De siste 10 årene har gitt nye gjennombrudd i forståelsen og behandlingen av kronisk nyresykdom. Nye medikamenter som SLGT 2-hemmere, ikke-steroide mineralkortikoider og GLP-1-agonister har alle vist gunstige nyrebeskyttende effekter. Artikkelen tar for seg sentrale poenger i forståelsen.
Trond Geir Jenssen, overlege og professor ved Nyreseksjonen, OUS Rikshospitalet og Universitetet i Oslo
«Det var ingenting nytt» sa min nefrolog-kollega etter at vi i 1998 kom hjem fra Philadelphia og den årlige amerikanske nyrekongressen (American Society of Nephrology – ASN). Og det måtte jeg egentlig si meg enig i, i alle fall hva angikk ny behandling av kronisk nyresykdom. Det hadde egentlig ikke vært mye nytt etter at Ed Lewis fra Chicago i 1993 (i Boston) presenterte den første studien med ACE-hemmer hvor 409 personer med type 1 diabetes og nefropati ble behandlet med kaptopril eller placebo i 4 år. Behandling med kaptopril halverte forekomsten av dialyse, transplantasjon eller død hos disse pasientene (1). Det var dramatiske funn.
Det kom studier som viste at den nyrebeskyttende effekten av ACE-hemming ved kronisk nyresykdom også gjaldt personer uten diabetes. Og i 2001 fikk vi demonstrert at angiotensin2-receptor-blokkade hadde tilsvarende gunstig effekt på nyresykdom hos personer med type 2 diabetes (2, 3). Ved type 2 diabetes har opptil 2/3 av pasientene ikke-diabetisk nyresykdom, oftest hypertensjonsnyrer eller immunologisk nyresykdom så som IgA-nefritt (4), mens det i litteraturen feilaktig blir referert til ‘diabetisk nyresykdom’ hos alle disse pasientene. Så ble det stille igjen…
Gjennombruddet i behandling av kronisk nyresykdom, utover bruk av RAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-blokkade, startet for 10 år siden. Dette skjedde først ved at SGLT 2-hemmeren empagliflozin viste seg å kunne ha nyrebeskyttende effekt hos personer med type 2 diabetes, og da som et sekundært endepunkt i en studie hvor hovedmålet var å senke blodsukkeret (5). Senere har 2 store studier på henholdsvis dapagliflozin og empagliflozin vist at behandlingen som tillegg til RAS -blokkade forsinker fall i glomerulær filtrasjonsrate hos pasienter med kronisk nyresykdom (med eller uten type 2 diabetes), i alle fall for en 3-års periode (6, 7). Initialt senker SGLT 2-hemming nyrefunksjonen litt gjennom et gunstig trykkfall i glomeruli, før den kroniske funksjonskurven stabiliserer seg. I Dapa-CKD-studien (figur 1) var forskjellen i årlig fall for eGFR 1.8/ml/min/år mellom behandlingsgruppen og placebogruppen. Både dapagliflozin og empagliflozin har også vist seg å forebygge hospitalisering og død hos personer med hjertesvikt. Studier på personer med type 1 diabetes er foreløpig ikke utført. Det er viktig å understreke at alle disse studiene har vist effekt av SGLT 2-hemmer kun i kombinasjon med RAS-blokkade. Det foreligger ikke tilsvarende studier på effekt av monoterapi med SGLT 2-hemmer. I praksis starter man behandlingen først med RAS-blokkade, og innen 14 dager legger man til SGLT 2-hemmer når blodtrykk og kontrollprøver så som kreatinin og kalium er i orden. Det er ikke er rapportert fare for akutt nyresvikt når SGLT 2-hemmer legges til RAS-blokkade.
Finerenon. Parallelt med nyrestudiene på SGLT 2-hemming pågikk to store studier på bruk av den ikke-steroide mineralkortikoid receptor-antagonisten finerenon hos personer med type 2 diabetes og kronisk nyresykdom. Resultatene ble publisert i 2 store studier, FIDELIO- og FIGARO-studiene (8, 9), og begge viste både nyre- og hjertebeskyttende effekt av medikamentet i kombinasjon med RAS-blokkade. Disse to studiene ble oppsummert i den store FIDELITY-analysen med 13.000 personer inkludert i analysen, og som viste at personer med type 2 diabetes og estimert GFR (eGFR) 25-75 ml/min/1.73 m2 hadde en 23 % relativ risikoreduksjon for alvorlig progresjon i nyresykdom (10). Dessverre var det bare 6% av pasientene som samtidig fikk behandling med SGLT 2-hemmer i tillegg til RAS-blokkaden, slik at det endelige beviset for ytterligere effekt av trippel nyrebeskyttende behandling enda ikke foreligger.
Allerede de første behandlingsstudiene med semaglutid viste at GLP-1-receptor agonisme senker albuminuri hos personer med type 2 diabetes. Studiene var ikke designet for å påvise endringer i GFR. Ett av de første signalene på at inkretin-basert behandling kunne beskytte mot fall i nyrefunksjon fikk man i SURPASS-4 studien med GLP-1/GIP-receptoragonisten tirzepatid. I en prespesifisert posthoc endepunktsanalyse fant man at gruppen med tirzepatid hadde et langsommere fall i eGFR enn placebo hos personer med type 2 diabetes (11). Sommeren 2024 kom så den første randomiserte, blindede og placebo-kontrollerte studien hvor pasienter med type 2 diabetes ble inkludert på basis av kronisk nyresykdom, ikke overvekt. Dette var FLOW-studien som sammenlignet semaglutid 1 mg ukentlig mot placebo hos personer med type 2 diabetes og eGFR 25-75 ml/min/1.73 m2 (i gjennomsnitt 47 ml/min/m2) i tillegg til albuminuri (12). Dette var «add-on» behandling til allerede eksisterende RAS-blokkade. Gjennomsnittlig BMI ved inklusjon var 32.0 kg/m2, og semaglutid-gruppen hadde 4 kg større vektreduksjon enn kontrollgruppen. Det primære endepunktet, et kombinert renalt og kardiovaskulært endepunkt, ble redusert med 24% i behandlingsgruppen, og i et sekundært endepunkt så man et langsommere fall i eGFR i behandlingsgruppen (en forskjell på 1.1 ml/min/ år). Tilsvarende ble funnet i et sekundært nyreendepunkt i SELECT-studien med semaglutid 2.4 mg ukentlig (13).
I FLOW-studien fikk bare 15% av pasientene samtidig behandling med SGLT 2-hemmer, noe som vanskeliggjør fortolkningen av studien i forhold til etablert nyrebeskyttende behandling. En del av den nyrebeskyttende effekt med GLP-1-agonisme kan ligge i økt renal saltutskillelse (14), noe som allerede er stimulert med SGTL2-hemming.
Det er ingen tvil om at de nevnte studiene demonstrerer en nyrebeskyttende effekt, men størrelsen av effekten på selve nyrefunksjonen (GFR) kan diskuteres så lenge man kun benytter estimert GFR som endepunkt. Ved uttalt vektreduksjon mister man også muskelmasse, og ved kreatinin-baserte eGFR-ligninger vil dette medføre lavere kreatinin-verdier som dermed gir høyere eGFR enn det nyrefunksjonen tilsier. Det samme gjelder for cystatin C-baserte ligninger, siden cystatin C produseres i inflammatorisk vev/hvite blodceller. Reduksjon i fettvev kan i seg selv medføre lavere inflammatorisk profil, lavere cystatin C og «høyere eGFR». Disse svakhetene både med kreatinin- og cystatin C-baserte ligninger er utmerket gjort rede for i en norsk publikasjon (15). Håpet nå er at intervensjonsstudier med inkretin-basert agonisme (GLP-1, GIP og andre) også vil inkludere grupper med målt GFR, for nøyaktig å avklare i hvor stor grad nyrefunksjonen beskyttes. Det finnes dyreeksperimentelle studier som gir holdepunkter for at GLP-1-respetoragonisme kan virke nyrebeskyttende i seg selv (14).
En klassisk epidemiologisk studie fra Kayser-Permanente databasen i California publisert i 2006 viste at høyere BMI var assosiert med høyere risiko for endestadium nyresykdom (16). Funnet kunne imidlertid ikke reproduseres i andre studier. I dag tilsier observasjonelle data at det neppe er kroppsmasse eller fettmasse i seg selv som skader nyrene, men heller sentral fedme, insulinresistenssyndrom og inflammasjon. I en studie fant man ved hjelp av Cockgrauft-Gault bestemt kreatinin clearance at grad av hyperfiltrasjon (som gjerne forutgår nefrontap og fall i nyrefunksjon) økte med antall tilstedeværende komponenter i det metabolske syndrom, så som lav HDL, høyt blodtrykk, triglyserider og glukose (17). I Tromsø-studien RENIS-6 viste man med målt GFR (iohexol clearance) at det ikke var BMI, men heller det metabolske syndrom og ganske spesielt triglyseridene (som surrogatparameter på insulinresistens) som predikerte fall i GFR i studiepopulasjonen (18). Dette er senere bekreftet i en stor østerriksk database som så på fall i estimert GFR (19).
Epidemiologiske data tilsier altså at det metabolske syndrom og insulinresistens bidrar til kronisk nyresykdom når menn og kvinner undersøkes samlet. Det viser seg imidlertid at kvinner er mest utsatt for progresjon i kronisk nyresykdom etter menopausen. Dette ble tydelig vist i et materiale fra Sør-Korea, hvor forekomsten av kronisk nyresykdom økte jamt med alder og det metabolske syndrom i begge kjønn frem til 50-årsalder (20). Etter fylte 50 år kom det en ytterligere brå økning i forekomst hos kvinnene (Figur 2). I en amerikansk studie, hvor man fulgte kvinner som var bilateralt oophorektomert pga. cancer, var risikoen for kronisk nyresykdom betydelig økt hos kvinner yngre enn 45 år, men ikke hos dem eldre enn 45 år, sammenlignet med kvinner som ikke var oophorektomert (21). Etter eksperimentelle studier å dømme, har østrogen en uttalt nyrebeskyttende effekt både på glomeruli og interstitiet/tubuli, blant annet ved å hemme inflammasjon og fibrose (22, 23). Dessverre har vi ingen kliniske studier på østrogenbehandling hvor nyreproteksjon har vært et definert endepunkt.
I de siste 10 årene har det vært nærmest en revolusjon i kunnskap rundt nyrebeskyttende behandling, primært ved hjelp av nye legemidler. De nye medikamentstudiene innebærer alle «add-on»-behandling til RAS-blokkade. Standard medikamentell nyrebeskyttende behandling i dag er optimal blodrykkskontroll, hvor kombinert RAS-blokkade og SGLT 2 hemming i kombinasjon inngår som den sentrale delen av behandlingen. Finerenon og GLP-1-receptor agonisme (foreløpig semaglutid) er sannsynligvis også nyrebeskyttende behandling, men de er foreløpig ikke fullt utprøvd i kombinasjon med RAS-blokkade og SGLT 2-hemming. Pasienter med visceral fedme og det metabolske syndrom er spesielt utsatt for progresjon av nyresykdom. Utover medikamentelle studier har vi dessverre ingen intervensjonsstudier som kan gi oss kunnskap om livsstil som reverserer det metabolske syndrom også kan bety noe for nyrene.
Forfatteren har mottatt foredragshonorar fra NovoNordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer og Eli Lilly
1. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-62.
2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-9.
3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-60.
4. Sharma SG, Bomback AS, Radhakrishnan J, Herlitz LC, Stokes MB, Markowitz GS, et al. The modern spectrum of renal biopsy findings in patients with diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(10):1718-24.
5. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34.
6. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.
7. The E-KCG, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-27.
8. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-29.
9. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2252-63.
10. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker SD, Rossing P, Joseph A, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474-84.
11. Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, Haupt A, Duffin KL, Yang Z, et al. Effects of tirzepatide versus insulin glargine on kidney outcomes in type 2 diabetes in the SURPASS-4 trial: post-hoc analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):774-85.
12. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391(2):109-21.
13. Colhoun HM, Lingvay I, Brown PM, Deanfield J, Brown-Frandsen K, Kahn SE, et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat Med. 2024;30(7):2058-66.
14. van Baar MJB, van der Aart AB, Hoogenberg K, Joles JA, Heerspink HJL, van Raalte DH. The incretin pathway as a therapeutic target in diabetic kidney disease: a clinical focus on GLP-1 receptor agonists. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019;10:2042018819865398.
15. Melsom T, Fuskevag OM, Mathisen UD, Strand H, Schei J, Jenssen T, et al. Estimated GFR is biased by non-traditional cardiovascular risk factors. Am J Nephrol. 2015;41(1):7-15.
16. Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med. 2006;144(1):21-8.
17. Tomaszewski M, Charchar FJ, Maric C, McClure J, Crawford L, Grzeszczak W, et al. Glomerular hyperfiltration: a new marker of metabolic risk. Kidney Int. 2007;71(8):816-21.
18. Stefansson VTN, Schei J, Solbu MD, Jenssen TG, Melsom T, Eriksen BO. Metabolic syndrome but not obesity measures are risk factors for accelerated age-related glomerular filtration rate decline in the general population. Kidney Int. 2018;93(5):1183-90.
19. Fritz J, Brozek W, Concin H, Nagel G, Kerschbaum J, Lhotta K, et al. The Association of Excess Body Weight with Risk of ESKD Is Mediated Through Insulin Resistance, Hypertension, and Hyperuricemia. J Am Soc Nephrol. 2022;33(7):1377-89.
20. Yu M, Ryu DR, Kim SJ, Choi KB, Kang DH. Clinical implication of metabolic syndrome on chronic kidney disease depends on gender and menopausal status: results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(2):469-77.
21. Kattah AG, Smith CY, Gazzuola Rocca L, Grossardt BR, Garovic VD, Rocca WA. CKD in Patients with Bilateral Oophorectomy. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(11):1649-58.
22. Gluhovschi G, Gluhovschi A, Anastasiu D, Petrica L, Gluhovschi C, Velciov S. Chronic kidney disease and the involvement of estrogen hormones in its pathogenesis and progression. Rom J Intern Med. 2012;50(2):135-44.
23. Ma HY, Chen S, Du Y. Estrogen and estrogen receptors in kidney diseases. Ren Fail. 2021;43(1):619-42.
