Myelomatose affiserer hovedsaklig eldre pasienter. Vanlige symptomer er anemi, nedsatt nyrefunksjon, skjelettskade og hyperkalsemi. Artikkelen gjennomgår viktige generelle aspekter og tar spesielt for seg førstelinjebehandlingen ved myelomatose. Høydosebehandling med autogen stamcellestøtte står sentralt. CAR-T behandling kan utfordre stamcellestøtte, og nyere behandling kan redusere kortikosteroidbruken.
Frida Askeland, overlege, ph.d.-kandidat, Oslo Myelomatosessenter
Myelomatose er en klonal plasmacellesykdom som kjennetegnes av et sykdomsbilde med anemi, nedsatt nyrefunksjon, skjelettskade og hyperkalsemi. I Norge er det omtrent 500 personer som får diagnosen hvert år og median alder ved diagnose er 72 år (1). På tross av at overlevelsen har økt betydelig de siste tre tiårene (2) vil de fleste pasienter oppleve gjentatte tilbakefall og nye behandlingslinjer før de tilslutt dør av sykdommen. De dypeste og mest langvarige remisjonene kommer i de første behandlingslinjene. Fravær av målbar sykdom (MRD negativitet) i benmargen er den dypeste responsen som kan oppnås med behandling (3) og den viktigste prognostiske markøren i myelomatose (4-6). MRD er nylig anbefalt å bruke som surrogatmarkør for progresjonsfri overlevelse i kliniske studier i myelomatose (7).
Hva slags behandling man velger i første linje avhenger av om pasienten forventes å tåle toksisiteten av høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS), Figur 1. Det norske handlingsprogrammet for myelomatose anbefaler at «alle pasienter < 70 år, med mindre det foreligger kontraindikasjoner, bør tilbys HMAS og at friske motiverte pasienter > 70 år kan vurderes for dette» (8).
Øvrig plasmacellerettet behandling består som regel av en kombinasjonsbehandling med to, tre eller fire medikamenter med ulik virkningsmekanisme, der et av medikamentene stor sett alltid er et kortikosteroid. Det er godt dokumentert at kombinasjonsbehandling med fire medikamenter er mer effektivt enn med tre som igjen mer effektivt enn med to (9, 10). Hva man velger avhenger av hva man har tilgang på, medikamentenes sikkerhetsprofil og pasientens komorbiditet. Behandlingen deles inn i sykluser som varer fra 21-35 dager avhengig av protokoll. Det gis i all hovedsak kontinuerlig behandling frem til tilbakefall av sykdommen eller til intolerable bivirkninger.
Både grunnsykdommen og plasmacellerettet behandlingen gir økt mottagelighet for å få infeksjoner (11) og infeksjoner er en av de vanligste årsakene til komplikasjoner og død under aktiv behandling av myelomatose (12). Vaksinasjon er derfor en viktig støttebehandling hos myelomatosepasienter. Alle skal få tilbud om årlig influensa og covid-19 vaksine og om pneumokokkvaksine hvert 6 år. Etter HMAS skal alle anbefales revaksinasjon (13). Videre skal de aller fleste pasienter bruke valaciklovir (500 mg daglig, per os) som profylakse mot reaktivering av herpesvirus. Mange pasienter har hypogammaglobulinemi eller får dette som følge av behandlingen de mottar. Substitusjonsbehandling med immunglobuliner gis som regel etter en alvorlig eller flere enn én infeksjon med kapselkledde bakterier.
Myelomatosecellene infiltrerer skjelettet og mange pasienter har risiko for å patologiske frakturer. Derfor er det anbefalt at alle pasienter skal _behandles med bisfosfonat (zoledronsyre) og kalsium/d-vitamintilskudd som støttende behandling for å motvirke bentap og brudd (8).
Behandlingen består av fem ulike faser; induksjon, stamcellehøsting, høydosebehandling, konsolidering og vedlikeholdsbehandling. Induksjonen består av fire sykluser med kombinasjonsbehandling. Etter dette mobiliseres stamceller fra benmargen med syklofosfamid og G-CSF slik at stamceller kan høstes fra perifer vene. Deretter legges pasienten inn på sykehus og mottar høydose melfalan og reinfusjon av egne stamceller. Når pasienten har kommet seg etter høydosebehandlingen starter konsolideringen der pasienten igjen mottar 2-4 sykluser med den samme kombinasjonsbehandlingen som ble gitt i induksjonen. Tilslutt settes pasienten på vedlikeholdsbehandling frem til tilbakefall eller intolerable bivirkninger.
Standard første linje behandling for denne pasientpopulasjonen har vært induksjon og konsolidering med bortezomib, lenalidomid og deksametason (VRd) og lavdosert lenalidomid som vedlikeholdsbehandling. I desember 2023 ble resultantene fra EMN17/PERSEUS studien publisert i NEJM (14). Studien sammenlignet daratumumab (dara) kombinert med VRd med standardbehandlingen VRd. 709 pasienter ble randomisert til å enten motta behandling med dara-VRd i induksjon og konsolidering etterfulgt av dara-R som vedlikehold eller til VRd induksjon og konsolidering etterfulgt av R vedlikehold alene. Alle fikk HMAS etter de fire første syklusene og VRd ble administrert likt i begge armer.
Mediant stamcelleutbytte var lavere i dara-gruppen enn i VRd-gruppen, likevel mottok tilnærmet lik andel i begge grupper HMAS og tiden til hematologisk rekonstitusjon etter HMAS var lignende i begge grupper.
Tillegg av dara ga bedre responsrater og dypere responser. Samlet respons var 96.6% i dara-gruppen mot 93.8% i VRd-gruppen. I dara-gruppen oppnådde 75% av pasientene fravær av målbar sykdom i benmargen (MRD-negativitet 10-5) mot 47.5% i VRd gruppen. Median oppfølgingstid var 47.5 måneder og da hadde henholdsvis 14% av pasientene fått tilbakefall eller dødd i dara-gruppen mot 29% i VRd-gruppen. Median PFS var ikke nådd i noen av gruppene.
I begge gruppene opplevde de fleste pasientene uønskede hendelser (AE) av grad 3 eller 4. De hyppigst forekommende var nøytropeni, infeksjoner og trombocytopeni, som er vanlige komplikasjoner til grunnsykdommen og ved behandling av myelomatose. Det var flere alvorlige uønskede hendelser (SAE) i dara-gruppen enn i VRd-gruppen (57% versus 49%) men flere døde av alvorlige uønskede hendelser i VRd-gruppen enn i dara-gruppen (16 mot 13 dødsfall). Videre var det flere pasienter i VRd-gruppen som måtte slutte med alle studiemedisiner grunnet toksisitet enn i dara-gruppen (21% mot 9%). Dette skyldes i all hovedsak at daratumumab er godt tolerert og at det var få som sluttet med dette medikamentet.
Disse resultatene vil med stor sannsynlighet endre behandlingsalgoritmen for pasienter med nydiagnostisert myelomatose som skal ha HMAS og det er allerede søkt FDA og EMA om markedsføringstillatelse.
Kimær antigenreseptor (CAR) T-Celleterapi er en celleterapi der man modifiserer gener i pasientens egne T-celler slik at T-cellene gjenkjenner spesifikke proteiner på kreftcellenes overflate (Figur 3). CAR-T celleterapien cilta-cel er godkjent av FDA og EMA til behandling av myelomatose i første tilbakefall (15). Cilta-cel er rettet mot proteinet BCMA som utrykkes på myelomatosecellene og det har vist god effekt på progresjonsfri overlevelse sammenlignet med standard behandling (16, 17).
CARTIUDE-6 er en global randomisert studie der man sammenligner dara-VRd etterfulgt av cilta-cel og lenalidomid vedlikehold mot standardbehandlingen dara-VRd induksjon etterfulgt av HMAS, dara-VRd konsolidering og lenalidomid vedlikehold. Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse. Det er flere norske pasienter med i studien.
Daratumumab i kombinasjon med lenalidomid og deksametason (dara-Rd) som kontinuerlig behandling til pasienter med myelomatose som ikke er aktuelle for HMAS, ble godkjent av EMA i 2019. Godkjenningen er basert på resultatene fra MAIA studien (18, 19), en randomisert fase 3 studie som sammenlignet dara-Rd mot standardbehandlingen Rd og viste at å legge til daratumumab gir en 35 % reduksjon i risiko for død sammenlignet med standardbehandlingen.
Daratumumab i kombinasjon med lenalidomid og deksametason til behandling av voksne pasienter med nydiganostisert myelomatose hvor autolog stamcelletransplantasjon ikke er aktuelt, kan tas i bruk i Norge fra 1. oktober 2024 etter beslutning fra Nye metoder.
Isatuximab er et monoklonalt CD38 antistoff og har samme virkningsmekanisme og effekt som daratumumab (20). I den nylig publiserte fase-3-studien IMROZ, der man behandlet pasienter med nydiagnostisert myelomatose som ikke var aktuelle for HMAS med VRd, med eller uten isatuximab, oppnådde gruppen som fikk isatuximab dypere responser og forlenget progresjonsfri overlevelse enn gruppen som fikk VRd alene. Imidlertid var alder>79 år et eksklusjonskriterium i studien (21). Det er sannsynlig at isatuximab i kombinasjon med VRD vil bli standardbehandling for denne populasjonen opp til 79 år.
REST-studien er en pågående akademisk fase 2-studie der målet er å evaluere effekten og sikkerheten til det nye behandlingsregimet isatuximab-bortezomib-lenalidomid og tidsbegrenset deksametason hos pasienter med nydiagnostisert myelomatose som ikke er aktuelle for HMAS. I studien har man tatt vekk deksametason etter 2 sykluser, da man vet at langvarig bruk av kortikosteroider øker pasienters mottagelighet for infeksjoner og at infeksjoner er den viktigste årsaken til komplikasjoner og tidlig død hos eldre pasienter med myelomatose (22). Studien er ferdig rekruttert og 51 pasienter er inkludert. Median alder er 77 år. Studien finner at isatuximab sammen med bortezomib, lenalidomid og kortvarig deksametason har en tolerabel sikkerhetsprofil. Ved median oppfølging på 23 måneder har alle pasienten respondert på behandlingen og 35.3% alle pasientene har oppnådd MRD negativ komplett respons. Data for progresjonsfri overlevelse kommer til å bli presentert siste kvartal 2024.
Monoklonale CD38 antistoff som behandling i første linje er gunstig for alle pasienter med myelomatose. Tillegg av monoklonale CD38 antistoffer til standardbehandling gir forlenget progresjonsfri overlevelse for hele populasjonen og økt totaloverlevelse for pasientpopulasjonen som ikke er aktuell for HMAS. Med lengre oppfølgingstid vil dette med stor sannsynlighet også gjelde for HMAS populasjonen. Kontinuerlig behandling med monoklonale CD38 antistoffer tolereres godt i alle aldersgrupper og det er få pasienter som stopper denne behandling på grunn av bivirkninger. Behandlingskombinasjoner der kortikosteroider fjernes raskt eller ikke inngår i det hele tatt, ser ut til å være trygt med tanke på effekt og vil helt sikkert redusere bivirkningstrykket pasientene opplever ved kontinuerlig behandling.
1. Norway CRo. Cancer in Norway 2022: Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo, Norway: Cancer Registry of Norway; 2022.
2. Langseth ØO, Myklebust TÅ, Johannesen TB, Hjertner Ø, Waage A. Incidence and survival of multiple myeloma: a population-based study of 10 524 patients diagnosed 1982–2017. Br J Haematol. 2020;191(3):418-25.
3. Kumar S, Paiva B, Anderson KC, Durie B, Landgren O, Moreau P, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e46.
4. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Rawstron AC, Owen RG, Child JA, Thakurta A, et al. Association of Minimal Residual Disease With Superior Survival Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(1):28-35.
5. Lonial S, Anderson KC. Association of response endpoints with survival outcomes in multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(2):258-68.
6. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Anderson KC, Neri P, Paiva B, Samur M, et al. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2020;4(23):5988-99.
7. Administration USFD. Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting 2024 [Available from: www.fda.gov/media/177652/download.
8. Schjesvold F, Tsykunova G, Guldbrandsen N, Haukås E, Rolke J, Hjertner Ø, et al. Maligne blodsykdommer – handlingsprogram. Kaptittel 8: Myelomatose: Norsk selskap for hematologi; 2023 [Available from: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/maligne-blodsykdommer–handlingsprogram/myelomatose.
9. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(8):1086-107.
10. Rodriguez-Otero P, Paiva B, San-Miguel JF. Roadmap to cure multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2021;100:102284.
11. Mohty M, Cavo M, Fink L, Gonzalez‐McQuire S, Leleu H, Mateos MV, et al. Understanding mortality in multiple myeloma: Findings of a European retrospective chart review. 2019;103(2):107-15.
12. King T. Steroid-associated side effects: a symptom management update on multiple myeloma treatment. Number 2/April 2017. 2017;21(2):240-9.
13. Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell [Available from: https://www.fhi.no/va/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksinasjon-ved-sykdom/vaksinasjon-ved-medfodt-immunsvikt/?term=#stamcelletransplantasjon-inkludert-hmas.
14. Sonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, Quach H, Ho PJ, Beksac M, et al. Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2023.
15. agency Em. Carvykti Product Information 2024 [Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/carvykti-epar-product-information_en.pdf.
16. Berdeja JG, Madduri D, Usmani SZ, Jakubowiak A, Agha M, Cohen AD, et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. The Lancet. 2021;398(10297):314-24.
17. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, Spencer A, Anguille S, Mateos M-V, et al. Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2023;389(4):335-47.
18. Facon T, Kumar S, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, Bahlis N, et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019;380(22):2104-15.
19. Facon T, Kumar SK, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, Bahlis N, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021;22(11):1582-96.
20. Moreno L, Perez C, Zabaleta A, Manrique I, Alignani D, Ajona D, et al. The mechanism of action of the anti-CD38 monoclonal antibody isatuximab in multiple myeloma. 2019;25(10):3176-87.
21. Facon T, Dimopoulos M-A, Leleu XP, Beksac M, Pour L, Hájek R, et al. Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2024.
22. Askeland FB, Haukås E, Slørdahl TS, Klostergaard A, Alexandersen T, Schjøll D, et al. Replacing Steroids in Transplant-Ineligible Multiple Myeloma: The Phase 2 Isatuximab-Bortezomib-Lenalidomide-Dexamethasone Rest Study. Blood. 2023;142:3381.
