Nevropati er sammen med retinopati og nefropati de vanligste mikrovaskulære komplikasjonene til diabetes mellitus. Nasjonale retningslinjer anbefaler årlig fotundersøkelse, inkludert 10-g monofilamenttest for å avdekke diabetes polynevropati og for å vurdere risikoen for utvikling av fotsår. Men er vi flinke til å utføre monofilamenttesten, og hvor god er egentlig testen på å avdekke nevropati?
Susanna Valland, overlege, Indremedisink avdeling Hamar, Sykehuset Innlandet.
Sondre Meling, overlege, phd, Endokrinologisk seksjon, Stavanger Universitetssykehus
Bakgrunn: Nevropati er en samlebetegnelse for ulike sykdommer som gir funksjonsforstyrrelse i det perifere nervesystemet. Årsakene til nevropati er flere, men diabetes er i studier vist å være årsaken i opptil 50% av tilfellene (1). 20-30 % har idiopatisk perifer nevropati (2). Det er verdt å merke se seg at 25-62% av disse kan ha prediabetes (3). Tabell 1 viser de vanligste årsakene til nevropati.
Distal polynevropati er den vanligste formen for diabetes nevropati og utgjør ca. 75% av all diabetes nevropati (4). Distal polynevropati er definert som symptomer på eller tegn til perifer nervedysfunksjon hos personer med diabetes etter at andre årsaker er ekskludert (5). Tilstanden er en hyppig forekommende senkomplikasjon som rammer ca. 20% av personer med diabetes type 1 etter 20 år, og opptil 50% av personer med diabetes type 2 etter 10 år. Opptil 35% kan også ha symptomer eller tegn til distal polynevropati allerede på diagnosetidspunkt for diabetes type 2 (4). Høy HbA1c, tilstedeværelse av andre diabetes komplikasjoner og sykdomsvarighet er assosiert med distal polynevropati. Andre risikofaktorer er røyking, hypertensjon, hyperkolesterolemi, fedme og økt høyde (4). Andre former for diabetes nevropatier opptrer sjeldnere og er illustrert i figur 1, som også illustrerer typisk utvikling av distal polynevropati i forhold til utbredelse (6).
Symptomer og tegn: Distal polynevropati kan gi nummenhet, prikninger, nedsatt følelse, temperaturendringer, endret respons på stimuli og smerter som kan oppleves stikkende, brennende, elektrisk eller en kombinasjon av dette. Likevel kan opptil 50% være uten ovennevnte symptomer. Tilstanden er normalt progressiv med bilateral utvikling. Øvrige former for nevropati har oftere bråere debut, noen ganger med motoriske utfall og er mindre assosiert med HbA1c, varighet av diabetes og andre diabetesrelaterte komplikasjoner.
Diagnosen: Gullstandard for å påvise nevropati er elektronevrografi, hvor en kan se ledningshastigheten i perifere nerver, hvilke nerver som er rammet og om det involverer aksonet og/eller myelinskjedene. Undersøkelsen forteller oss først om fremst noe om tykke nervefibre. Hudbiopsi med vurdering av intraepidermal nervefiber tetthet brukes for undersøkelse av tynne nervefibre, som en antar rammes før tykke fibre ved distal polynevropati.
Elektronevrografi og hudbiopsi er dessverre lite tilgjengelige og ressurskrevende undersøkelser. I praksis er konsensus at diagnosen kan stilles ut fra såkalte minimale kriterier, der sannsynlig distal polynevropati ansees adekvat i en allmennpraksis eller diabetespoliklinikk for å stille diagnosen, se tabell 2 (7).
Undersøkelser: Der diabetes retinopati og nefropati har gode, subjektive screeningmetoder i form av retinascanning og urinprøve med måling av albumin-kreatinin ratio, må nevropatien i stor grad basere seg på subjektive undersøkelser og anamnese. Testen brukt er i hovedsak 10-g monofilamenttest, der filamentet bøyer seg mot huden ved et trykk på mer enn 10 g. I praksis ber man testpersonen lukke øynene og tuppen av monofilamenttesten settes mot huden til filamentet bøyer seg lett på åtte forskjellige punkter, se figur 2. Nevropati er angitt usannsynlig når personen kjenner 7-8 av 8 punkter, mulig ved 4-6 punkter og tyder sterkt på nevropati ved 0-3 punkter (8). Tolkningen her bygger i stor grad på publikasjoner som har vist at dersom man kjenner < 1 av 8 trykkpunkter får man en sensitivitet for nevropati på 77%, mens man oppnår en spesifisitet på 96% for å ikke ha nevropati om man føler > 5 av 8 punkter (9). Å kjenne > 5 punkter har vist en negativ prediktiv verdi på 87% for utvikling av distal polynevropati de neste fire år (10). En norsk multisenter studie fra det nevrofysiologiske miljøet har publisert resultater for monofilamenttest ved distal polynevropati som viste en sensitivitet på 60% og spesifisitet på 82%, men her brukte man en cut off på 6 punkter eller mindre som positivt funn. Studien viste at testen var mindre sensitiv hos kvinner, ved alder over 50 år, ved nevropatisk smerte, og at funnene ikke kunne relateres til alvorlighetsgrad.
Ved usikkerhet, hovedsakelig ved følelse av 4-6 punkter på monofilamenttest, anbefales test av vibrasjonsfølelse ved hjelp av en stemmegaffel. Det brukes en 128 Hz stemmegaffel som settes på den benete delen av stortåens ytterste ledd, hvor testpersonen angir om vibrasjon kjennes. Man tester fire ganger på hver stortå, med samme kriterier for sannsynlighet for nevropati som for monofilamenttesten; 7-8 indikerer usannsynlig nevropati, 4-6 mulig, og 0-3 sterkt tydende på nevropati, se også figur 2 (8).
Screening: Både internasjonalt og i nasjonale faglige retningslinjer anbefales det å screene årlig for distal polynevropati hos personer med diabetes ved bruk av 10-g monofilamenttest og samtidig vurdere risikoen for utvikling av fotsår, som beskrevet senere. Tall fra norsk fastlegepraksis tyder på at undersøkelse av føttene er et forsømt område, hvor man i 2014 fant at 28% av personer med diabetes type 2 hadde fått undersøkt føttene innenfor de siste 15 måneder (11). Fra sykehuspoliklinikker finner man et tilsvarende tall fra 2022 for diabetes type 1 på 60% innenfor siste året (Norsk diabetesregister for voksne).
Hvorfor skal man finne diabetes nevropati? Vi mangler per i dag spesifikk behandling for diabetes nevropati, men tilstanden kan bremses ved hjelp av god blodsukkerkontroll og, spesielt for diabetes type 2, håndtering av høyt blodtrykk, fedme, hyperkolesterolemi og røykeslutt (4). Likevel finnes det flere gode grunner til å screene for nevropati. Distal polynevropati er en eksklusjonsdiagnose og øvrige årsaker til nevropati bør med rimelig sikkerhet være ekskludert, da en ikke-diabetisk årsak kan ha en spesifikk behandling eller tiltak. Et annet argument for screening er at opptil 50% med tilstanden er asymptomatiske, og at skade i tidlig fase til en viss grad kan være reversibel. Dersom pasienten har smerter finnes det behandling man kan forsøke, og mistanke om distal polynevropati øker risikoen for utvikling av diabetiske fotsår (4, 12).
Nye muligheter for enkel deteksjon av nevropati: Flere tester for diabetes nevropati er under utprøving, med det håndholdte apparatet DPN Check og corneal confokal mikroskopi (CCM) som de mest fremtredende. DPN Check måler nerveledningshastighet og styrke i n. suralis, som går fra ankelen til midt opp på leggen og er validert opp mot gullstandarden nevrografi i mindre studier (13). Ved CCM avbildes nervefibre på øyet og studier viser at både tetthet, lengde, forgreninger og utseende av fibrene korrelerer bra med grad av distal polynevropati (14). CCM kan potensielt også utføres samtidig med retinascanning på årlig kontroll hos øyelege. På markedet finnes også tester for svettefunksjon som tester tynnere nervefibre, som ofte rammes før de tykke nervefibrene.
Diabetiske fotsår og amputasjoner: Et diabetisk fotsår er oftest definert som sår under ankelnivå hos personer med nåværende eller tidligere diabetes mellitus. Det foreligger vanligvis nevropati og/eller redusert perifer arteriell sirkulasjon og forlenget tilhelingstid (>3 uker) (15). Livstidsinsidens for å utvikle et diabetisk fotsår er angitt et sted mellom 19 og 34% for en person med diabetes (16). I Norge viser ROSA 4 studien at 7,4% har gjennomgått et diabetisk fotsår etter diabetes type 2 med varighet i snitt 7 år, mens siste tall fra HUNT 4 viser en livstidsprevalens på 5,0% ved diabetes type 2, noe høyere for diabetes type 1 (7,2%) (11, 17). Sammenliknet med tidligere HUNT studier ser livstidsprevalensen for utvikling av fotsår ut til å synke. Fotsår er krevende å behandle og residivrisikoen er høy. En norsk studie fulgte diabetespasienter med fotsår i 1 år, hvor kun 37 % av sårene var tilhelet og 14 % hadde gjennomgått en amputasjon i løpet av oppfølgingsperioden (18).
Opp mot 80 % av amputasjoner hos personer med diabetes kan ses i sammenheng med fotsår (19). Skandinaviske data viser at distal polynevropati foreligger hos nærmest alle som utvikler fotsår (20). Amputasjoner blant personer med diabetes er en av flere nasjonale kvalitetsindikatorer som følges av Helsedirektoratet. Mellom 2015 og 2022 har forekomsten hatt en positiv utvikling med reduksjon i amputasjoner fra 2.7 pr 1000 pasienter til 1.8 pr 1000 pasienter, men med økende forekomst av diabetes type 2 så utføres det fortsatt rundt 500 amputasjoner i underekstremitet hos personer med diabetes i Norge per år (21).
Både fotsår og amputasjon hos en person med diabetes er en svært dårlig prognostisk faktor. Risiko for død hos en pasient med diabetisk fotsår er beregnet til 2,5 ganger høyere de neste 5 år enn hos en med diabetes uten fotsår, mens 5-års mortalitet etter gjennomført diabetes-relatert amputasjon ligger på over 70% (22, 23). Norske tall viser en 30-dagers dødelighet på 32 % etter første amputasjon hos en person med diabetes (24). Reduksjon av antall fotsår vil også trolig gi en helseøkonomisk gevinst. I England har man beregnet at 1/3 reduksjon av diabetisk fotsår prevalens kan redusere behandlingskostnadene med 250 millioner pund årlig (25).
Screening for fotsår: Det er viktig å skille mellom bruk av monofilamenttesten i screening for nevropati og brukt i risikovurdering for diabetisk fotsår. Testen gir en god indikasjon på følsomheten under føttene og dermed evne til å føle fremmedlegemer. I risikovurderingen for diabetisk fotsår palperes det også etter puls i arteria dorsalis pedis og tibialis posterior, man vurderer huden og eventuelle feilstillinger på føttene. Risiko for fotsår deles inn i lav, moderat og høy, og defineres som vist i tabell 3.
Kan man forebygge fotsår og amputasjon? Det er vist at opptil 75% av alle fotsår kan forebygges med rimelig enkle tiltak som egenundersøkelse av føtter, fotstell, trykkavlastning og godt fottøy (26, 27). I regi av Helsedirektoratet er det laget kortfattede brosjyrer for hver grad av risiko; lav, moderat og høy risiko, som enkelt kan skrives ut fra Informasjon og råd om diabetes – fotpleie og sårbehandling – Helsedirektoratet. Multidisiplinære fotsårteam har en essensiell rolle når pasienten først har fått et fotsår, og det er vist i meta-analyser at fotsårteam reduserer risikoen for amputasjon (28). En kartlegging fra 2015 viste at kun 17 av 41 spurte sykehus hadde et fotsårteam (29).
Konklusjon: Diabetes nevropati er en hyppig forekommende senkomplikasjon hos personer med diabetes. Norske data tyder på at fotundersøkelse nedprioriteres på årskontroller både i primærhelsetjenesten og spesialisthelsetjenesten. Monofilamenttesten har klare svakheter for å fange opp diabetes nevropati, men gir en god indikasjon på sensibilitet, og er en lett tilgjengelig og billig undersøkelse. Pasienter med diabetes nevropati bør fanges opp tidlig, spesielt for å iverksette tiltak for å redusere risikoen for fotsår og amputasjon.
(1) Feldman EL, Callaghan BC, Pop-Busui R, et al. (2019) Diabetic neuropathy. Nature Reviews Disease Primers 5(1): 41. 10.1038/s41572-019-0092-1
(2) Hanewinckel R, van Oijen M, Ikram MA, et al. (2016) The epidemiology and risk factors of chronic polyneuropathy. European Journal of Epidemiology 31(1): 5-20. 10.1007/s10654-015-0094-6
(3) Papanas N, Vinik AI, Ziegler D (2011) Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nat Rev Endocrinol 7(11): 682-690. 10.1038/nrendo.2011.113
(4) Pop-Busui R, Boulton AJM, Feldman EL, et al. (2017) Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 40(1): 136-154. 10.2337/dc16-2042 %J Diabetes Care
(5) Ziegler D, Tesfaye S, Spallone V, et al. (2022) Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropathy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diabetes Research and Clinical Practice 186: 109063. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2021.109063
(6) Gylfadottir SS, Weeracharoenkul D, Andersen ST, et al. (2019) Painful and non-painful diabetic polyneuropathy: Clinical characteristics and diagnostic issues. Journal of diabetes investigation 10(5): 1148-1157. 10.1111/jdi.13105
(7) Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al. (2010) Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 33(10): 2285-2293. 10.2337/dc10-1303
(8) (2019) National Guidelines for Diabetes. Available from https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes
(9) Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, et al. (2001) Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care 24(2): 250-256. 10.2337/diacare.24.2.250
(10) Perkins BA, Orszag A, Ngo M, et al. (2010) Prediction of incident diabetic neuropathy using the monofilament examination: a 4-year prospective study. Diabetes Care 33(7): 1549-1554. 10.2337/dc09-1835
(11) Bakke A, Cooper JG, Thue G, et al. (2017) Type 2 diabetes in general practice in Norway 2005-2014: moderate improvements in risk factor control but still major gaps in complication screening. BMJ Open Diabetes Res Care 5(1): e000459. 10.1136/bmjdrc-2017-000459
(12) Diabetic foot problems: prevention and management. NICE guideline. Updated October 2019. Available from www.nice.org.uk/guidance/ng19
(13) Lee JA, Halpern EM, Lovblom LE, et al. (2014) Reliability and validity of a point-of-care sural nerve conduction device for identification of diabetic neuropathy. PLoS One 9(1): e86515. 10.1371/journal.pone.0086515
(14) Tavakoli M, Quattrini C, Abbott C, et al. (2010) Corneal Confocal Microscopy: A novel noninvasive test to diagnose and stratify the severity of human diabetic neuropathy. Diabetes Care 33(8): 1792-1797. 10.2337/dc10-0253
(15) Bus SA, Sacco ICN, Monteiro-Soares M, et al. (2024) Guidelines on the prevention of foot ulcers in persons with diabetes (IWGDF 2023 update). Diabetes Metab Res Rev 40(3): e3651. 10.1002/dmrr.3651
(16) Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA (2017) Diabetic Foot Ulcers and Their Recurrence. New England Journal of Medicine 376(24): 2367-2375. 10.1056/NEJMra1615439
(17) Riise HKR, Igland J, Graue M, et al. (2024) Decreasing lifetime prevalence of diabetes-related foot ulcers in Norway: repeated cross-sectional population-based surveys from the HUNT study (1995-2019). Front Endocrinol (Lausanne) 15: 1354385. 10.3389/fendo.2024.1354385
(18) Ribu L, Birkeland K, Hanestad BR, et al. (2008) A longitudinal study of patients with diabetes and foot ulcers and their health-related quality of life: wound healing and quality-of-life changes. J Diabetes Complications 22(6): 400-407. 10.1016/j.jdiacomp.2007.06.006
(19) Hingorani A, LaMuraglia GM, Henke P, et al. (2016) The management of diabetic foot: A clinical practice guideline by the Society for Vascular Surgery in collaboration with the American Podiatric Medical Association and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg 63(2 Suppl): 3s-21s. 10.1016/j.jvs.2015.10.003
(20) Mizrak H, Hansen T, Andersen J, et al. (2022) Distal symmetrical polyneuropathy is present in all individuals with diabetes and foot ulcers – and does not associate with healing time. Journal of Diabetes and its Complications 36: 108353. 10.1016/j.jdiacomp.2022.108353
(21) Helsenorge.no. (2024) Amputasjoner blant personer med diabetes.
(22) Walsh JW, Hoffstad OJ, Sullivan MO, et al. (2016) Association of diabetic foot ulcer and death in a population-based cohort from the United Kingdom. Diabet Med 33(11): 1493-1498. 10.1111/dme.13054
(23) Ikonen TS, Sund R, Venermo M, et al. (2010) Fewer major amputations among individuals with diabetes in Finland in 1997-2007: a population-based study. Diabetes Care 33(12): 2598-2603. 10.2337/dc10-0462
(24) Kapelrud H (2006) [Lower-limb amputations and diabetes]. Tidsskr Nor Laegeforen 126(17): 2261-2263
(25) Kerr M, Barron E, Chadwick P, et al. (2019) The cost of diabetic foot ulcers and amputations to the National Health Service in England. Diabet Med 36(8): 995-1002. 10.1111/dme.13973
(26) van Netten JJ, Price PE, Lavery LA, et al. (2016) Prevention of foot ulcers in the at-risk patient with diabetes: a systematic review. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 32(S1): 84-98. https://doi.org/10.1002/dmrr.2701
(27) Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA (2005) Preventing foot ulcers in patients with diabetes. Jama 293(2): 217-228. 10.1001/jama.293.2.217
(28) Musuuza J, Sutherland BL, Kurter S, et al. (2020) A systematic review of multidisciplinary teams to reduce major amputations for patients with diabetic foot ulcers. J Vasc Surg 71(4): 1433-1446 e1433. 10.1016/j.jvs.2019.08.244
(29) Robberstad M, Bentsen SB, Berg TJ, et al. (2017) Diabetic foot ulcer teams in Norwegian hospitals. Tidsskr Nor Laegeforen 137(17). 10.4045/tidsskr.16.1001