Ved akutt hjerneinfarkt anbefales raskest mulig diagnostikk og vurdering av akuttbehandling med trombolyse og/eller trombektomi for å begrense hjerneskade. Nyere kunnskap viser at «tid er hjerne» også ved hjerneblødning. Rask og vedvarende blodtrykkskontroll, rask reversering av eventuell antikoagulerende legemidler og tidlig vurdering av kirurgi begrenser hjerneskade og gjør at flere pasienter får et godt funksjonsnivå også ved hjerneblødning.
Håkon Ihle-Hansen MD PhD, seniorforsker, Overlege ved Geriatri, slag og rehabilitering, Bærum Sykehus
Marte Meyer Walle-Hansen MD, stipendiat, lege i spesialisering geriatri, Bærum sykehus
Ingvild Nakstad MD, Overlege i nevrologi, stipendiat Bærum Sykehus
Gisle Berg Helland MD, stipendiat, lege i spesialisering nevrologi, Ullevål Universitetssykehus
Guri Hagberg MD PhD, Prosjektleder SIFT (The Safety of intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke with recent ingestion of factor Xa inhibitor study), Overlege Seksjon for hjerneslag, Ullevål Universitetssykehus
Hege-Ihle Hansen MD Phd, Overlege ved Akuttmedisinsk avdeling, Ullevål Universitetssykehus, 1. amanuensis ved Senter for medisinsk etikk, UIO
Av de årlige 10 000 akutte hjerneslagene i Norge, utgjør hjerneblødninger 14%. Hjerneblødning er en alvorlig sykdom, der dødeligheten er 39%, og kun 36% er selvhjulpne etter 3 måneder (1). Spontan hjerneblødning skyldes ruptur av et intracerebralt blodkar. Rupturen kan oppstå spontant eller sekundært til et traume, og fører til blødning inn i det omkringliggende hjerneparenkymet eller ventrikulærsystemet. Den skiller seg derfor fra subaraknoidalblødninger, der blødningen oppstår mellom arachnoidea og pia mater, oftest med hyperakutt debut av hodepine, tidvis med ledsagende nevrologiske symptomer. Denne tilstanden er mer sjelden og behandles primært nevrokirurgisk.
Ved spontan hjerneblødning kan blødningens lokalisasjon, størrelse og eventuelle ledsagende ødem si noe om årsak og prognose. En blødning lokalisert dypt i hjernen (subkortikale blødninger) er forårsaket av ruptur i små perforerende arterier. Disse perforantarteriene er særlig sårbare for høyt blodtrykk over tid, med påfølgende lipohyalinose og degenerasjon av blodkar. Kortikal blødning skyldes oftest karmalformasjoner hos de yngre, og cerebral amyloid angiopati hos de eldre.
Hjerneslag er blålys-medisin, og ved mistenkt hjerneslag skal pasienten hurtig transporteres til nærmeste sykehus. Vi kan ikke skille mellom hjerneslag forårsaket av blodpropp eller blødning ved klinisk undersøkelse. Rask bildeundersøkelse er derfor avgjørende for valg av videre behandling, og CT caput inkludert CT angiografi er førstevalg av billedmodalitet i akuttfasen. Hos en pasient med hjerneblødning bør CT angiografi av de intracerebrale karene utføres for å påvise eventuelle underliggende strukturell karpatologi som utløsende årsak. En lekkasje av kontrastmiddel inn i hematomet («spot sign») tolkes som fortsatt pågående blødning og er en prognostisk viktig faktor for et dårligere utkomme. I tilfeller der blødingslokalisasjon ikke følger de vanlige arterielle kargebetene anbefales det å legge til kontrast i venefase for å utelukke sinusvenetrombose. (Figur 1)
Ingen enkelttiltak har så langt, vist dokumentert effekt på funksjon etter hjerneblødning. Til gjengjeld viser nyere studier at man ved etablering av standardiserte pasientforløp, såkalte «bundle of care», reduserer dødeligheten og oppnår bedre funksjon etter 3 måneder (2, 3). Den kombinerte intervensjonen består av:
1) rask og vedvarende blodtrykkskontroll, spesifisert som systolisk blodtrykk <140 mmHg innen 1 time etter innkomst sykehus,
2) rask reversering av eventuell antikoagulerende legemidler,
3) vurdering av kirurgi,
i tillegg til god homeostase gjennom kontroll av blodsukker (>6 til ≤ 10 mmol/L), behandling av feber med antipyretika, og forebygge og tidlig behandle komplikasjoner. (Figur 2)
Forhøyet blodtrykk er et vanlig funn i den hyperakutte fasen ved hjerneblødning. Årsaken er ikke fullt ut forstått, men er forbundet med økt risiko for ekspansjon av hematomet og ødemutvikling, som igjen er knyttet til dårlig utkomme i form av klinisk forverring, redusert funksjon og død (4). Tilsvarende har blodtrykksbehandling i den hyperakutte fasen (<6 timer fra symptomdebut) vist å kunne redusere hematom vekst, ødemutvikling og gi bedre funksjonsnivå målt med modified Rankin Scale (mRS) etter 3 måneder (5-8). En rekke studier har undersøkt blodtrykksbehandling med ulike protokoller ved akutt hjerneblødning. Oppsummert ser det ut til å være gunstig å raskt (innen 1-2 timer etter sykehusinnleggelse) senke systolisk blodtrykk til 140-160 mmHg (eller maks 70 mmHg systolisk blodtrykksreduksjon fra utgangsnivå) og holde det stabilt der det første døgnet, såfremt pasienten innkommer innen 6 timer etter symptomdebut (5, 9-11).
Nytten av oppstart av intensiv blodtrykksbehandling i tidsrommet 6-72 timer er usikker, men anbefales i gjeldende retningslinjer (6). Systolisk blodtrykk bør samtidig holdes over >110 mmHg for å unngå komplikasjoner, deriblant nyresvikt. Hos pasienter med skrøpelighet, store hematomer (>60 ml), og de med svært høye blodtrykksverdier ved innkomst, kan det være rimelig å senke systolisk blodtrykk ned mot 150-160 mmHg systolisk.
For å oppnå tilstrekkelig blodtrykkskontroll, og for samtidig å unngå for store svingninger i blodtrykket, som også antas å være ufordelaktig for utkomme, er det ofte nødvendig med intravenøs og kontinuerlig infusjon av antihypertensiva. Det foreligger ingen klare anbefalinger for valg av medikamenter, men basert på enkelte studier ser det ut til at glyseroltrinitrat ikke bør være førstevalg (12). Ved norske sykehus er labetalol, enten som bolus eller infusjon, et godt og mye brukt preparat i den hyperakutte fasen ved hjerneblødning.
Bruk av antitrombotisk behandling er vanlig og forbundet med en noe økt risiko for blødningskomplikasjoner, inkludert hjerneblødninger (13). I Norge har det vært en økende bruk av antikoagulantia de senere år (14). Selv om de fleste pasientene står på direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler (DOAK), som har redusert risiko for hjerneblødninger sammenliknet med warfarin, har økende bruk av slike medikamenter medført stigende forekomst av hjerneblødninger (15, 16).
Ved hjerneblødning sekundært til bruk av antitrombotisk behandling skal man umiddelbart seponere preparatet og vurdere å reversere virkningen av antikoagulerende legemidler.
Ved bruk av warfarin (Marevan®) anbefales protrombinkompleks (Octaplex®, Prothromplex®, Confidex®) etterfulgt av 10 mg Vitamin K (17-19). Vitamin K brukes fordi koagulasjonsfaktorene har betydelig kortere virkningstid enn warfarin (20). Protrombinkompleks doseres etter INR-nivå, men i en akutt situasjon vil én dose på 30 IE/kg være tilstrekkelig, selv ved høye INR-verdier (18).
For direkte trombin (faktor II)-hemmeren dabigatran eksisterer og foretrekkes det en spesifikk antidot (idarusizumab), som raskt og fullstendig eliminerer dabigatran og tilhørende effekt (21). Hvis spesifikk antidot ikke er tilgjengelig, kan også her protrombinkompleks eller aktivert protrombinkompleks (FEIBA®) vurderes.
For faktor Xa-hemmerne (endoksaban, rivaroxaban, apixaban) er det nå utviklet en felles spesifikk antidot (Andeksanet alfa), og som er ventet å være tilgjengelig i løpet av kort tid. Antidoten binder sirkulerende faktor Xa-hemmere, og fører til en rask reversering av anti-Xa-aktivitet med tilhørende hemostase (22, 23). I ANNEXa-1 studien ble Andeksanet alfa undersøkt mot standard behandling i en populasjon med pasienter med akutt hjerneblødning (symptomdebut <6 h, siste inntak av faktor Xa-hemmer <15 timer, hematomvolum 0,5 til 60 ml, Glasgow Coma Scale (GCS) >7), der hovedendepunktet var hematomvekst (>12.5 ml) innen 12 timer (24). Studiekarakteristika ved inklusjon er presentert i Tabell 1, som blant annet viser at pasientene var rundt 80 år og hadde moderate alvorlig hjerneslag målt ved NIHSS. Studien ble stoppet tidlig etter at 452 av 900 planlagte pasienter var inkludert, da man kunne vise at Adneksanet alfa reduserte hematomveksten. Gruppen som fikk Andeksanet alfa hadde også lavere anti-faktor Xa-aktivitet sammenliknet med de som fikk standard behandling (94,4% vs 23,5% reduksjon), og effekten så ut til å være uavhengig av alder, tid fra symptomdebut, og hematom størrelse/alvorlighetsgrad. Denne effekten på aktivitet var noe lavere ved endoksaban sammenliknet med apixaban og rivaroxaban (reduksjon av anti-faktor Xa aktiviktet ⁓ 95% vs 73%). Det var som nevnt færre med hematomvekst (>12,5 ml) i Andeksanet alfa gruppen, men det var ingen statistisk forskjell mellom gruppene når det kom til godt funksjonelt utkomme, definert som mRS<3 etter 30 dager eller død. I tillegg ble det observert økt forekomst av trombemboliske komplikasjoner i Andeksanet alfa gruppen (10.3% vs. 5.6%, p<0.05), og dette ble i hovedsak drevet av iskemiske slag og hjerteinfarkter. Pasienter med tidligere gjennomgått hjerneslag så ut til å være særlig utsatt for disse komplikasjonene. Da tallene er små må man være varsom med å konkludere, og man vil nok trenge mer sikkerhetsdata før preparatet kan brukes som standard ved akutt hjerneblødning. Hvis det kommer inn i guidelines som en mulighet, vil det være viktig å overvåke sikkerhetsprofilen av preparatet. Dette vil spesielt gjelde pasienter med akutt hjerneblødning som samtidig har forhøyet risiko for trombotiske hendelser.
Frem til en spesifikk antidot foreligger bør man bruke protrombinkompleks ved hjerneblødninger assosiert med bruk av faktor Xa-hemmere (20). I motsetning til Andeksanet alfa er ikke protrombinkompleks undersøkt i randomiserte studier i denne pasientgruppen, men fordi hjerneblødning er en alvorlig tilstand anbefales allikevel bruk av protrombinkompleks til tross for fravær av sikker effekt.
Tabell 2 viser orale antikoagulantia med tilhørende antidot og forslag til dosering.
Ved bruk av platehemmende behandling skal man ikke foreta seg noe ut over å seponere behandlingen. Infusjon av blodplatekonsentrat ser ut til heller å være skadelig, og har ingen plass i behandlingen av akutt hjerneblødning (25). Traneksamsyre har heller ingen dokumentert nytte ved akutte spontane hjerneblødninger (20, 25).
De fleste hjerneblødninger behandles konservativt da kirurgi ikke har vist effekt med unntak av ved truende herniering og derav vital indikasjon. Det er imidlertid utvikling på dette feltet, og det pågår flere studier. I en nylig publisert studie viste man effekt av minimal invasiv kirurgi ved operasjonstidspunkt innen 24 timer. Studien randomiserte pasienter med supratentorialle blødninger (hematom volum 30-80 ml), GCS mellom 5-14, National Institutes of Health Stroke Scale skår (NIHSS)>5, og premorbid funksjonsnivå mRS 0-1) (26). Resultatet var i hovedsak positivt for de med overfladisk kortikale blødninger, og ikke ved en dyp blødning slik vi har vist i Figur 1. Studien bestod som vi ser over av en svært selektert pasient gruppe, der man screenet over 11 000 for å inkludere 300 pasienter. I en annen nylig studie så man en trend mot økt overlevelse ved kirurgisk dekompressiv kraniektomi uten hematom evakuering ved alvorlige dype subkortikale blødninger, uten at de ble operert på vital indikasjon (27). Hva slags klinisk betydning studiene får gjenstår å se, men inntil videre rådes det til å konferere med nevrokirurg ved akutte hjerneblødninger, og sammen diskutere muligheter og nytten ved kirurgi.
Hvis blødningen skyldes karmalformasjoner avdekket på CT angiografi eller i spesielle tilfeller konvensjonell angiografi, kan det være aktuelt med nevrokirurgisk behandling i en stabil fase, og da for å forhindre nye hjerneblødninger.
Ved stor blødning, gjennombrudd til ventrikkel system (økt risiko for hydrocephalus utvikling) og blødning lokalisert i lillehjernen (fare for herniering grunnet redusert plassforhold) må pasienten monitoreres ekstra hyppig, med lav terskel for ny CT og fornyet konferering med nevrokirurg ved klinisk forverring. Klinisk indikasjon for ny CT caput er som hovedregel: fall i GCS score med ≥2 poeng, økning i NIHSS ≥ 2 poeng, pupille-endring, eller klinisk mistanke om hydrocephalusutvikling. Rutinemessig CT kontroll anbefales ikke lenger.
Hjerneblødninger som skyldes traumer behandles av ortopeder ved norske sykehus, men akutt-behandlingen er i hovedsak identisk med spontane hjerneblødninger.
Ved akutt hjerneblødning er velregulert blodsukker og behandling av feber viktig for hjernefunksjonen. Høyt blodsukker og kroppstemperatur kan bidra til ødemutvikling, hematom ekspansjon, celledød, redusert funksjonelt utkomme og død (28-30). De norske retningslinjene anbefaler å behandle blodsukker høyere enn 10 mmol/l, med mål om blodsukker mellom 6 og 8 mmol/l (31). I nyere studier, har man brukt ulike blodsukkermål for pasienter med diabetes (mål 7.8 -10 mmol/L) og de uten diabetes (mål 6.1-7.8 mmol/L) (2). Temperaturer over 37.5 grader behandles med paracetamol de første 24-48 timer etter debut av blødningen (31).
«Tid er hjerne» også ved hjerneblødning. Avdekkes en blødning i akuttmottaket må tiltak iverksettes umiddelbart, da dette gir bedre prognose for pasientene. Viktigste tiltak er rask og vedvarende blodtrykkskontroll, reversering av eventuell antikoagulasjons behandling, fortrinnsvis med spesifikk antidot, og vurdering av kirurgi. Fagfeltet er i rask utvikling, så her kan mye skje i årene fremover.
1. Fjærtoft H, Skogseth-Stephani R., Varmdal, T., Halle, K.K., Krokan T.G., Bjerkvik T.F., Indredavik, B. Årsrapport for 2022. , Report No.: 2022.
2. Ma L, Hu X, Song L, et al. The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2023; 402: 27-40.
3. Parry-Jones AR, Sammut-Powell C, Paroutoglou K, et al. An Intracerebral Hemorrhage Care Bundle Is Associated with Lower Case Fatality. Annals of neurology 2019; 86: 495-503.
4. Davis SM, Broderick J, Hennerici M, et al. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage. Neurology 2006; 66: 1175-81.
5. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. The New England journal of medicine 2013; 368: 2355-65.
6. Sandset EC, Anderson CS, Bath PM, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on blood pressure management in acute ischaemic stroke and intracerebral haemorrhage. European Stroke Journal 2021; 6: XLVIII-LXXXIX.
7. Li G, Lin Y, Yang J, et al. Intensive Ambulance-Delivered Blood-Pressure Reduction in Hyperacute Stroke. The New England journal of medicine 2024.
8. Delcourt C, Huang Y, Arima H, et al. Hematoma growth and outcomes in intracerebral hemorrhage: the INTERACT1 study. Neurology 2012; 79: 314-9.
9. Qureshi AI, Foster LD, Lobanova I, et al. Intensive Blood Pressure Lowering in Patients with Moderate to Severe Grade Acute Cerebral Hemorrhage: Post Hoc Analysis of Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH)-2 Trial. Cerebrovasc Dis 2020; 49: 244-52.
10. Yuan F, Yang F, Zhao J, et al. Controlling Hypertension After Severe Cerebrovascular Event (CHASE): A randomized, multicenter, controlled study. Int J Stroke 2021; 16: 456-65.
11. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J 2024.
12. Bath PM, Woodhouse LJ, Krishnan K, et al. Prehospital Transdermal Glyceryl Trinitrate for Ultra-Acute Intracerebral Hemorrhage: Data From the RIGHT-2 Trial. Stroke 2019; 50: 3064-71.
13. Gulati S, Solheim O, Carlsen SM, et al. Risk of intracranial hemorrhage (RICH) in users of oral antithrombotic drugs: Nationwide pharmacoepidemiological study. PloS one 2018; 13: e0202575.
14. Kjerpeseth LJ, Ellekjær H, Selmer R, et al. Trends in use of warfarin and direct oral anticoagulants in atrial fibrillation in Norway, 2010 to 2015. Eur J Clin Pharmacol 2017; 73: 1417-25.
15. Komen JJ, Pottegård A, Mantel-Teeuwisse AK, et al. Oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation at low stroke risk: a multicentre observational study European Heart Journal 2022; 43: 3528-38.
16. Grundtvig J, Ovesen C, Havsteen I, et al. Trends in incidence of oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage and sales of oral anticoagulants in Capital Region of Denmark 2010-2017. Eur Stroke J 2021; 6: 143-50.
17. Franchini M, Lippi G. Prothrombin complex concentrates: an update. Blood Transfus 2010; 8: 149-54.
18. Steiner T, Poli S, Griebe M, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. The Lancet Neurology 2016; 15: 566-73.
19. Sarode R, Milling TJ, Jr., Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128: 1234-43.
20. Christensen H, Cordonnier C, Kõrv J, et al. European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4: 294-306.
21. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. New England Journal of Medicine 2015; 373: 511-20.
22. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. The New England journal of medicine 2015; 373: 2413-24.
23. Milling TJ, Jr., Middeldorp S, Xu L, et al. Final Study Report of Andexanet Alfa for Major Bleeding With Factor Xa Inhibitors. Circulation 2023; 147: 1026-38.
24. Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT, et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor–Associated Acute Intracerebral Hemorrhage. New England Journal of Medicine 2024; 390: 1745-55.
25. Eilertsen H, Menon CS, Law ZK, et al. Haemostatic therapies for stroke due to acute, spontaneous intracerebral haemorrhage. The Cochrane database of systematic reviews 2023; 10: Cd005951.
26. Pradilla G, Ratcliff JJ, Hall AJ, et al. Trial of Early Minimally Invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage. The New England journal of medicine 2024; 390: 1277-89.
27. Beck J, Fung C, Strbian D, et al. Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial. The Lancet.
28. Saxena A, Anderson CS, Wang X, et al. Prognostic Significance of Hyperglycemia in Acute Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2016; 47: 682-8.
29. Zheng J, Yu Z, Ma L, et al. Association Between Blood Glucose and Functional Outcome in Intracerebral Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg 2018; 114: e756-e65.
30. Schwarz S, Häfner K, Aschoff A, et al. Incidence and prognostic significance of fever following intracerebral hemorrhage. Neurology 2000; 54: 354-.
31. Nasjonal faglig retningslinje for behandling og rehabilitering ved hjerneslag: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/hjerneslag.
