Skrøpelighet og sarkopeni er svært vanlig hos pasienter med leversykdom i endestadiet, og er assosiert med økt dødelighet. Tidlig diagnostikk og optimalisering av ernæring påvirker overlevelse. I denne artikkelen vil vi gi en introduksjon til bakgrunn, patofysiologi, diagnostikk og behandling ved skrøpelighet og sarkopeni ved leversykdom.
Ina Marie Andersen, overlege, Kristine Wiencke, seksjonsoverlege dr.med., Trine Folseraas, overlege ph.d.,
Avdeling for transplantasjonsmedisin, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet
Skrøpelighet (“frailty”) er et begrep først brukt i geriatrien, og beskriver et syndrom av fysiologisk forfall som gir redusert reservekapasitet og økt sårbarhet mot helserelaterte stressfaktorer. Det forekommer hos opp mot 60% av pasienter med leversykdom i endestadiet (ELS), og er assosiert med økt dødelighet (1). Kronisk systemisk inflammasjon sekundært til hepatisk inflammasjon, redusert muskelproteinsyntese grunnet syntesesvikt, økt muskelnedbryting grunnet hyperammonemi, endret smaksopplevelse grunnet encefalopati, og anoreksi/tidlig metthetsfølelse grunnet ascites er alle leverspesifikke årsaker som bidrar til skrøpelighet. I tillegg svekkes pasienter med ELS av kronologisk aldring, økt immobilitet og komorbiditet (2). Andel skrøpelige pasienter som settes på venteliste for levertransplantasjon (LTX) antas å øke i takt med at flere eldre og komorbide pasienter aksepteres for LTX. Skrøpelige pasienter har signifikant høyere Model for End Stage Liver Disease (MELD) score enn ikke-skrøpelige pasienter, og skrøpelighet er en sterk uavhengig prediktor for død på venteliste til LTX (3) (figur 1).
Sarkopeni er karakterisert av lav muskelstyrke og -masse (4). Det er betydelig klinisk overlapp mellom skrøpelighet og sarkopeni, hvor sistnevnte både er en risikofaktor for, og den viktigste komponenten i skrøpelighetssyndromet. Sarkopeni er assosiert med økt risiko for levermessig dekompensering, encefalopati og infeksjon, og representerer en uavhengig risikofaktor for død hos pasienter med levercirrhose (5).
Sarkopeni er en multifaktoriell tilstand, og skyldes en kombinasjon av feil- og/eller underernæring, redusert fysisk aktivitet, leverdysfunksjon, hypogonadisme og systemisk inflammasjon. Flertallet pasienter med dekompensert cirrhose er feilernært (6), noe som vanligvis skyldes en kombinasjon av redusert appetitt, malabsorpsjon, medikamenter og fasteperioder/proteintap i forbindelse med diagnostiske og terapeutiske prosedyrer. Ved cirrhose vil faste over natten gi økt glukoneogenese og medføre at de forgrenede aminosyrene leucin, isoleucin og valin brukes som energikilde (7). Dette reduserer “mechanistic target of rapamycin complex 1” (mTORC1)-signalering og gir økt autofagi, som igjen bidrar til sarkopeniutvikling. Ved aldersrelatert sarkopeni forekommer «anabol resistens», dvs. redusert muskelsynteserespons på inntak av aminosyrer eller trening. En lignende mekanisme er foreslått hos pasienter med ELS, men ingen studier har undersøkt dette eksplisitt.
Hos pasienter med cirrhose vil forhøyet ammoniakk som ledd i manglende hepatisk eliminasjon og/eller shunting gi økt opptak av ammoniakk i muskelvev, aktivering av NF-kB og økte nivåer av myostatin. Myostatin er et myokin som hemmer muskeldannelse og vekst, og dermed bidrar til redusert muskelmasse og sarkopeni (8). Overforbruk av alkohol er også assosiert med økt nivå av myostatin og redusert signalering via mTORC1, som i sum gir sarkopeniutvikling. Hos mannlige pasienter med cirrhose er nivå av testosteron ofte lavt, som igjen kan bidra til økt tap av muskelmasse.
Klinisk blikk kan brukes med ganske god presisjon for å avgjøre om det foreligger skrøpelighet og sarkopeni, men flere metoder og scoringssystemer er utarbeidet for objektivisering (7). Ved Avdeling for transplantasjonsmedisin, Rikshospitalet, brukes Liver Frailty Index (LFI), som er vist å kunne predikere mortalitet hos pasienter med ELS. Den vurderer håndgrepsstyrke, tid på å reise seg fra sittende til stående og balanseøvelser (antall sekunder med føtter ved siden av hverandre, i tandem og semitandem posisjon) (9). LFI score ≤ 3.2 indikerer at pasienten er robust, 3.3-4.4 pre-skrøpelig og ≥ 4,5 skrøpelig. Kalkulator finnes på https://liverfrailtyindex.ucsf.edu/. Andre lett tilgjengelige målinger er Psoas Muscle Index, dvs bilateralt psoasmuskelareal målt i nivå med virvel L3 i cm² dividert med pasientens høyde i meter², hvor <4.25 cm²/m² for menn og <3.64 cm²/m² for kvinner tidligere er brukt som cut-off for sarkopeni hos pasienter med ELS (10). Dårlig gangdistanse på 6 minutters gangtest er assosiert med skrøpelighet hos pasienter med cirrhose og med økt mortalitet hos LTX-kandidater (11) (figur 2), men så vidt vi kjenner til er ingen eksakt cut-off grense for skrøpelighet etablert for denne testen. For diagnostikk av sarkopeni er European Working Group for Sarcopenias (EWGSOP-2) definisjon av sarkopeni mest brukt, og inkluderer lav muskelmasse målt ved Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) (menn <20 kg, kvinner <15 kg), lav håndgrepsstyrke (menn <27 kg, kvinner <16 kg) og lav fysisk funksjon (for eksempel tid brukt på 400 meter gange, hvor ≥ 6 minutter indikerer lav fysisk funksjon).
Majoriteten (85-95%) av pasienter som vurderes for LTX har inadekvat næringsinntak. Hovedfokus ved behandling av sarkopeni ved ELS retter seg derfor mot optimalisering av ernæringssituasjonen. The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) anbefaler daglig inntak på 25-35 kcal/kg og 1,2-1,5 g/kg protein ut fra tørrvekt hos kompenserte pasienter. Pasienter med dekompensert cirrhose trenger ytterligere økt energi og proteininntak, og bør ha et daglig inntak på 35-40 kcal/kg og 1,5-2 g protein/kg daglig. Det anbefales å spise hyppige måltider og et sent karbohydratrikt kveldsmåltid, og lange fasteperioder inkludert lang nattfaste bør unngås. Vitaminmangel er vanlig hos pasienter med ELS, spesielt mangel på B-vitamin og fettløselige vitaminer. Pasientene bør derfor få tilskudd av multivitamin og eventuelt D vitamin basert på målinger av D-vitaminnivå. Pasienter med ELS har redusert evne til å omdanne kolekalsiferol til aktivt D vitamin, og bør ved mangeltilstand heller få tilskudd av aktivt D vitamin, kalsitriol. Tilskudd av forgrenede aminosyrer er ikke indisert hos pasienter med stabil leversykdom, men har vist effekt på overlevelse hos pasienter med ELS og hepatisk encefalopati (12). Pasienter som ikke klarer å dekke ernæringsbehovet selv bør få tilskudd, i første rekke enteral ernæring (EN) med energitett løsning. Unntaket er pasienter med hyperakutt leversvikt med encefalopati og høy ammoniakk, hvor EN kan utsettes 1-2 døgn til ammoniakknivået er under kontroll. Det er ikke grunnlag for å gi proteinrestriksjon ved kronisk hepatisk encefalopati (12). Dersom pasienter skal faste >12 timer i forbindelse med undersøkelser anbefales glukose iv 2-3 g/kg/døgn. Ved faste >72 timer bør det gis tilskudd av total parenteral ernæring (TPN). TPN er generelt andrevalg etter EN, men bør brukes når man ikke kommer i mål med andre tiltak eller når EN er kontraindisert. TPN kan både utløse og forverre leversykdom, og i verste fall bidra til forverring av cirrhose og økt transplantasjonsbehov. Dette er imidlertid sjelden, og frykt for TPN-relaterte komplikasjoner bør ikke hindre behandlingsforsøk med TPN hos pasienter hvor dette er indisert. Ved tegn på TPN-relatert leveraffeksjon må man se på muligheten for å seponere, alternativt bruke andre typer TPN som fiskeoljebaserte lipidemulsjoner (13). ESPEN fraråder bruk av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) hos pasienter med INR >1.5, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) > 50 s, eller alvorlig ascites (14), og er forbundet med fare for prosedyrerelaterte komplikasjoner eller ascitesvæskelekkasje. Behandling av ernæring i en ELS-setting kan være sammensatt, og pasientene bør henvises til klinisk ernæringsfysiolog for optimalisering.
Kombinasjon av styrke- og kondisjonstrening med moderat intensitet øker muskelmasse- og funksjon hos pasienter med cirrhose uten at dette har gitt negative hendelser, selv om man teoretisk kunne tenke seg at dette ville gi akutt økning i ammoniakk, økt portaltrykk eller variceblødning (8). God preoperativ ernæringsmessig og fysisk tilstand gir raskere rehabilitering etter LTX. Det er viktig å komme tidlig til for å unngå, alternativt stabilisere og bedre, graden av sarkopeni før LTX. Enkelte svært skrøpelige pasienter kan ha nytte av prehabilitering, enten ambulant eller ved innleggelse i rehabiliteringsinstitusjon, for å bedre fysiologisk reserve før kirurgi.
Til tross for full normalisering av leverfunksjon etter LTX, blir ikke alltid sarkopeni normalisert. Enkelte pasienter kan også utvikle de novo sarkopeni etter LTX. Patofysiologi bak dette fenomenet er ikke kjent, men feilernæring og redusert fysisk aktivitet grunnet bivirkninger fra medikamenter, residiverende infeksjoner, og gjentatte hospitaliseringer etter LTX kan tenkes å bidra (15). Kraftig vektoppgang etter LTX er imidlertid også vanlig, og beskrevet hos omkring en fjerdedel av ikke tidligere overvektige pasienter 3 år etter LTX, uavhengig av steroidbruk (16). Årsaken kan være at pasienter som har vært oppfordret til å spise en høykaloridiett før LTX ikke endrer dette når de ikke lengre er i en katabol situasjon. Tap av afferente og efferente signalveier mellom lever og hypothalamus kan også bidra til redusert varighet av metthetsfølelse og overspising (16). Enkelte pasienter utvikler også høy kroppsmasse men lav muskelmasse, en fenotype som ligner sarkopen overvekt. Dette fenomenet er ikke korrelert til overspising, men etiologien bak er foreløpig ukjent (17).
Skrøpelighet og sarkopeni er svært vanlig hos pasienter med ELS, og påvirker sykelighet og overlevelse før og etter LTX. Årsaken til høy forekomst av skrøpelighet og sarkopeni ved ELS er sammensatt og ikke fullt ut kartlagt. Tidlig diagnostikk med bruk av objektiviserte kartleggingsverktøy og behandling med fokus på optimalisert ernæring og fysisk aktivitet bedrer sykelighet og overlevelse ved ELS og LTX. Oppfølgning av ernæring og muskelstyrke bør derfor anses like viktig som tradisjonell oppfølgning med biokjemi og radiologi ved ELS.
Artikkelen ble først publisert i NGF-Nytt 3/24 og er gjengitt med tillatelse
1. Lai JC, Rahimi RS, Verna EC, Kappus MR, Dunn MA, McAdams-DeMarco M, et al. Frailty Associated With Waitlist Mortality Independent of Ascites and Hepatic Encephalopathy in a Multicenter Study. Gastroenterology. 2019;156(6):1675-82.
2. Lai JC, Sonnenday CJ, Tapper EB, Duarte-Rojo A, Dunn MA, Bernal W, et al. Frailty in liver transplantation: An expert opinion statement from the American Society of Transplantation Liver and Intestinal Community of Practice. Am J Transplant. 2019;19(7):1896-906.
3. Lai JC, Feng S, Terrault NA, Lizaola B, Hayssen H, Covinsky K. Frailty predicts waitlist mortality in liver transplant candidates. Am J Transplant. 2014;14(8):1870-9.
4. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyere O, Cederholm T, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48(4):601.
5. Dolgin NH, Martins PN, Movahedi B, Lapane KL, Anderson FA, Bozorgzadeh A. Functional status predicts postoperative mortality after liver transplantation. Clin Transplant. 2016;30(11):1403-10.
6. Campos-Varela I, Gomez-Gavara C, Augustin S. Recommendations and Guidance on Nutritional Supplementation in the Liver Transplant Setting. Transplantation. 2021;105(12):2528-37.
7. Liapakis A, Morris E, Emre S. Frailty in liver transplantation: A comprehensive review. Hepatol Forum. 2021;2(2):80-8.
8. Allen SL, Quinlan JI, Dhaliwal A, Armstrong MJ, Elsharkawy AM, Greig CA, et al. Sarcopenia in chronic liver disease: mechanisms and countermeasures. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2021;320(3):G241-G57.
9. Lai JC, Covinsky KE, Dodge JL, Boscardin WJ, Segev DL, Roberts JP, et al. Development of a novel frailty index to predict mortality in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2017;66(2):564-74.
10. Rodge GA, Goenka U, Jajodia S, Agarwal R, Afzalpurkar S, Roy A, et al. Psoas Muscle Index: A Simple and Reliable Method of Sarcopenia Assessment on Computed Tomography Scan in Chronic Liver Disease and its Impact on Mortality. J Clin Exp Hepatol. 2023;13(2):196-202.
11. Carey EJ, Steidley DE, Aqel BA, Byrne TJ, Mekeel KL, Rakela J, et al. Six-minute walk distance predicts mortality in liver transplant candidates. Liver Transpl. 2010;16(12):1373-8.
12. Abdelsayed GG. Diets in Encephalopathy. Clin Liver Dis. 2015;19(3):497-505.
13. Mitra A, Ahn J. Liver Disease in Patients on Total Parenteral Nutrition. Clin Liver Dis. 2017;21(4):687-95.
14. Bischoff SC, Bernal W, Dasarathy S, Merli M, Plank LD, Schutz T, et al. ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr. 2020;39(12):3533-62.
15. Leunis S, Vandecruys M, Van Craenenbroeck AH, Cornelissen V, Bogaerts S, De Smet S, et al. Sarcopenia in end-stage liver disease and after liver transplantation. Acta Gastroenterol Belg. 2023;86(2):323-34.
16. Richards J, Gunson B, Johnson J, Neuberger J. Weight gain and obesity after liver transplantation. Transpl Int. 2005;18(4):461-6.
17. Schutz T, Hudjetz H, Roske AE, Katzorke C, Kreymann G, Budde K, et al. Weight gain in long-term survivors of kidney or liver transplantation–another paradigm of sarcopenic obesity? Nutrition. 2012;28(4):378-83.
