Kols er en utbredt tilstand forbundet med høy sykelighet og dødelighet. Det finnes ingen kurativ behandling, og utover primærforebygging har vi kun symptomlindrende behandling å tilby disse pasientene. Det er et stort behov for mer presis og effektiv behandling av denne pasientgruppen. Kan ny kunnskap om lungefunksjonsutvikling flytte forskningsfronten?
Sigrid A. Aalberg Vikjord, LIS, PhD, Lungemedisinsk avdeling, St. Olavs hospital og forsker, HUNT forskningssenter, Fakultet for medisin og helsevitenskap, NTNU
Obstruktive lungesykdommer, herunder astma og kols, er sykdommer med høy utbredelse både i Norge og på verdensbasis. Forekomsten av kols i Norge ligger rundt 6-7% hos voksne over 40 år, og tilsvarende tall for astma er 5-6% (1, 2). På verdensbasis er kols den tredje ledende dødsårsaken, i Norge den fjerde ledende. Kols er dessuten assosiert med betydelig sykdomsbyrde og helsetjenestebehov (3). Det siste tiåret har riktignok andelen som lever med kols i befolkningen gått ned. Dette kan i hovedsak forklares av at vi røyker mindre enn før. Likevel vil forekomsten av kols holde seg høy i mange år fremover, på grunn av økende antall eldre i befolkningen. Utover Norges grenser observeres det økende røykeforekomst flere steder – også hos unge, særlig i fremvoksende økonomier og land med aggressiv markedsføring av tobakksprodukter (3). Den globale prevalensen er anslått å øke med 23 % innen 2025 (4).
En hovedutfordring ved kols er at man ved diagnosetidspunktet oftest har en etablert og til dels irreversibel luftveis- og parenchymskade. Årsaken til at dette oppdages for sent er sammensatt. Ett av problemene er at gullstandarden for diagnostisering av kols, spirometri, ikke er i stand til å påvise tidlige forandringer i luftveiene. Derfor vil pasienter med obstruktive luftveissymptomer, men med normal spirometri, kunne gå i flere år med ubehandlet inflammasjon i luftveiene før dette vil vises ved objektive undersøkelser. Oscillometri vil kunne fange opp patologiske forandringer på et tidligere tidspunkt, men er foreløpig ikke bredt etablert i klinisk praksis.
I dag har vi ingen kurativ behandling ved kols, og behandlingen er i hovedsak symptomrettet. Utover behandlingsalternativer for utvalgte pasienter, som oksygenbehandling, non-invasiv ventilasjon og lungevolumreduksjon, finnes det ingen behandling som er vist å redusere mortaliteten (3). Aktuelle medikamenter er i hovedsak bronkodilaterende og antiinflammatoriske midler, fortrinnsvis i form av inhalasjoner. Trippel inhalasjonsbehandling (en kombinasjon av langtidsvirkende beta-agonist, muskarinantagonist og inhalert kortikosteroid) har i randomiserte studier vist reduksjon av mortalitet, spesielt kardiovaskulær mortalitet (5). Imidlertid kreves langtidsdata for å kunne bekrefte disse funnene. Bronkodilaterende behandling har vært anerkjent som effektivt ved obstruktive lungesykdommer så tidlig som i 1903. Salbutamol, under handelsnavnet Ventoline, kom på markedet i 1969. Siden slutten av 60-tallet har vi behandlet kols med lignende tilnærming, altså i form av hurtig- og langtidsvirkende bronkodilaterende behandling, som monoterapi med adrenergika eller antikolinergika, eller i kombinasjon. For astma har utviklingen bydd på enkelte store gjennombrudd, som introduksjonen av inhalerte kortikosteroider på 70- og 80-tallet, samt den biologiske revolusjonen for pasienter med alvorlig astma det siste tiåret. Også mot kols er biologisk behandling på trappene, men foreløpig evidens viser effekt kun for et liten andel pasienter med eosinofilt drevet luftveisinflammasjon (6). Mangelen på nye terapeutiske muligheter er slående, til tross for stor innsats på forskningsfronten over mange år med økende forståelse for de underliggende patofysiologiske mekanismene. Vi er foreløpig langt unna presisjonsmedisin for den enkelte kolspasient, og det trengs alternative tilnærminger.
Røyking er den viktigste prediktoren for utvikling av kols, men ikke alle som røyker får kols, og rundt 20 % av personer med kols har aldri røkt (7). Røyking som konfunderende faktor er så dominerende – og utbredelsen av aktiv og passiv røyking har historisk sett vært så høy – at forskning på andre risikofaktorer har vært vanskelig. Når vi nå ser en nedgang i antallet røykere, vil andre risikofaktorer antagelig gjøre seg gjeldende. Genetisk sårbarhet sammen med sosiale helseforskjeller og ugunstig helseatferd er kjente risikofaktorer. Betydningen av faktorer som astma i barndommen og luftveisinfeksjoner i tidlige leveår er derimot uavklart, delvis på grunn av bi-direksjonaliteten i slike sammehenger. Klimaendringer og økt urbanisering spås også å bli en viktig faktor for utvikling av obstruktive lungesykdommer (8).
For å komme videre i disse problemstillingene er det interessant å se på utvikling av lungefunksjon i et livsløpsperspektiv. Det er en viss heterogenitet i lungefunksjonsutviklingen, hvor enkelte mønstre er forbundet med økt risiko for kols. De siste årene har konseptet «lung function trajectories», noe klønete oversatt med «utviklingskurver av lungefunksjon», fått økt oppmerksomhet både blant klinikere og forskere. Denne artikkelen vil oppsummere eksisterende kunnskapsgrunnlag, samt skissere noen mulige veier videre.
Utviklingen av lungene starter rundt uke 4 i fosterlivet, og fortsetter frem til ung voksenalder. Under organogenesen i første trimester dannes organer fra de tre primære kimbladene: endoderm, mesoderm og ektoderm. De endodermale lungeknoppene oppstår som en utvekst fra den ventrale veggen av tarmrøret, under det som senere danner trakea (Fig. 1). Over de neste par ukene deler disse primære lungeknoppene seg inn i sekundære lungeknopper, som senere blir lungelapper, og tertiære lungeknopper, som danner lungesegmentene. Epitelrør dannes fra uke 5 under den pseudoglandulære fasen av lungevekst, etterfulgt av omfattende forgrening av luftveiene i den kanalikulære fasen fra uke 16 (Fig. 2). Alveolarisering av omkringliggende mesenkymale celler skjer i den sakkulære og alveolære fasen, og den sistnevnte fasen fortsetter parallellt med mikrovaskulær modning gjennom de to første tiårene av livet. Dette tydeliggjør at denne utviklingsfasen er sårbar for ekstern påvirkning, og at lungefunksjon kan påvirkes av vertsfaktorer eller ytre påvirkning.
Den normale lungefunksjonens forløp gjennom livsløpet har tre faser: en vekstfase som varer fra fødsel til tidlig voksen alder, et toppnivå eller platå-fase som nås rundt tyveårsalder, og en fase med tap av lungefunksjon som skyldes normal aldring av lungene (9). Allerede på 70-tallet identifiserte Burrows og kolleger en periode fra sen barndom og ungdomsår der lungemodning gav betydelig økning av FEV1 og FVC uavhengig av høydevekst, og en platåfase fra sene tenår til midten av 30-årene med relativt lite endring i disse parametrene (10). De fant at det fysiologiske fallet i FEV1 og FVC antagelig begynner i midten av 30-årene, selv om nylige studier peker på at dette fallet kan starte enda tidligere. Utviklingsfasene kan endres av miljømessige, kliniske og genetiske faktorer – i positiv og negativ retning (11). En rekke studier har vist at det er flere potensielle utviklingsforløp i disse fasene, og at noen av dem kan ha betydelige implikasjoner for sykelighet og dødelighet (12). Individer med lungefunksjonsutvikling under normalen har økt forekomst av kardiovaskulære, metabolske og psykiske lidelser (12), mens de med supranormale verdier viser tegn til sunn aldring.
Siden 1970-tallet har man postulert at kols er kjennetegnet ved et akselerert tap av forsert ekspiratorisk volum etter ett sekund (FEV1) over tid. Et nøkkelstudie ved Peter Lange og kolleger, publisert i 2015 (13), introduserte en ny måte å tenke på lungefunksjonsutvikling. De fulgte i overkant av 650 individer rekruttert fra tre store befolkningsundersøkelser over tid, og fant at kols kunne utvikle seg på flere ulike måter: Ikke bare ved akselerert tap, men også hos individer med normalt fall i lungefunksjon over tid, men som hadde suboptimal lungefunksjon som utgangspunkt. Denne enkle, men elegante studien konkluderte med at lav FEV1 i tidlig voksenalder er en viktig risikofaktor for utvikling av kols, og at akselerert tap ikke er en obligat del av patogenesen.
Senere studier som har fulgt individer fra barndom og inn i voksenalder har identifisert en rekke ulike måter lungefunksjon kan utvikle seg på (Fig. 3) (9). Disse utviklingsbanene er et resultat av dynamiske, og ofte kumulative, gen-miljø-interaksjoner gjennom livsløpet. Slike interaksjoner, forårsaket av alt fra røyking til virusinfeksjoner, gir epigenetiske endringer som påvirker genekspresjon og vertens immunologiske hukommelse (9).
Det mest spennende mønsteret blant disse banene er kalt «lung function catch-up», eller innhenting av lungefunksjon. Individer som følger dette utviklingsmønsteret har suboptimal lungefunksjon som barn og ungdom, men henter dette inn og ender opp med en normal lungefunksjon som voksne. Hvorfor noen individer gjennomgår catch-up, mens andre ikke gjør det, er gjenstand for intens akademisk oppmerksomhet. Ved å kartlegge likheter og forskjeller mellom disse ulike gruppene vil man gjennom tidlig intervensjon kunne bli i stand til å legge til rette for slik innhenting av lungefunksjon. Dette vil være viktig for barn som av ulike grunner har nedsatt lungefunksjon, for eksempel barn som har hatt alvorlig astma, hyppige luftveisinfeksjoner, eller som er født for tidlig. Disse gruppene vil naturligvis skille seg fra hverandre også internt, på grunn av ulik patogenese og risikofaktorer. Tanken er like fullt besnærende: Hvis man kan identifisere en driver av «catch-up»-effekten, vil dette være egnet som et terapeutisk mål? Kan man oppnå samme effekt med målrettet behandling til barn i risikogrupper eller for voksne med redusert lungefunksjon?
En av utfordringene med forskning på catch-up-fenomenet er mangelen på passende kohorter. Svært få befolkningsundersøkelser har repeterte lungefunksjonsmålinger på samme individer fra barndom til voksen alder, og det vil ta flere tiår å samle inn data hvis man skulle ha planlagt et slikt studium prosektivt. Noen få unntak, som HUNT-undersøkelsen i Trøndelag, og den australske Tasmanian Longitudinal Health Study (TAHS), finnes allerede. Disse store befolkningsundersøkelsene er gullgruver for forskere som er opptatt av lungefunksjonsutvikling.
Det er ikke bare catch-up som er av klinisk interesse. Det er nyttig å studere utviklingskurver av lungefunksjon også hos voksne, spesielt der man har data både før og etter utviklingen av kols. Det er stor interesse rundt identifisering av biomarkører for ulike utviklingskurver, spesielt de som kan predikere en tidlig risiko for utvikling av kols. Den beste kolsbehandlingen er forebygging, og har man en tidlig markør på risiko, vil man kunne gi målrettet informasjon til individet det gjelder. En foreløpig uprøvd tilnærming er å behandle personer før de får spirometrisk målbar sykdom, såkalt pre-kols, som kjennetegnes av røykeanamnese og obstruktive luftveissymptomer, men fravær av obstruktiv ventilasjonsinnskrenkning ved spirometri. Det er vist at disse individene har høyere risiko for utvikling av hjerte-karsykdom, samt høyere mortalitet, på lik linje med personer med manifest kols (14).
En utfordring knyttet til slike studier er mangelen på retning – hva skal man studere, og hva skal man se etter? Det er gjort en rekke studier på genetiske varianter som medfører økt risiko for utvikling av kols, og det er kartlagt flere genpolymorfismer som gir økt risiko, blant annet gjennom økt sårbarhet for tobakkeksponering (15). Men man kan ha genetisk sårbarhet uten å utvikle sykdom. Dette handler ikke bare om eksponeringer, men også om hvordan genene uttrykkes – hvordan de pakkes sammen, metaboliseres og syntetiseres til proteiner. Multiomikk, studiet av hvordan disse prosessene henger sammen, er derfor en lovende vei videre i fagfeltet. Hvis man kan påvise spesielle proteinsignaler som er knyttet opp mot tidlig risiko for kols, vil man kunne følge opp disse individene tettere med behandling og livsstilsintervensjon som forhindrer irreversibel lungeskade.
Studier av utviklingsbaner av lungefunksjon er et felt som er helt i startgropen. Det er mange ubesvarte spørsmål knyttet til utvikling av lungefunksjon, herunder hvordan man kan forebygge eller reversere suboptimal utvikling, hvordan man kan legge til rette for optimal lungefunksjonsutvikling, og hvordan man skal oversette dette til kunnskap som kan anvendes i klinikken, såkalt translasjonsforskning. Mekanistiske studier, for eksempel i form av multiomikk, vil kunne virke hypotesegenererende og peke ut veien videre. Norske populasjonsstudier står i en særstilling når det gjelder å besvare slike spørsmål, på grunn av brede, longitudinelle data med høy kvalitet, og mulighet for kobling til en rekke nasjonale registre. Veien mot persontilpasset medisin, samt tidlig diagnostikk og muligheten for mer treffsikker forebygging, ser mer farbar ut enn på lenge. Dette lover godt for en av våre store folkehelseutfordringer.
1. Folkehelseinstituttet. Helsetilstanden i Norge 2018. [Public Health in Norway 2018] Rapport 2018. Oslo; 2018.
2. Melbye H, Helgeland J, Karlstad O, Ariansen I, Langhammer A, Wisloff T, et al. Is the Disease Burden from COPD in Norway Falling off? A Study of Time Trends in Three Different Data Sources. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2020;15:323-34.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for Prevention, Diagnosis and Management of COPD: 2024 Report. 2024.
4. Boers E, Barrett M, Su JG, Benjafield AV, Sinha S, Kaye L, et al. Global Burden of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Through 2050. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2346598.
5. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wedzicha JA, et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med. 2020;383(1):35-48.
6. Singh D. Tezepelumab in adults with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD): efficacy and safety from the phase 2a COURSE study. 2024.
7. Lamprecht B, McBurnie MA, Vollmer WM, Gudmundsson G, Welte T, Nizankowska-Mogilnicka E, et al. COPD in never smokers: results from the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest. 2011;139(4):752-63.
8. Tran HM, Chuang TW, Chuang HC, Tsai FJ. Climate change and mortality rates of COPD and asthma: A global analysis from 2000 to 2018. Environ Res. 2023;233:116448.
9. Melen E, Faner R, Allinson JP, Bui D, Bush A, Custovic A, et al. Lung-function trajectories: relevance and implementation in clinical practice. Lancet. 2024;403(10435):1494-503.
10. Burrows B, Knudson RJ, Lebowitz MD. The relationship of childhood respiratory illness to adult obstructive airway disease. Am Rev Respir Dis. 1977;115(5):751-60.
11. Agusti A, Melen E, DeMeo DL, Breyer-Kohansal R, Faner R. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: understanding the contributions of gene-environment interactions across the lifespan. Lancet Respir Med. 2022;10(5):512-24.
12. Agusti A, Noell G, Brugada J, Faner R. Lung function in early adulthood and health in later life: a transgenerational cohort analysis. Lancet Respir Med. 2017;5(12):935-45.
13. Lange P, Celli B, Agusti A, Boje Jensen G, Divo M, Faner R, et al. Lung-Function Trajectories Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2015;373(2):111-22.
14. Wijnant SRA, De Roos E, Kavousi M, Stricker BH, Terzikhan N, Lahousse L, et al. Trajectory and mortality of preserved ratio impaired spirometry: the Rotterdam Study. Eur Respir J. 2020;55(1).
15. Casas-Recasens S, Cassim R, Mendoza N, Agusti A, Lodge C, Li S, et al. Epigenome-Wide Association Studies of COPD and Lung Function: A Systematic Review. Am J Respir Crit Care Med. 2024.