Antallet eldre mennesker øker stadig, og med økt alder øker også risikoen for å utvikle aldersrelaterte sykdommer som demens. Med alderen fungerer mitokondriene dårligere, samtidig svekkes mekanismene for å opprettholde deres funksjonalitet, som mitofagi. Forskning har vist at visse naturlige små molekyler potensielt kan motvirke disse aldersrelaterte endringene.
Nikolai J. Skaar, MSc-student NMBU
Shuqin Cao, PhD, Akershus universitetssykehus
Hilde Nilsen, PhD, UiO, og Oslo Universitessykehus
Jon Storm-Mathisen, MD, PhD, professor emeritus, Avdeling for molekylærmedisin, UiO
Evandro F. Fang, PhD, Evandro Fang lab, Avdeling for Klinisk molekylærbiologi, UiO, og Akershus universitetssykehus
Correspondence: e.f.fang@medisin.uio.no
Ifølge Folkehelseinstituttet (FHI) var den norske levealderen på rundt 52 år i 1900, og omkring 70 år i 1970, mens forventet levealder i 2022 var over 80 år (1). Denne økningen i levealderen har imidlertid også ført til en økning i aldersrelaterte sykdommer som demens og kreft. Dette legger et større press på helsesektoren og påvirker livskvaliteten til individene som er berørt. Bedre forståelse av aldringsbiologi er antatt å kunne bane vei for tiltak som kan øke tiden med god helse, «helsealder», slik at den nærmer seg levealderen. En hypotese er at dette vil bidra til at flere eldre vil kunne klare seg selv og ha god livskvalitet enda lenger.
Det engelske begrepet «healthspan» har ennå ikke fått noe norsk uttrykk. Vi lanserer herved «helsealder», i kontrast til «levealder», også sier noe om hvordan man eldes. At helsealderen holder tritt med levealderen, er en forutsetning for bærekraftig alderdom.
Aldring er en biologisk prosess som med tiden fører til gradvise og naturlige endringer hos alle levende organismer. Denne komplekse prosessen involverer genetiske faktorer, miljøpåvirkning og livsstilsfaktorer. Aldring manifesterer seg på cellenivå, i vev og i hele organismen, og øker risikoen for å utvikle ulike sykdommer. Demens er særlig problematisk; omtrent 55 millioner mennesker lever med demens på verdensbasis, og antall pasienter med demens øker med 10 millioner hvert år. Alzheimers sykdom står for 60-70% av alle demenstilfeller og er dermed den vanligste formen for demens (2).
Aldring fører til endringer som tidligere inndelt i 10 hovedkategorier, en gruppe aldringsbiologer har nylig oppdatert disse til 12:
De 12 kjennetegnene reflekterer prosesser som fungerer dårligere i gamle individer, og hvor alle virker inn på hverandre. Siden vi arbeider med autofagi og mitokondriell dysfunksjon, fokuserer vi på disse.
Cellene i kroppen har et «renovasjonssystem» som «avfallssorterer» skadde og døde organeller og andre cellebestanddeler (4). Normalt blir alt avfallet nedbrutt og resirkulert så nesten ingenting går til spille uten at «søppel» hoper seg opp og skader cellen. Denne prosessen kalles autofagi («selvspising») og er avgjørende for å holde celler friske. Autofagi kan også angripe friske cellebestanddeler for å klare seg gjennom perioder med matmangel – sult. Vi har ulike betegnelser for prosessen avhengig av hvilke celledeler som blir «spist». Eksempelvis heter det derfor mitofagi (for mitokondrier), peksofagi (for peroksisomer) og lipofagi (for lipiddråper). Dette skjer ved at membraner, skyter ut fra det endoplasmatiske retikulum (ER) og legger seg rundt målorganellen. Disse kan snøres av fra ER og danne autofagosomer, dobbel-membran strukturene som omslutter den slukte, skadde organellen før den blir sendt videre. Denne organellen og omsetningen av den kan vi sammenligne med «søppelbilen» (Figur 1). Cellens «søppelbil» blir brukt for å klarere og renovere «søppelet» som oppstår innad i cellen, slik at den kan fungere som normalt. Når «søppelet» er organeller, kalles prosessen makroautofagi, i motsetning til mikroautofagi, hvor autofagosomene tar opp i seg blærer med deler av cytosol hvor det er skadde proteiner. Nedbrytningen av innholdet skjer ved at lysosomer, en organelle med proteolytiske og andre enzymer, smelter sammen med autofagosomer til autolysosomer (5) (Figur 2).
Mitokondriene er «cellens kraftverk». Mitokondriefunksjonen reduseres etter hvert som aldringsprosessen går sin gang, og kan føre til celleskade og celledød. Energisvikt som følge av mitokondriedysfunksjon er antatt å være delansvarlig for utvikling av flere nevrodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom (8-10). En korrelasjon mellom demens og mitokondriedysfunksjon har blitt påvist (11).
Et karakteristisk kjennetegn for Alzheimers sykdom er avleiringen av plakk som består av aggregert amyloid-β-peptid (Aβ), og av nevrofibrillære floker som består av aggregert fosforylert tau-protein. Disse substansene skader mitokondriefunksjonen samtidig som de hemmer mitofagi (8).
Vi har vist at stimulering av mitofagi motvirker avleiring av Aβ og tau hos forsøksdyr, samtidig som det bedrer kognitiv funksjon (9). Vår hypotese er derfor at det er ønskelig å kunne stimulere autofagi. Hvis vi ser på vår «søppelbil»-analogi, så vil Aβ og tau kunne være «søppel» i vårt system i likhet med skadde organeller (Figur 1). Hvis dette hoper seg opp, vil ikke systemet kunne fungere som normalt og vil bryte sammen.
Mange naturlig forekommende små molekyler har vist seg å stimulere autofagi og mitofagi, for eksempel NAD+, spermidin, rhapontigenin, urolitin A og kaempferol (Figur 2). Disse ulike stoffene har forskjellige virkninger som alle bidrar til å øke mitofagi (12-16). De kan for eksempel stimulere produksjonen av lysosomer. Noen av dem kan også hemme mekanismer som bremser autofagi, som for eksempel «mammalian Target of Rapamycin» (mTOR). Slike små molekyler er potensielle utgangspunkt («lead compounds») for utvikling av effektive medikamenter.
Å øke mengden NAD+ har altså blitt vist å øke mitofagi hos dyr (10, 16). NAD+ deltar i energiproduksjonen i mitokondriene og i mange andre reaksjoner i cellen. Nivået av dette stoffet synker med alderen, noe som tyder på at tilskudd kan være gunstig. NAD+ dannes av vitamin B3, og kan økes ved inntak av f.eks. nikotinamid ribosid (NR) og nikotinamid mononukleotid (NMN). Økning av NAD+ fører til økning i aktivitet av proteiner som er avhengig av NAD+ som kofaktor. Et eksempel er sirtuin 1 (SIRT1) som bidrar til protein-deacetylering i cellekjernen (PGC-1α og FOXO3) og dermed aktivering av transkripsjonsfaktorer som øker produksjonen av komponenter i autofagiprosessen, SIRT1 er avhengig av NAD+ som et kosubstrat for å kunne fungere (10, 17).
Effekt av mitofagiaktivatorer har kun blitt påvist i dyreforsøk, og dette er ikke direkte overførbart til mennesker. Mange intervensjonsstudier indikerer likevel at stimulering av NAD+-nivåene kan ha positiv effekt: I en nylig publisert studie ble NR gitt til menn i aldersgruppen 55 til 79 år. 15 pasienter fikk placebo-piller og 15 pasienter fikk piller med 500 mg NR (NIAGEN®, to ganger daglig), der 12 pasienter fra hver gruppe fullførte de seks ukene som de ble tilegnet å fullføre. Resultatene viste at NR stimulerte NAD+ metabolisme hos sunne, middelaldrene og eldre individer, men uten at bedring i funksjonsnivå eller kliniske endepunkter ble vist (18). En annen studie viste at i tillegg til å øke NAD+-nivåene, reduserte behandlingen pro-inflammatoriske cytokiner i serum og cerebrospinalvæske (19). Ved å studere celle- og dyremodeller har vår egen forskning bidratt til dette feltet gjennom en oppdagelse i 2016, gjort i professor Vilhelm A. Bohrs laboratorium ved National Institute of Ageing (NIA) i Baltimore, USA, med professor Hilde Loge Nilsen som en hovedsamarbeidspartner, der vi viste at medfødt defekt i DNA reparasjon fører til reduksjon av NAD+, og at dette gir oppgav til akselerert aldring i Ataxia Telangiectasia (A-T), en arvelig sykdom med rask aldring. Vi har nå gjennomført en klinisk intervensjonsstudie der pasienter med A-T fikk tilskudd med NR i 2 år. Resultatene indikerte at langvarig bruk av NR var trygt og reduserte sykdomsprogresjonen, mens pasientene også opplevde forbedringer i motorikk og øyebevegelser (20).
Langtidseffektene av å stimulere NAD+ nivåene, enten med NR eller andre lignende kosttilskudd er fortsatt ukjente. Vår studie over to år er foreløpig den lengste. NAD+-supplementering kan ha positive effekter på cellulært nivå, inkludert stimulering av cellevekst (21) og reduksjon av cellulær senescens (en gradvis forverring av en organismes funksjoner forårsaket av alderdom). Med tanke på å motvirke aldringsprosessene er det nettopp dette vi ønsker, men det er viktig å også vurdere mulige konsekvenser, spesielt med tanke på kreftutvikling. Om økning av NAD+ inhiberer eller aktiverer kreftceller er ikke utforsket nok. I Australia ble det gjennomført en fase-3 randomisert kontrollert studie der nikotinamid (vitamin B3, en annen type NAD+ forstoff) eller placebo ble gitt til 386 deltagere som hadde hatt minst to tilfeller av hudkreft i løpet av de fem foregående årene. Etter 12 måneder fant man færre nye tilfeller av hudkreft i intervensjonsgruppen enn hos dem som fikk placebo (22). Videre har dyrestudier vist at økning av NAD+ kunne motvirke kreftkakeksi (kakeksi er en svekkelsestilstand med høy forekomst blant kreftpasienter) (23). Overdosering bør imidlertid unngås, fordi en veldig høy NAD+ økning kan føre til dårligere helse, for eksempel hos pasienter med høy kardiovaskulær sykdomsrisiko (24). Men, det er ennå ikke avklart hvilken døgndose «NR/NMN/nikotinamid» som representerer overdosering (f.eks. i forhold til alder, kjønn, og etnisitet; hvert enkelt individ kan ha en egen terskel).
Det finnes også andre interessante mitofagiaktivatorer å studere enn de som øker NAD+: Spermidin synes også å ha en positiv påvirkning på eldre individer med subjektiv kognitiv svikt (25). Vår studie fra 2019 på mus og nerveceller dyrket fra iPSC (induced pluripotent stem cells) fra Alzheimer-pasienter viser at urolitin A hemmer cellulære kjennetegn på Alzheimers sykdom (9); nettopp publisert oppfølging viser at urolitin A også bedrer hjernefunksjon i Alzheimer-mus. I den nye forskningen ble det gitt 200 mg/kg urolitin A hver dag i 7 måneder til mus med aggregert tau og amyloid-β. Medisineringen av urolitin A viste en reduksjon av både tau og amyloid-β nivåer, og viste i tillegg en bedre læringsevne, reduserte inflammasjonsnivåer, og økt lysosom aktivitet hos disse musene (26). Videre indikerer flere kliniske studier av urolitin A på friske eldre at stoffet er biotilgjengelig og trygt, og at det har potensial for å motvirke muskelaldring og forbedre tarmflora hos mennesker (27-29). Kliniske tester på effekten av urolitin A mot Alzheimers (og andre former av demens) er nødvendig.
Mennesker lever lenger, og som følge av dette øker sykdommer som er relatert til aldring. Et av «de 12 hovedkjennetegnene på aldring» er mitokondriell dysfunksjon som er antatt sentralt i sykdomsutviklingen ved blant annet Alzheimers, Parkinsons og andre nevrodegenerative sykdommer. En hypotese er at risikoen for å utvikle disse sykdommene kan reduseres ved å øke mitofagi, en prosess der skadede mitokondrier fjernes fra cellene. Flere naturlige små molekyler har vist seg å øke mitofagi, inkludert NR, NMN, urolitin A, rapamycin, spermidin, kaempferol og rhapontigenin. Vår hypotese er at disse stoffene kan bli brukt som modeller for utvikling av nye legemidler som kan bremse aldringsprosessen. Det er viktig å forstå både de positive og negative effektene av slike tilskudd før de kan bli anbefalt i bred klinisk praksis. Langsiktig sikkerhet og effektivitet er avgjørende faktorer som må undersøkes grundig.
E.F.F. is a co-owner of Fang-S Consultation AS (Organization number 931 410 717) and NO-Age AS (Organization number 933 219 127); he has an MTA with LMITO Therapeutics Inc (South Korea), a CRADA arrangement with ChromaDex (USA), a commercialization agreement with Molecule AG/VITADAO; he is a consultant to MindRank AI (China), NYO3 (Norway), and AgeLab (Vitality Nordic AS, Norway). H.L. is a co-owner of NO-Age AS (Organization number 933 219 127) and a consultant to AgeLab (Vitality Nordic AS, Norway). J.S.M. is a co-owner of NO-Age AS (Organization number 933 219 127).
1. Bævre K. Forventet levealder i Norge: Folkehelseinstutitsjonen (FHI); 2023 [Available from: http://www.fhi.no/he/folkehelserapporten/samfunn/levealder/?term=.
2. Organization WH. Dementia 2023 [Available from: www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.
3. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-78.
4. Nieto-Torres JL, Hansen M. Macroautophagy and aging: The impact of cellular recycling on health and longevity. Mol Aspects Med. 2021;82:101020.
5. Yamamoto H, Zhang S, Mizushima N. Autophagy genes in biology and disease. Nat Rev Genet. 2023;24(6):382-400.
6. Mehrabani S, Bagherniya M, Askari G, Read MI, Sahebkar A. The effect of fasting or calorie restriction on mitophagy induction: a literature review. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(6):1447-58.
7. Wu NN, Tian H, Chen P, Wang D, Ren J, Zhang Y. Physical Exercise and Selective Autophagy: Benefit and Risk on Cardiovascular Health. Cells. 2019;8(11).
8. Bhatti JS, Kaur S, Mishra J, Dibbanti H, Singh A, Reddy AP, et al. Targeting dynamin-related protein-1 as a potential therapeutic approach for mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2023;1869(7):166798.
9. Fang EF, Hou Y, Palikaras K, Adriaanse BA, Kerr JS, Yang B, et al. Mitophagy inhibits amyloid-beta and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. 2019;22(3):401-12.
10. Reiten OK, Wilvang MA, Mitchell SJ, Hu Z, Fang EF. Preclinical and clinical evidence of NAD(+) precursors in health, disease, and ageing. Mech Ageing Dev. 2021;199:111567.
11. Moreira PI, Carvalho C, Zhu X, Smith MA, Perry G. Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer’s disease pathophysiology. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(1):2-10.
12. Kim CJ, Shin SH, Kim BJ, Kim CH, Kim JH, Kang HM, et al. The Effects of Kaempferol-Inhibited Autophagy on Osteoclast Formation. Int J Mol Sci. 2018;19(1).
13. Hofer SJ, Simon AK, Bergmann M, Eisenberg T, Kroemer G, Madeo F. Mechanisms of spermidine-induced autophagy and geroprotection. Nat Aging. 2022;2(12):1112-29.
14. Yang J, Zhang W, Zhang S, Iyaswamy A, Sun J, Wang J, et al. Novel Insight into Functions of Transcription Factor EB (TFEB) in Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease. Aging Dis. 2023;14(3):652-69.
15. Wang Y-X, Ke X-G, Wang C, Peng K-B, Wu H-Z, Yang Y-F. Rhapontigenin Improves Non-alcoholic Fatty Liver Disease by Inducing Lipophagy Through the ACOX1 and mTOR/ULK1 Pathways. Pharmacognosy Magazine. 2023;20(1):43-56.
16. Jayatunga DPW, Hone E, Khaira H, Lunelli T, Singh H, Guillemin GJ, et al. Therapeutic Potential of Mitophagy-Inducing Microflora Metabolite, Urolithin A for Alzheimer’s Disease. Nutrients. 2021;13(11).
17. Imai SI, Guarente L. It takes two to tango: NAD(+) and sirtuins in aging/longevity control. NPJ Aging Mech Dis. 2016;2:16017.
18. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, Armstrong ML, Reisdorph N, McQueen MB, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD(+) in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018;9(1):1286.
19. Brakedal B, Dolle C, Riemer F, Ma Y, Nido GS, Skeie GO, et al. The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metab. 2022;34(3):396-407 e6.
20. Presterud R, Deng WH, Wennerstrom AB, Burgers T, Gajera B, Mattsson K, et al. Long-Term Nicotinamide Riboside Use Improves Coordination and Eye Movements in Ataxia Telangiectasia. Mov Disord. 2024;39(2):360-9. DOI: 10.1002/mds.29645.
21. Nacarelli T, Lau L, Fukumoto T, Zundell J, Fatkhutdinov N, Wu S, et al. NAD(+) metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome. Nat Cell Biol. 2019;21(3):397-407.
22. Chen AC, Martin AJ, Choy B, Fernandez-Penas P, Dalziell RA, McKenzie CA, et al. A Phase 3 Randomized Trial of Nicotinamide for Skin-Cancer Chemoprevention. N Engl J Med. 2015;373(17):1618-26.
23. Beltra M, Pollanen N, Fornelli C, Tonttila K, Hsu MY, Zampieri S, et al. NAD(+) repletion with niacin counteracts cancer cachexia. Nat Commun. 2023;14(1):1849.
24. Ferrell M, Wang Z, Anderson JT, Li XS, Witkowski M, DiDonato JA, et al. A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk. Nat Med. 2024;30(2):424-34.
25. Wirth M, Benson G, Schwarz C, Kobe T, Grittner U, Schmitz D, et al. The effect of spermidine on memory performance in older adults at risk for dementia: A randomized controlled trial. Cortex. 2018;109:181-8.
26. Hou Y, Chu X, Park JH, Zhu Q, Hussain M, Li Z, et al. Urolithin A improves Alzheimer’s disease cognition and restores mitophagy and lysosomal functions. Alzheimers Dement. 2024.
27. Singh A, D’Amico D, Andreux PA, Dunngalvin G, Kern T, Blanco-Bose W, et al. Direct supplementation with Urolithin A overcomes limitations of dietary exposure and gut microbiome variability in healthy adults to achieve consistent levels across the population. Eur J Clin Nutr. 2022;76(2):297-308.
28. Liu S, D’Amico D, Shankland E, Bhayana S, Garcia JM, Aebischer P, et al. Effect of Urolithin A Supplementation on Muscle Endurance and Mitochondrial Health in Older Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2144279.
29. Faitg J, D’Amico D, Rinsch C, Singh A. Mitophagy Activation by Urolithin A to Target Muscle Aging. Calcif Tissue Int. 2024;114(1):53-9.
