Angina med ikke-obstruktiv koronarsykdom (ANOCA)

En betydelig andel pasienter med klinisk angina pectoris har ikke signifikante koronare stenoser ved koronar angiografi og er derfor ikke aktuelle for revaskularisering. Mange av disse pasientene vurderes heller ikke som syke uten angiografifunn. I denne artikkelen presenteres en oppdatert oversikt over angina med ikke-obstruktiv koronarsykdom (engelsk: angina with nonobstructive coronary arteries, ANOCA).

Erik Madssen, overlege, PhD, Klinikk for hjertemedisin, St.Olavs hospital og førsteamanuensis, Institutt for sirkulasjon- og bildediagnostikk, NTNU
Introduksjon

Den patofysiologiske forståelsen av kronisk koronarsyndrom har økt betydelig de siste årene. Koronar iskemi er tradisjonelt oppfattet som en stenosesykdom på aterosklerotisk grunnlag. Nå defineres kronisk koronarsyndrom som «ulike kliniske presentasjoner eller syndromer som oppstår på grunn av strukturelle og/eller funksjonelle endringer relatert til kroniske sykdommer i koronar­arteriene og/eller mikrosirkulasjonen» (1). Utvikling av ateromatøse stenoser som begrenser blodstrøm i koronarkar er fortsatt den viktigste mekanismen for koronariskemi, men også andre anatomiske forhold, samt funksjonelle forstyrrelser i arterie- og endotelfunksjon står sentralt (­Tabell 1).

Tabell 1. Mekanismer ved myokardiskemi.

Ved angina med ikke-obstruktiv koronarsykdom (ANOCA) er det flere potensielle patofysiologiske mekanismer som bidrar til iskemi og symptomer. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon (engelsk: CMD) står sentralt og inkluderer både endo­teldysfunksjon, hyperreaktivitet i vaskulære glatte muskelceller og autonom dysregulering i prearterioler, arterioler og kapillærer (2). Dette medfører nedsatt vasodila­tasjon og/eller økt vasokonstriksjon i den ­koronare mikrosirkulasjonen, ­redusert blodtilførsel til myokard og således iskemi. Mikrovaskulær ­angina referer til den kliniske ­manifestasjonen av myokardiskemi på grunn av CMD. CMD er også anerkjent som en viktig patofysio­logisk mekanisme ved andre kardiale tilstander som Takotsubo syndrom (3) og hjertesvikt med ­bevart ejeksjonsfraksjon (4).

Det er vanlig at ANOCA-pasienter har ikke-signifikante aterosklerotiske plakk i epikardielle arterier ved CT koronarkar eller koronar angiografi (Figur 1). Dersom man er usikker på om disse forandringene har betydning for koronar blodstrøm, bør det gjøres intrakoronar trykkmåling. Det er heller ikke uvanlig at pasienter som tidligere er revaskularisert har vedvarende symptomer der fornyet utredning viser åpne stenter eller bypassgraft. I slike tilfeller må man mistenke CMD som årsak til symptomene. ANOCA oppstår således over hele spekteret av aterosklerotisk sykdom. Spasmeangina som ­for­årsakes av makrovaskulær spasme i epikardielle arterier inkluderes også i ANOCA-gruppen. Dette er en pasient­gruppe som kan være vanskelig å diagnostisere der anamnesen som regel skiller seg fra andre ­pasienter med kronisk koronar­syndrom (5). Spasmeangina omtales derfor i et eget punkt senere.

Figur 1. Koronar angiografi hos en pasient med kliniske anginasymptomer. Både i høyre- og ­venstre koronararterie er det lett aterosklerose, men ingen koronare stenoser.
Figur 1. Koronar angiografi hos en pasient med kliniske anginasymptomer. Både i høyre- og ­venstre koronararterie er det lett aterosklerose, men ingen koronare stenoser.

Identifisering av pasienter med ANOCA

Hos pasienter med persisterende anginasymptomer etter at obstruktiv koronarsykdom er utelukket ved CT koronarkar eller koronar ­angiografi bør man mistenke ANOCA. Dette er potensielt en betydelig andel ­pasienter. I et stort amerikansk materiale som inkluderte nesten 400 000 ­pasienter var det kun 37.6 % av ­pasientene som var henvist til koronar angiografi som hadde signifikante koronare stenoser (6). I tilfeller der det var påvist iskemi ved non-invasiv stresstest før angiografi (som f.eks. myokardscintigrafi) økte andelen pasienter med koronare stenoser fra 35 % til 41 %. Et relevant spørsmål blir derfor hvor stor andel av pasienter med ikke-obstruktiv koronarsykdom som faktisk har koronariskemiske symptomer og således ANOCA. Dette mangler man gode tall på. Tidligere studier har vist at opptil 75-90 % av selekterte pasienter med mistenkt ANOCA basert på symptombildet får påvist CMD eller epikardiell spasme (7). Per nå gjøres slik testing ikke rutinemessig ad hoc i forbindelse med koronar angiografi, men det er aktuelt å vurdere ved en eventuell ny henvisning fordi pasienten har persisterende symptomer.

Før man vurderer ANOCA som ­aktuell diagnose hos pasienter med persisterende symptomer, er det ­sentralt å gjennomgå anamnesen på nytt for å vurdere om det er sannsynlig at pasientens symptomer er forårsaket av myokardiskemi. Dette kan være utfordrende. Majoriteten av pasientene har klemmende eller sviende brystsmerter som utløses av fysisk aktivitet eller psykisk stress, men hvilesmerter og andre anginaekvivalente symptomer som funksjonsdyspnoe kan også foreligge. Sistnevnte gruppe er særlig krevende og gjennomgår ofte mange under­søkelser i spesialist­helsetjenesten. Et klinisk poeng er at nitroglycerin til ­anfallskupering har dårligere ­effekt hos ANOCA-pasienter enn hos ­pasienter med ­obstruktiv koronar­sykdom, spesielt ved CMD og mikrovaskulær spasme (8). Risikofaktorer for CMD er de samme som for ­obstruktiv koronarsykdom, med unntak av kjønn, der risikoen for obstruktiv koronarsykdom er høyere hos menn og risikoen for CMD er høyere hos kvinner (9).

Etter en vurdering av pasientens symptomer, bør det vurderes om tidligere utredning med tanke på obstruktiv koronarsykdom er tilfredsstillende, eller om denne bør gjentas. Det er også nyttig å se om det tidligere er påvist myokardiskemi ved non-invasiv testing som f.eks. myokardscintigrafi. Dersom dette er tilfellet, vil det styrke mistanken om ANOCA betydelig, selv om en definitiv diagnose krever ytterligere diagnostikk (10). Dersom muligheten for ANOCA nevnes i henvisningen til invasiv utredning, øker sjansen for at videre utredning med tanke på denne tilstanden gjøres i forbindelse med undersøkelsen.

Aktuell utredning


For å kunne avgjøre om pasienter med anginasymptomer i fravær av obstruktiv koronarsykdom har ­ANOCA, er det nødvendig å påvise redusert koronar flow-reserve (for­holdet mellom maksimal flow og basalflow i et koronarkar) eller induserbar mikrovaskulær- eller makrovaskulær spasme. Invasiv testing hos pasienter med persisterende symptomer og redusert livskvalitet har nå en klasse IB-anbefaling i de nye europeiske retningslinjene for kronisk koronarsyndrom (1). Ved invasiv testing kan man skille mellom ulike pato­fysiologiske mekanismer (Figur 2) og således potensielt tilby individualisert behandling.

Figur 2. Invasiv testing av ANOCA. IMR = index of myocardial resistance; CMD = koronar mikro­vaskulær dysfunksjon; CFR = koronar flow-reserve. EKG-funn ­refererer til ­iskemiske endringer i ST-T segmentet. Figur laget med BioRender®
Figur 2. Invasiv testing av ANOCA. IMR = index of myocardial resistance; CMD = koronar mikro­vaskulær dysfunksjon; CFR = koronar flow-reserve. EKG-funn ­refererer til ­iskemiske endringer i ST-T segmentet. Figur laget med BioRender®

Invasiv utredning av ANOCA ­inkluderer først en konvensjonell ­koronar ­angiografi etterfulgt av ­validerte ­tester for CMD, mikro­vaskulær spasme, endotel­­­dysfunksjon og epikardiell spasme. Testing for CMD gjennom­føres først med en endotel-uavhengig vasodilator (som regel adenosin) for å indusere maksimal hyperemi i koronarkar, etterfulgt av testing for endoteldysfunksjon og vasospasme som gjøres med en endotelavhengig vasodilator (som regel acetylkolin i gradvis økende doser). Per nå er Coroflow Cardiovascular System (Coroventis, Abbott) det eneste kommersielle systemet som er tilgjengelig for å måle både trykk og blodstrøm i koronarkar. En fullstendig gjennomgang av testprotokollen er tidligere publisert (11) og omtales ikke her, men kort oppsummert gir systemet informasjon vedrørende to validerte indekser for CMD; koronar flow-reserve (CFR) og index of myocardial resistance (IMR). Det er viktig å være klar over at CFR også påvirkes av epikardiell patologi, mens IMR er mer spesifikk for mikrovaskulære forhold. Tolking av testresultater krever derfor erfaring.

Behandling


Den optimale behandlingen av pasienter med ANOCA er fortsatt omdiskutert på grunn av den hetero­gene pasientgruppen og mangel på store randomiserte studier. Det er derfor knyttet spenning til resultatene fra pågående større behandlingsstudier (12). Et viktig poeng er at pasienter med ANOCA ofte har flere kardiovaskulære risikofaktorer og bør få råd om livsstilstiltak på samme linje som pasienter med obstruktiv koronarsykdom. Dette inkluderer en klar anbefaling om røykestopp, vekt­reduksjon ved overvekt eller fedme, samt regelmessig fysisk aktivitet. ­Erfaringsmessig er det enklere å gi slike råd, og pasientene er mer motiverte når det foreligger påvist patologi ved invasiv testing.

Basert på data fra mindre studier bør medikamentell behandling ved CMD starte med en betablokker (13), ACE-hemmer (14, 15) og statin (16). Behandlingsmål for LDL-reduksjon er ikke godt definert og avhenger av om det er påvist aterosklerose i koronarkar eller andre kargebeter i tillegg. Andrelinje medikamenter inkluderer kalsiumkanalblokkere og ranolazine, hvorav sistnevnte ikke er markedsført i Norge. Mange pasienter bruker også langtidsvirkende nitroglyserinpreparater, men dette er kun anbefalt ved refraktær angina der andre medikamenter er forsøkt. Mer eksperimentell behandling inkluderer ivabradine, ­L-arginine og phosfo­diesterase type-5 ­inhibitorer (8). Ved endoteldys­funksjon og mikrovaskulær spasme er førstelinjebehandlingen statiner og kalsiumkanalblokkere. Det ­foreligger få behandlingsstudier i denne ­pasientgruppen.

Spasmeangina


Pasienter med klassisk spasmeangina får brystsmerter i hvile da tilstanden ikke er assosiert med økt oksygenbehov til myokard. Den ­opprinnelige publikasjonen fra ­Prinzmetal beskriver likevel at fysisk aktivitet (varm fase) er trigger hos enkelte pasienter, og at anfall er hyppigere på natt og tidlig morgen (17). Risikofaktorer for tilstanden inkluderer røyking, hypomagnesemi, genetisk predisposisjon og systemiske inflammatoriske tilstander (5). Migrene og Raynauds fenomen er identifisert som assosierte tilstander.

Ved mistenkt spasmeanging er det sterkt anbefalt å ta EKG under anfall. Ved hyppige anfall eller ved en kjent trigger kan man også vurdere Holter-EKG i et forsøk på å fange dynamiske EKG-forandringer under anfall. ­Erfaringsmessig er EKG-diagnostikk vanskelig å få til. For en definitiv diagnose spasmeangina, skal alle tre følgende kriterier være oppfylt: 1) nitratresponsiv angina med minst én av følgende a) hvileangina, b) døgnvariasjon, c) trigger i form av hyperventilasjon eller d) symptomlindring med kalsiumkanalblokker, 2) EKG-forandringer under anfall med angina og 3) dokumentert koronarspasme > 90 % under provokasjonstesting eller spontant (18). Hos pasienter med mistenkt spasmeangina og gjentagende episoder med angina i hvile assosiert med ST-forandringer i EKG og som lindres av nitroglyserin eller kalsiumblokker er det en klasse IC-anbefaling for ­invasiv testing (1). Dette gjøres både for å ­bekrefte diagnosen og samtidig ­påvise ­underliggende koronarsykdom, da kombinasjonen av spasmeangina og obstruktiv koronarsykdom har en dårligere prognose.

Behandling av spasmeangina ­inkluderer kalsiumkanalblokkere og anfallskuppering med nitroglyserin (8). Det er ikke uvanlig at enkelte ­pasienter krever høyere doser kalsium­kanalblokker enn det som brukes ved f.eks. hyper­tensjon. Enkelte argumenterer for at ­pasienter med spasmeangina også skal behandles med statiner da det ofte foreligger endoteldysfunksjon. Langtidsvirkende nitroglyserin eller en kombinasjon av to ulike kalsiumkanalblokkere (dihydropyridiner og non-dihydropyridiner) er anbefalt som andrelinjebehandling. Kronisk bruk av langtidsvirkende nitroglycerin er assosiert med toleranseutvikling, og pasienter kan få økt vasokonstriksjon ved seponering. Data fra flere retrospektive kohorter antyder også økt forekomst av kardiovaskulære ­hendelser hos pasienter med spasme­angina som har brukt langtidsvirkende nitroglyserin (19). Bruken bør derfor begrenses hos denne pasientgruppen. Betablokkere kan potensielt øke koronar vaso­motorisk tonus og bør også brukes med ­forsiktighet ved spasmeangina.

Fremtidsperspektiver


Selv om ANOCA nå er inkludert i oppdaterte retningslinjer for kronisk koronarsyndrom er det et klart behov for økt kunnskap om denne pasientgruppen. Dette gjelder ikke minst standardisering av data som registreres og inkluderes i randomiserte studier der invasiv testing er nødvendig for å identifisere ulike subgrupper av pasienter. En spesiell utfordrende gruppe er pasienter med mikro­vaskulær spasme og endoteldysfunksjon. Behandlingen hos slike pasienter må individualiseres og dette krever kunnskap og engasjement hos behandlende lege. Det er et klart behov for nye studier med mange pasienter som kan ­undersøke effekten av ulike inter­vensjoner på mortalitet, kardio­vaskulære hendelser og livskvalitet i denne potensielt store pasient­gruppen.


Referanser

  1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024;00:1-123.
  2. Del Buono MG, Montone RA, Camilli M et al. Coronary Microvascular Dysfunction Across the Spectrum of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 2021;78:352-1371.
  3. Pellicia F, Kaski JC, Crea F et al. Pathophysiology of Takutsubo syndrome. Circulation 2017;135(24):2426-2441.
  4. Shah SJ, Lam CSP, Svedlund SJ et al. Prevalence and correlates of coronary microvascular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction: PROMIS-HFpEF. Eur Heart J 2018;39(37):3439-3450.
  5. Jenkins K, Pompei G, Ganzorig N et al. Vasospastic angina: a review of diagnostic approach and management Ther Adv Cardiovasc Dis 2024;18:1-17.
  6. Patel MR, Peterson ED, Dai D et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med 2010;362:886-895.
  7. Samuels BA, Shah SM, Widmer RJ et al. Comprehensive Management of ANOCA, Part 1 – Definition, Patient Population, and Diagnosis J Am Coll Cardiol 2023;82:1245-1263.
  8. Smilowitz NR, Prasad M, Widmer JR et al. Comprehensive Management of ANOCA, Part 2 – Program Development, Treatment, and Research Initiatives J Am Coll Cardiol 2023;82:1264-1279.
  9. Anderson RD, Petersen JW, Mehta PK et al. Prevalence of coronary endothelial and microvascular dysfunction in women with symptoms of ischemia and no obstructive coronary artery disease is confirmed by a new cohort: the NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation-Coronary Vascular Dysfunction (WISE-CVD) J Interven Cardiol 2019;2019:7169275.
  10. Ong P, Camici PG, Beltrame JF et al. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina Int J Cardiol 2018;250:16-20.
  11. Collet C, Yong A, Munhoz D et al. A Systematic Approach to the Evaluation of the Coronary Microcirculation Using Bolus Thermodilution: CATH CMD JSCAI 2024;3(7):101934.
  12. Handberg EM, Merz CNB, Cooper-Dehoff RM et al. Rationale and design of the Women’s Ischemia Trial to Reduce Events in Nonobstructive CAD (WARRIOR) trial Am Heart J 2021;237:90-103.
  13. Di Franco A, Vilano A, Di Monaco A et al. Correlation between coronary microvascular function and angina status in patients with stable microvascular angina Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:374-379.
  14. Chen JW, Hsu NW, Wu TC et al. Long term angiotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome X. Am J Cardiol 2002;90:974-982.
  15. Pauly DF, Johnson BD, Anderson RD et al. In women with symptoms of cardiac ischemia, non-obstructive coronary arteries, and microvascular dysfunction, angiotensin-converting enzyme inhibition is associated with improved microvascular function: a double-blind randomized study from the National Heart, Lung and Blood Institute Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Am Heart J 2011;162:678-684.
  16. Eshtehardi P, McDaniel MC, Dhawan SS et al. Effect of intensive atorvastatin theraphy on coronary atherosclerosis progression, composition, arterial remodelling, and microvascular function J Invasive Cardiol 2012;24:522-529.
  17. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R et al. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report. Am J Med 1959;27:375-388.
  18. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina Eur Heart J 2017;38:2565-2568.
  19. Takahashi J, Nihei T, Takagi Y et al. Prognostic impact of chronic nitrate therapies on long-term clinical outcomes of patients with vasospastic angina: multicentre registry of the Japanese coronary spasm association Eur Heart J 2015;36:228-237.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no