som forsinket cerebral iskemi (delayed cerebral ischemia (DCI)). Den tilgrunnleggende patofysiologien for både vasospasmer og DCI har vært gjenstand for mye forskning, men man har fortsatt kun en rudimentær forståelse.

DCI er et klinisk syndrom, som defineres som fokalt nevrologisk utfall, og/eller fall i Glasgow Coma Scale (GCS) på ≥2, med varighet i over en time og som ikke kan forklares av annen årsak. Man overvåker dette med gjentatt nevrologisk vurdering hos våkne pasienter (11, 18, 20). Hvis pasienten fremviser tegn på DCI gjøres ofte CTA og/ eller transkraniell doppler. I enkelte tilfeller går man også videre med CT perfusjon (CTP). Hvis man påviser uttalte symptomatiske spasmer og eventuelt redusert perfusjon på CTP, går man ofte videre til konvensjonell angiografi og intrarteriell administrering av nimodipin. I fravær av sikre symptomer øker man cerebralt perfusjonstrykk (CPP) og intensiverer overvåking.

En rekke medikamenter er forsøkt både i klinisk og eksperimentell setting som profylakse mot vasospasme/DCI. Kun kalsium kanal blokker, Nimodipin, har vist sikker og reproduserbar effekt på funksjonelt utkomme (7). Imidlertid reduseres ikke vasospasmer. Man anbefaler Nimotop i 21 dager etter iktus. Interessant nok har multiple undersøkelser av en endothelin antagonist (Clazosentan – Conscious studiene) vist at Clazosentan reduserer forekomsten av radiologisk vasospasme sammenlignet med Nimodipin, men at resultatet var identisk (1, 6, 7, 21, 22).

Andre komplikasjoner

Hydrocephalus er rapportert å oppstå akutt hos 50 % av pasientene med aSAH. Drenasje er ofte nødvendig; som regel også intrakraniell trykkovervåking. Det er imidlertid usikkerhet her: Det er en viss bekymring for den teoretiske risikoen for reblødning når aneurismet ennå ikke er behandlet (på grunn av økningen i transmuralt trykk som oppstår ved drenasje) (18).

Kramper er også en tidlig komplikasjon som kan oppstå. De fleste forekommer i løpet av de første 24 timene (opptil 26 % ved iktus, 2-8 % senere i forløpet), og kan være et symptom på reblødning. Kramper er uheldig, fordi hjernemetabolismen øker med dertil hørende dilatasjon av arterioler som igjen medfører økt intrakranielt trykk. Dette kan igjen påvirke hjernens perfusjonstrykk og medføre en iskemisk situasjon hvis hjernens metabolske krav ikke understøttes adekvat (18).

Kardielle komplikasjoner ses hos 50 % av SAH pasientene. Risikoen øker med alvorlighetsgraden av aSAH. Disse komplikasjonene inkluderer EKG forandringer, frigjøring av kardielle biomarkører som troponin og NTproBNP, samt utvikling av stressindusert hjertesvikt, Takotsubo. Komplikasjonene er assosiert med et komplekst klinisk forløp og økt risiko for nevrologiske komplikasjoner, herunder forsinket cerebral iskemi (DCI). Disse pasientene har økt risiko for funksjonssvikt både på kort og lang sikt. Hjertekomplikasjoner etter SAH er ikke forårsaket av okklusiv koronarsykdom, men er mest sannsynlig et resultat av den omfattende katekolaminfrigjøringen i forbindelse med blødningen (23, 24). Rask deteksjon og håndtering av disse komplikasjonene er essensielt for å begrense konsekvensene ved aSAH, herunder hypoksi og hypotensjon, på den allerede sårbare hjernen.

Oppsummering av behandling

De eneste behandlingene basert på høy grad av evidens er endovaskulær coiling fremfor klipsligatur som sikringsmodalitet såfremt begge modaliteter er aktuelle, og bruk av Nimodipin som reduserer forekomst av infarkter og bedrer utkomme for pasientene.

Etter utskrivelse fra sykehus; hvordan er den videre håndteringen av aSAH og vet vi noe om kvalitet på behandlingen?

Overvåking av behandlingskvalitet ved hjelp av registre og regelmessige revisjoner har blitt sterkt anbefalt i europeiske retningslinjer av Verdens helseorganisasjon og European Stroke Council (25). Det er foreløpig ikke iverksatt slike tiltak for å vurdere behandlingen av pasienter med aSAH i Norge. Norsk hjerneslagregister er det nasjonale kvalitetsregisteret for behandling av hjerneslag i Norge. Gjennom dette registeret er det økt fokus på kvalitet, lik omsorg for alle og forbedring av behandlingen. aSAH er ikke inkludert i registeret per i dag, men planlegges implementert.

På grunn av denne manglende oversikten over håndteringen av aSAH både i Norge, og i flere andre land, er det bekymring fra de involverte disiplinene for at disse pasientene kanskje ikke får optimal og likeverdig behandling. I Danmark ble SAH inkludert i Dansk Apopleksi register i 2018. Bemerkelsesverdig nok overlever mange aSAH-pasienter med få fokale nevrologiske utfall. Selv pasienter med god fysisk funksjon rapporterer betydelig funksjonssvikt og problemer med tretthet, så vel som kognitive og emosjonelle problemer. Studier har vist at 50 % ikke kommer tilbake til funksjonsnivået de hadde før aSAH og 1 av 4 vil være avhengig av andre i hverdagen. Samtidig vil 30-50 % ha forsinket eller begrenset evne til å gå tilbake til tidligere jobb og 40-70 % vil få en kognitiv svikt i etterkant av aSAH. Så mange som 50-70% rapporterer fatigue i etterkant av aSAH og for de fleste er livskvaliteten redusert (6, 26-29).

Utfallsmål brukt i RCT ved aSAH er modified Rankin Scale (mRS) og Glasgow Outcome scale. Begge er lite sensitive for kognitive utfall. Dette gjør at vi mister mye viktig informasjon om utkomme, og fremtidige studier bør inkludere andre verktøy som også belyser andre utfall. SAH Outcomes Tool (SAHOT), er et slikt verktøy, som inkluderer både kognitive, psykologiske og fysiske utfordringer etter aSAH bedre, men verktøyet må valideres før det kan tas i bruk (1, 2, 6, 7, 28, 30).

Kognitiv kartlegging og endringer etter SAH

Nevrokognitive tester gir viktig informasjon om type og omfanget av kognitiv svikt; men tester utføres ikke rutinemessig som ledd i oppfølging av aSAH verken i Norge eller internasjonalt. Både eksekutiv funksjon, hukommelse og språk er ofte affisert etter aSAH (7, 28, 31), men man vet altså ikke nok om omfanget.

Mange aSAH pasienter er ikke i stand til å fullføre et nevrokognitivt testbatteri, både på grunn av testvansker, redusert klinisk tilstand, fatigue eller hodepine. Resultater fra studier hvor man ser på utkomme etter aSAH kan dermed undervurdere den sanne prevalensen av kognitiv svikt etter aSAH. Dertil er også tidspunktet for kognitiv testing forskjellig mellom studiene (31).

Uten kognitiv kartlegging som del av en rutine for slagpasienter generelt, og herunder også for aSAH pasienter, kan kognitive utfall være vanskelig å oppdage. Kognitiv svikt kan være subtil, og erkjennes ofte ikke før utskrivelse. Dermed sendes pasienter hjem med utfordringer vi ikke har tatt høyde for, som igjen kan gi utrygg hjemmesituasjon, underernæring, isolasjon, relasjonsvansker, jobbutfordringer, og i verste fall, manglende evne til å nyttiggjøre seg eventuelle rehabiliteringstiltak. I en del tilfeller vil ikke den kognitive svikten fanges opp før pasienten reinnlegges med psykosomatiske manifestasjoner, forvirring, delirium og kanskje ADL svikt, sekundært til udiagnostisert kognitiv svikt (28).

Forhåpentligvis vil man ved inklusjon av aSAH i Norsk hjerneslagregister kunne få systematisert oppfølgning av aSAH pasientene. Dette er en pasientgruppe med relativt lav gjennomsnittsalder, der mange fortsatt er i arbeid når katastrofen inntreffer, og et systematisert opplegg med flere oppfølgningstidspunkter i helsevesenet virker fornuftig.

Referanser

  1. Tawk RG, Hasan TF, D’Souza CE, Peel JB, Freeman WD. Diagnosis and Treatment of Unruptured Intracranial Aneurysms and Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Mayo Clin Proc. 2021;96(7):1970-2000.
  2. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 2021;20(10):795-820.
  3. Lindekleiv HM, Njølstad I, Ingebrigtsen T, Mathiesen EB. Incidence of aneurysmal subarachnoid hemorrhage in Norway, 1999-2007. Acta Neurol Scand. 2011;123(1):34-40.
  4. Korja M, Kaprio J. Controversies in epidemiology of intracranial aneurysms and SAH. Nat Rev Neurol. 2016;12(1):50-5.
  5. Etminan N, Macdonald RL. Management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Handb Clin Neurol. 2017;140:195-228.
  6. Connolly ES, Jr., Rabinstein AA, Carhuapoma JR, Derdeyn CP, Dion J, Higashida RT, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ american Stroke Association. Stroke. 2012;43(6):1711-37.
  7. Neifert SN, Chapman EK, Martini ML, Shuman WH, Schupper AJ, Oermann EK, et al. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: the Last Decade. Transl Stroke Res. 2021;12(3):428-46.
  8. Steiner T, Juvela S, Unterberg A, Jung C, Forsting M, Rinkel G. European Stroke Organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage. Cerebrovascular diseases. 2013;35(2):93-112.
  9. Mac Grory B, Vu L, Cutting S, Marcolini E, Gottschalk C, Greer D. Distinguishing Characteristics of Headache in Nontraumatic Subarachnoid Hemorrhage. Headache. 2018;58(3):364-70.
  10. Petridis AK, Kamp MA, Cornelius JF, Beez T, Beseoglu K, Turowski B, et al. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Dtsch Arztebl Int. 2017;114(13):226-36.
  11. Rouanet C, Silva GS. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage: current concepts and updates. Arq Neuropsiquiatr. 2019;77(11):806-14.
  12. Lawton MT, Vates GE. Subarachnoid Hemorrhage. N Engl J Med. 2017;377(3):257-66.
  13. Dhandapani S, Singh A, Singla N, Praneeth K, Aggarwal A, Sodhi HB, et al. Has Outcome of Subarachnoid Hemorrhage Changed With Improvements in Neurosurgical Services? Stroke. 2018;49(12):2890-5.
  14. Rush B, Romano K, Ashkanani M, McDermid RC, Celi LA. Impact of hospital case-volume on subarachnoid hemorrhage outcomes: A nationwide analysis adjusting for hemorrhage severity. J Crit Care. 2017;37:240-3.
  15. Liang AS, Egladyous A, Jumah F, Raju B, Nagaraj A, Belykh E, et al. Tribute to William Edward Hunt and Robert McDonald Hess Jr.: Pioneers in the Clinical Classification of Ruptured Intracranial Aneurysms. World Neurosurg. 2022;164:93-6.
  16. Mohan M, Islim A, Dulhanty L, Parry-Jones A, Patel H. CT angiogram negative perimesencephalic subarachnoid hemorrhage: is a subsequent DSA necessary? A systematic review. J Neurointerv Surg. 2019;11(12):1216-21.
  17. Post R, Germans MR, Tjerkstra MA, Vergouwen MDI, Jellema K, Koot RW, et al. Ultra-early tranexamic acid after subarachnoid haemorrhage (ULTRA): a randomised controlled trial. Lancet. 2021;397(10269):112-8.
  18. Osgood ML. Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: Review of the Pathophysiology and Management Strategies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2021;21(9):50.
  19. Molyneux AJ, Birks J, Clarke A, Sneade M, Kerr RS. The durability of endovascular coiling versus neurosurgical clipping of ruptured cerebral aneurysms: 18 year follow-up of the UK cohort of the International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT). Lancet. 2015;385(9969):691-7.
  20. Geraghty JR, Lara-Angulo MN, Spegar M, Reeh J, Testai FD. Severe cognitive impairment in aneurysmal subarachnoid hemorrhage: Predictors and relationship to functional outcome. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(9):105027.
  21. Dayyani M, Sadeghirad B, Grotta JC, Zabihyan S, Ahmadvand S, Wang Y, et al. Prophylactic Therapies for Morbidity and Mortality After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Trials. Stroke. 2022;53(6):1993-2005.
  22. Macdonald RL, Higashida RT, Keller E, Mayer SA, Molyneux A, Raabe A, et al. Randomised trial of clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage undergoing surgical clipping (CONSCIOUS-2). Acta Neurochir Suppl. 2013;115:27-31.
  23. Norberg E, Odenstedt-Herges H, Rydenhag B, Oras J. Impact of Acute Cardiac Complications After Subarachnoid Hemorrhage on Long-Term Mortality and Cardiovascular Events. Neurocrit Care. 2018;29(3):404-12.
  24. Oras J, Grivans C, Bartley A, Rydenhag B, Ricksten SE, Seeman-Lodding H. Elevated high-sensitive troponin T on admission is an indicator of poor long-term outcome in patients with subarachnoid haemorrhage: a prospective observational study. Crit Care. 2016;20:11.
  25. Wesali S, Persson HC, Cederin B, Sunnerhagen KS. Improved survival after non-traumatic subarachnoid haemorrhage with structured care pathways and modern intensive care. Clin Neurol Neurosurg. 2015;138:52-8.
  26. Westerlind E, Persson HC, Sunnerhagen KS. Working capacity after a subarachnoid haemorrhage: A six-year follow-up. J Rehabil Med. 2017;49(9):738-43.
  27. Western E, Sorteberg A, Brunborg C, Nordenmark TH. Prevalence and predictors of fatigue after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir (Wien). 2020;162(12):3107-16.
  28. Nussbaum ES, Mikoff N, Paranjape GS. Cognitive deficits among patients surviving aneurysmal subarachnoid hemorrhage. A contemporary systematic review. Br J Neurosurg. 2021;35(4):384- 401.
  29. Kulkarni AV, Devi BI, Konar SK, Shukla D. Predictors of Quality of Life at 3 Months after Treatment for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurol India. 2021;69(2):336-41.
  30. Saver JL. Novel end point analytic techniques and interpreting shifts across the entire range of outcome scales in acute stroke trials. Stroke. 2007;38(11):3055-62. 31. Al-Khindi T, Macdonald RL, Schweizer TA. Cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2010;41(8):e519-36.