En betydelig andel pasienter med klinisk angina pectoris har ikke signifikante koronare stenoser ved koronar angiografi og er derfor ikke aktuelle for revaskularisering. Mange av disse pasientene vurderes heller ikke som syke uten angiografifunn. I denne artikkelen presenteres en oppdatert oversikt over angina med ikke-obstruktiv koronarsykdom (engelsk: angina with nonobstructive coronary arteries, ANOCA).
Erik Madssen, overlege, PhD, Klinikk for hjertemedisin, St.Olavs hospital og førsteamanuensis, Institutt for sirkulasjon- og bildediagnostikk, NTNU
Introduksjon
Den patofysiologiske forståelsen av kronisk koronarsyndrom har økt betydelig de siste årene. Koronar iskemi er tradisjonelt oppfattet som en stenosesykdom på aterosklerotisk grunnlag. Nå defineres kronisk koronarsyndrom som «ulike kliniske presentasjoner eller syndromer som oppstår på grunn av strukturelle og/eller funksjonelle endringer relatert til kroniske sykdommer i koronararteriene og/eller mikrosirkulasjonen» (1). Utvikling av ateromatøse stenoser som begrenser blodstrøm i koronarkar er fortsatt den viktigste mekanismen for koronariskemi, men også andre anatomiske forhold, samt funksjonelle forstyrrelser i arterie- og endotelfunksjon står sentralt (Tabell 1).
Ved angina med ikke-obstruktiv koronarsykdom (ANOCA) er det flere potensielle patofysiologiske mekanismer som bidrar til iskemi og symptomer. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon (engelsk: CMD) står sentralt og inkluderer både endoteldysfunksjon, hyperreaktivitet i vaskulære glatte muskelceller og autonom dysregulering i prearterioler, arterioler og kapillærer (2). Dette medfører nedsatt vasodilatasjon og/eller økt vasokonstriksjon i den koronare mikrosirkulasjonen, redusert blodtilførsel til myokard og således iskemi. Mikrovaskulær angina referer til den kliniske manifestasjonen av myokardiskemi på grunn av CMD. CMD er også anerkjent som en viktig patofysiologisk mekanisme ved andre kardiale tilstander som Takotsubo syndrom (3) og hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (4).
Det er vanlig at ANOCA-pasienter har ikke-signifikante aterosklerotiske plakk i epikardielle arterier ved CT koronarkar eller koronar angiografi (Figur 1). Dersom man er usikker på om disse forandringene har betydning for koronar blodstrøm, bør det gjøres intrakoronar trykkmåling. Det er heller ikke uvanlig at pasienter som tidligere er revaskularisert har vedvarende symptomer der fornyet utredning viser åpne stenter eller bypassgraft. I slike tilfeller må man mistenke CMD som årsak til symptomene. ANOCA oppstår således over hele spekteret av aterosklerotisk sykdom. Spasmeangina som forårsakes av makrovaskulær spasme i epikardielle arterier inkluderes også i ANOCA-gruppen. Dette er en pasientgruppe som kan være vanskelig å diagnostisere der anamnesen som regel skiller seg fra andre pasienter med kronisk koronarsyndrom (5). Spasmeangina omtales derfor i et eget punkt senere.
Hos pasienter med persisterende anginasymptomer etter at obstruktiv koronarsykdom er utelukket ved CT koronarkar eller koronar angiografi bør man mistenke ANOCA. Dette er potensielt en betydelig andel pasienter. I et stort amerikansk materiale som inkluderte nesten 400 000 pasienter var det kun 37.6 % av pasientene som var henvist til koronar angiografi som hadde signifikante koronare stenoser (6). I tilfeller der det var påvist iskemi ved non-invasiv stresstest før angiografi (som f.eks. myokardscintigrafi) økte andelen pasienter med koronare stenoser fra 35 % til 41 %. Et relevant spørsmål blir derfor hvor stor andel av pasienter med ikke-obstruktiv koronarsykdom som faktisk har koronariskemiske symptomer og således ANOCA. Dette mangler man gode tall på. Tidligere studier har vist at opptil 75-90 % av selekterte pasienter med mistenkt ANOCA basert på symptombildet får påvist CMD eller epikardiell spasme (7). Per nå gjøres slik testing ikke rutinemessig ad hoc i forbindelse med koronar angiografi, men det er aktuelt å vurdere ved en eventuell ny henvisning fordi pasienten har persisterende symptomer.
Før man vurderer ANOCA som aktuell diagnose hos pasienter med persisterende symptomer, er det sentralt å gjennomgå anamnesen på nytt for å vurdere om det er sannsynlig at pasientens symptomer er forårsaket av myokardiskemi. Dette kan være utfordrende. Majoriteten av pasientene har klemmende eller sviende brystsmerter som utløses av fysisk aktivitet eller psykisk stress, men hvilesmerter og andre anginaekvivalente symptomer som funksjonsdyspnoe kan også foreligge. Sistnevnte gruppe er særlig krevende og gjennomgår ofte mange undersøkelser i spesialisthelsetjenesten. Et klinisk poeng er at nitroglycerin til anfallskupering har dårligere effekt hos ANOCA-pasienter enn hos pasienter med obstruktiv koronarsykdom, spesielt ved CMD og mikrovaskulær spasme (8). Risikofaktorer for CMD er de samme som for obstruktiv koronarsykdom, med unntak av kjønn, der risikoen for obstruktiv koronarsykdom er høyere hos menn og risikoen for CMD er høyere hos kvinner (9).
Etter en vurdering av pasientens symptomer, bør det vurderes om tidligere utredning med tanke på obstruktiv koronarsykdom er tilfredsstillende, eller om denne bør gjentas. Det er også nyttig å se om det tidligere er påvist myokardiskemi ved non-invasiv testing som f.eks. myokardscintigrafi. Dersom dette er tilfellet, vil det styrke mistanken om ANOCA betydelig, selv om en definitiv diagnose krever ytterligere diagnostikk (10). Dersom muligheten for ANOCA nevnes i henvisningen til invasiv utredning, øker sjansen for at videre utredning med tanke på denne tilstanden gjøres i forbindelse med undersøkelsen.
For å kunne avgjøre om pasienter med anginasymptomer i fravær av obstruktiv koronarsykdom har ANOCA, er det nødvendig å påvise redusert koronar flow-reserve (forholdet mellom maksimal flow og basalflow i et koronarkar) eller induserbar mikrovaskulær- eller makrovaskulær spasme. Invasiv testing hos pasienter med persisterende symptomer og redusert livskvalitet har nå en klasse IB-anbefaling i de nye europeiske retningslinjene for kronisk koronarsyndrom (1). Ved invasiv testing kan man skille mellom ulike patofysiologiske mekanismer (Figur 2) og således potensielt tilby individualisert behandling.
Invasiv utredning av ANOCA inkluderer først en konvensjonell koronar angiografi etterfulgt av validerte tester for CMD, mikrovaskulær spasme, endoteldysfunksjon og epikardiell spasme. Testing for CMD gjennomføres først med en endotel-uavhengig vasodilator (som regel adenosin) for å indusere maksimal hyperemi i koronarkar, etterfulgt av testing for endoteldysfunksjon og vasospasme som gjøres med en endotelavhengig vasodilator (som regel acetylkolin i gradvis økende doser). Per nå er Coroflow Cardiovascular System (Coroventis, Abbott) det eneste kommersielle systemet som er tilgjengelig for å måle både trykk og blodstrøm i koronarkar. En fullstendig gjennomgang av testprotokollen er tidligere publisert (11) og omtales ikke her, men kort oppsummert gir systemet informasjon vedrørende to validerte indekser for CMD; koronar flow-reserve (CFR) og index of myocardial resistance (IMR). Det er viktig å være klar over at CFR også påvirkes av epikardiell patologi, mens IMR er mer spesifikk for mikrovaskulære forhold. Tolking av testresultater krever derfor erfaring.
Den optimale behandlingen av pasienter med ANOCA er fortsatt omdiskutert på grunn av den heterogene pasientgruppen og mangel på store randomiserte studier. Det er derfor knyttet spenning til resultatene fra pågående større behandlingsstudier (12). Et viktig poeng er at pasienter med ANOCA ofte har flere kardiovaskulære risikofaktorer og bør få råd om livsstilstiltak på samme linje som pasienter med obstruktiv koronarsykdom. Dette inkluderer en klar anbefaling om røykestopp, vektreduksjon ved overvekt eller fedme, samt regelmessig fysisk aktivitet. Erfaringsmessig er det enklere å gi slike råd, og pasientene er mer motiverte når det foreligger påvist patologi ved invasiv testing.
Basert på data fra mindre studier bør medikamentell behandling ved CMD starte med en betablokker (13), ACE-hemmer (14, 15) og statin (16). Behandlingsmål for LDL-reduksjon er ikke godt definert og avhenger av om det er påvist aterosklerose i koronarkar eller andre kargebeter i tillegg. Andrelinje medikamenter inkluderer kalsiumkanalblokkere og ranolazine, hvorav sistnevnte ikke er markedsført i Norge. Mange pasienter bruker også langtidsvirkende nitroglyserinpreparater, men dette er kun anbefalt ved refraktær angina der andre medikamenter er forsøkt. Mer eksperimentell behandling inkluderer ivabradine, L-arginine og phosfodiesterase type-5 inhibitorer (8). Ved endoteldysfunksjon og mikrovaskulær spasme er førstelinjebehandlingen statiner og kalsiumkanalblokkere. Det foreligger få behandlingsstudier i denne pasientgruppen.
Pasienter med klassisk spasmeangina får brystsmerter i hvile da tilstanden ikke er assosiert med økt oksygenbehov til myokard. Den opprinnelige publikasjonen fra Prinzmetal beskriver likevel at fysisk aktivitet (varm fase) er trigger hos enkelte pasienter, og at anfall er hyppigere på natt og tidlig morgen (17). Risikofaktorer for tilstanden inkluderer røyking, hypomagnesemi, genetisk predisposisjon og systemiske inflammatoriske tilstander (5). Migrene og Raynauds fenomen er identifisert som assosierte tilstander.
Ved mistenkt spasmeanging er det sterkt anbefalt å ta EKG under anfall. Ved hyppige anfall eller ved en kjent trigger kan man også vurdere Holter-EKG i et forsøk på å fange dynamiske EKG-forandringer under anfall. Erfaringsmessig er EKG-diagnostikk vanskelig å få til. For en definitiv diagnose spasmeangina, skal alle tre følgende kriterier være oppfylt: 1) nitratresponsiv angina med minst én av følgende a) hvileangina, b) døgnvariasjon, c) trigger i form av hyperventilasjon eller d) symptomlindring med kalsiumkanalblokker, 2) EKG-forandringer under anfall med angina og 3) dokumentert koronarspasme > 90 % under provokasjonstesting eller spontant (18). Hos pasienter med mistenkt spasmeangina og gjentagende episoder med angina i hvile assosiert med ST-forandringer i EKG og som lindres av nitroglyserin eller kalsiumblokker er det en klasse IC-anbefaling for invasiv testing (1). Dette gjøres både for å bekrefte diagnosen og samtidig påvise underliggende koronarsykdom, da kombinasjonen av spasmeangina og obstruktiv koronarsykdom har en dårligere prognose.
Behandling av spasmeangina inkluderer kalsiumkanalblokkere og anfallskuppering med nitroglyserin (8). Det er ikke uvanlig at enkelte pasienter krever høyere doser kalsiumkanalblokker enn det som brukes ved f.eks. hypertensjon. Enkelte argumenterer for at pasienter med spasmeangina også skal behandles med statiner da det ofte foreligger endoteldysfunksjon. Langtidsvirkende nitroglyserin eller en kombinasjon av to ulike kalsiumkanalblokkere (dihydropyridiner og non-dihydropyridiner) er anbefalt som andrelinjebehandling. Kronisk bruk av langtidsvirkende nitroglycerin er assosiert med toleranseutvikling, og pasienter kan få økt vasokonstriksjon ved seponering. Data fra flere retrospektive kohorter antyder også økt forekomst av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med spasmeangina som har brukt langtidsvirkende nitroglyserin (19). Bruken bør derfor begrenses hos denne pasientgruppen. Betablokkere kan potensielt øke koronar vasomotorisk tonus og bør også brukes med forsiktighet ved spasmeangina.
Selv om ANOCA nå er inkludert i oppdaterte retningslinjer for kronisk koronarsyndrom er det et klart behov for økt kunnskap om denne pasientgruppen. Dette gjelder ikke minst standardisering av data som registreres og inkluderes i randomiserte studier der invasiv testing er nødvendig for å identifisere ulike subgrupper av pasienter. En spesiell utfordrende gruppe er pasienter med mikrovaskulær spasme og endoteldysfunksjon. Behandlingen hos slike pasienter må individualiseres og dette krever kunnskap og engasjement hos behandlende lege. Det er et klart behov for nye studier med mange pasienter som kan undersøke effekten av ulike intervensjoner på mortalitet, kardiovaskulære hendelser og livskvalitet i denne potensielt store pasientgruppen.
Referanser
