På midten av 2010-tallet kom biologisk behandling for alvor inn som et viktig behandlingsalternativ mot alvorlig astma i Norge. Medikamentene har vært aktuelle for de pasientene hvor astma ikke har latt seg kontrollere på tross av optimalisering av konvensjonell astmabehandling. Effektene har vært lite undersøkt i Norge. Vi har gjennomført en retrospektiv kohortstudie blant pasienter som behandles med biologiske medikamenter mot alvorlig astma i Bergen og omegn.
Anders Fløymo, medisinstudent, Universitetet i Bergen
Mads Frigstad, medisinstudent, Universitetet i Bergen
Astma er en vanlig kronisk lungesykdom med tungpust, piping og hoste som kliniske kjennetegn, der symptomene varierer i tid og intensitet. Diagnostisk for sykdommen er variabel luftveisobstruksjon (1), og estimert forekomst av astma i Norge er 5-6%, oftest som lettere sykdom (2).
Astma regnes ukontrollert ved dårlig symptomkontroll eller hyppige forverringer. Astmakontrolltest (ACT) er et vanlig brukt mål for symptomer i Norge, med skala 5-25 hvor skår <20 definerer dårlig symptomkontroll (3). Hyppige forverringer er definert som ≥2 forverringer som krever systemiske steroider og/eller ≥1 sykehusinnleggelse det siste året (1).
Alvorlig astma er definert som behandlingskrevende sykdom med høydose inhalasjonssteroider (ICS), og en tilleggskontroller (og/eller systemiske steroider) for å hindre ukontrollert sykdom, eller som er ukontrollert på tross av behandlingsregime svarende til GINA 4-5 (1, 4). Pasientene skal være nøye vurdert med hensyn på komorbiditeter, inhalasjonsteknikk og etterlevelse av behandling, og det skal ikke være andre årsaker til høyt symptomtrykk. Det er anslått at 3-8% av det totale antall astmapasienter lider av alvorlig astma (5). DSAR-rapporten (Dansk Svær Astma Register) fra 2022 angir at gruppen med alvorlig astma står for opptil 50% av det totale forbruk av helsetjenester blant alle med astma i den danske populasjonen (5).
Biologisk behandling av alvorlig astma med bruk av monoklonale antistoffer mot spesifikke inflammasjonsprosesser har vært mulig i Norge i snart 20 år. Per i dag er immunoglobulin E (IgE)-hemming (omalizumab), IL5-hemming (mepolizumab, benralizumab), IL-4/13-hemming (dupilumab) og TSLP-hemming (tezepelumab) alternativene på det norske markedet (6).
I juni 2023 startet inklusjonen til registeret Bergen alvorlig astmaregister (BSAR), med formål å etablere et kvalitets- og forskningsregister for pasienter på biologisk behandling mot alvorlig astma.
I denne artikkelen vil vi rapportere et års resultater fra BSAR, med formål om å beskrive effekten av biologisk behandling på astmakontroll i daglig norsk praksis.
Studien er en retrospektiv kohortstudie med “real-world data” hvor materialet er innhentet fra tidspunktet før oppstart av biologisk behandling (baseline), samt ved første polikliniske kontroll etter oppstarten (første visitt), som var i gjennomsnitt 12 måneder etter. Det er samlet inn data fra totalt 78 pasienter. Ikke alle hadde komplette datasett, noe som resulterer i varierende verdier for N i analysene, se tabell 1. Data er presentert som gjennomsnitt (standardavvik) for normalfordelte data og som median (persentiler) for ikke-normalfordelte data.
Kliniske karakteristika før og etter behandling presenteres i tabell 2. Fire parametere ble lagt til grunn for å vurdere om pasienten hadde gått i klinisk remisjon: ingen forverringer, ingen bruk av perorale steroider for sykdomskontroll, astmakontrolltest (ACT) ≥20 og forsert ekspirasjonsvolum ved 1 sekund (FEV1) ved spirometri ≥80% av forventet. To ulike definisjoner av klinisk remisjon ble brukt, en fire-kriterier-definisjon hvor alle kriteriene måtte være oppfylt og en tre-kriterier-definisjon som ekskluderte FEV1-parameteren (7). Totalt 58 pasienter hadde data på alle kriteriene ved første visitt, og er utgangspunkt for resultatene vedrørende klinisk remisjon. For å undersøke forskjell mellom baseline og første visitt ble det benyttet paret T-test for normalfordelte data, mens ikke-parametriske data ble undersøkt ved Wilcoxon Signed-rank test. Signifikansnivå ble satt til 0,05.
Tabell 2 viser ulike kliniske parametre før og etter biologisk behandling. Median ACT økte fra 12 til 20 (p<0.001), se figur 1. Andelen pasienter som hadde en eller flere steroidekrevende forverringer gikk fra 89% til 34%. Median antall steroidekrevende forverringer gikk fra 3 til 0 (p<0.001). FEV1 økte fra 2.46L til 2.68L (p<0.001), mens FEV1 i % av forventet økte fra 74% til 82% (p<0.001). 26% oppfylte alle fire kriteriene for klinisk remisjon ved første visitt. 40% oppfylte tre-kriterier-definisjonen. Videre var det 3,4% som ikke responderte på noen av kriteriene ved første visitt.
Vi fant en signifikant økning av ACT hvor medianverdi ved første visitt var 20 som indikerer god symptomkontroll (3) hos majoriteten. Vi observerte også en betydelig reduksjon av både selvrapportert forverring og sykehusinnleggelse for astma. Lignende resultat har vært vist i en rekke ulike studier, oppsummert i en japansk litteraturstudie (8). Vi definerte klinisk remisjon som en sammensatt variabel, etter modell av en britisk retrospektiv observasjonsstudie av pasienter behandlet med mepolizumab (7). Med denne definisjonen oppnådde henholdsvis 26% og 40% fire- og tre-kriterier-definisjonen av klinisk remisjon, noe som er sammenlignbart med resultatene fra Storbritannia på henholdsvis 30% og 37% (7). Tre-kriterie-definisjonen ekskluderer FEV1 som er fordelaktig, da kronisk remodellering ved langtkommen sykdom gjør en normalisering uoppnåelig. På den andre siden kan man argumentere for at en definisjon av klinisk remisjon bør inneholde en parameter for lungefunksjon.
Ettersom astmabehandling har til hensikt å minske symptomer og forverringer, kan det diskuteres om en punktmåling av FEV1 er hensiktsmessig å ta i betraktning ved evaluering av biologisk behandling for alvorlig astma. I tidligere litteratur har det blitt vist at FEV1 er en sterk uavhengig prediktiv faktor for forverringer (9), i motsetning til ACT, som ikke kan predikere forverringer i samme grad (10). Blant de fire aktuelle parameterne vil også FEV1 være den mest objektive. Den signifikante økningen i FEV1 på 220ml vi så i denne studien kan ha bidratt til å redusere risikoen for forverringer, og vi støtter å benytte et sammensatt mål for effektevaluering av biologisk behandling.
Det er viktig å påpeke at det kan være flere grunner til det observerte resultatet utover den biologiske effekten av behandlingen. Pasientene i studien følges jevnlig ved en spesialisert astmapoliklinikk med dedikerte leger og lungesykepleiere. Den tettere oppfølgingen ved å følges i registeret kan i seg selv gi bedre astmakontroll, og pasientene i oppfølging får veiledning i inhalasjonsteknikk av konvensjonell antastmatika. Dessuten kan det være en placeboeffekt av å bli satt på en ny medisin som virker inn på hvordan man oppfatter symptomtrykket av sykdommen.
Denne studien supplerer eksisterende litteratur ved å belyse situasjonen hos norske pasienter hentet fra den kliniske hverdagen med real-world data. Strenge inklusjonskriterier i RCT-studier ekskluderer en større del av pasientpopulasjonen som også vil kunne ha nytte av slik behandling. Eksempelvis er 47% av pasientgrunnlaget i vår studie røykere/tidligere røykere med betydelig røykeanamnese, en gruppe som ofte ekskluderes fra RCT-studier (11). At våre data viser lignende lovende resultat, tyder på at også pasienter som ekskluderes fra RCT-studier har god effekt av behandlingen.
Reaksjoner på injeksjonssted har vært observert av denne type medisiner, og det har blitt rapportert utslett, kløe, hodepine og ryggsmerter (12), men i all hovedsak har de biologiske astmamedisinene vært svært bra tolerert og bivirkninger er sjeldne. Samtidig har disse medisinene ikke vært tilgjengelige lenge nok til at potensielle bivirkninger etter lengre tids bruk er kartlagt. Ettersom BSAR er startet for å kunne samle data i mange år fremover er dette potensielt et grunnlag for fremtidige studier, fortrinnsvis i samarbeid med det internasjonale astmaregisteret. I årene fremover vil også forskning på mer persontilpasset behandling i valg av medikament, basert på bakenforliggende sykdomsmekanismer og medisinenes virkningsmåte, være et viktig supplement til dagens forskning.
Kliniske data fra BSAR viser svært lovende effekt av biologisk behandling på astmakontroll hos pasienter med alvorlig astma i form av færre forverringer og bedret symptomkontroll. Vi observerte klinisk remisjon hos 26-40%. Funnene stemmer godt overens med eksisterende litteratur, og vi har identifisert flere mulige innfallsvinkler for videre forskning på området.