Trond Bruun, seksjonsoverlege og førsteamanuensis, Infeksjonsseksjonen, Medisinsk klinikk, Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen
Erysipelas og cellulitt er vanlige årsaker til innleggelse ved medisinske avdelinger, og de fleste indremedisinere får god erfaring med disse tilstandene. Retningslinjene for diagnostikk og behandling er enkle. Likevel viser det seg at overdiagnostikk og overbehandling er svært vanlig. En medvirkende årsak kan være seiglivede myter og behandlingstradisjoner.
Hud- og bløtdelsinfeksjoner er hyppige årsaker til innleggelser i sykehus og tilhørende antibiotikabruk. I en studie av 219 pasienter med non-purulente hud- og bløtdelsinfeksjoner behandlet ved Haukeland universitetssykehus ble det startet med hele 23 ulike antibiotikaregimer ved innkomst (1). Liknende funn forenlig med overbehandling er også rapportert internasjonalt (2). Uklar diagnose kan være en viktig årsak, men kanskje er det også behov for å avlive en del seiglivede myter som kan bidra til mangelfull etterlevelse av retningslinjer og overforbruk av antibiotika i denne relativt store pasientgruppen. Både internasjonalt og ved Haukeland er det de siste årene gjort klinikknære studier som setter spørsmålstegn ved flere mer eller mindre etablerte sannheter og behandlingstradisjoner.
I Norge har vi tradisjon for å skille mellom erysipelas og cellulitt, der erysipelas angir en overfladisk infeksjon i dermis, med skarpt avgrenset hevelse og lakserødt erytem (figur 1A). Cellulitt brukes om dypere infeksjoner der også subcutis er affisert, ofte med mindre uttalt erytem, mer hevelse og der avgrensingen ikke er skarp. Det viser seg imidlertid at skillet kanskje ikke er så skarpt (figur 1B) (3). I en kohort med 216 pasienter med erysipelas og cellulitt ved Haukeland universitetssykehus hadde nesten halvparten av pasientene overlappende klinikk, f.eks. skarpt avgrensede lesjoner med affeksjon av subcutis (4). Der det ikke foreligger klassisk erysipelas, er det nok lett å komme i tvil. Er penicillin tilstrekkelig? I bl.a. USA og Storbritannia skiller de i mindre grad mellom erysipelas og cellulitt. Ofte brukes betegnelsen cellulitt eller non-purulent cellulitt også på erysipelas, og de behandler i stor grad disse infeksjonene likt. Kanskje har dette noe for seg, da etiologien ofte er lik (se nedenfor).
Rett behandling forutsetter rett diagnose. Cellulitt behandles med antibiotika. Abscesser behandles med insisjon og drenasje. Også ved erytem rundt en abscess er det vanligvis tilstrekkelig med kirurgisk behandling. Det er primært ved større abscesser (>2 til 5cm) eller systemisk påvirkning at det er indisert med antibiotika som tilleggsbehandling. Den amerikanske infeksjonsforeningen, Infectious Diseases Society of America (IDSA) presiserer i sin retningslinje tydelig skillet mellom cellulitt og abscess: «The term “cellulitis” is not appropriate for cutaneous inflammation associated with collections of pus, such as in septic bursitis, furuncles, or skin abscesses” (5).
Streptococcus pyogenes (gruppe A streptokokker) har vært den klassiske årsaken til erysipelas. De siste tiårene har det imidlertid vært en endring i epidemiologien når det gjelder hudinfeksjoner med betahemolytiske streptokokker. Som redegjort for i egen artikkel i dette nummer, er Streptococcus dysgalactiae, tidligere ofte angitt som gruppe C og G streptokokker, stadig oftere påvist som årsak til infeksjoner, også invasive infeksjoner med vekst i blodkultur (6, 7). Dette gjelder også som årsak til erysipelas og cellulitt (4, 8, 9). Spesielt underekstremitetsinfeksjoner synes å være assosiert med S. dysgalactiae (figur 1B)(4).
Staphylococcus aureus (gule stafylokokker) ble tidligere ansett som den viktigste årsaken til dypere cellulitt, mye på bakgrunn av eldre studier med dyrkning av biopsier. I en nyere biopsistudie brukte de derimot PCR og fant at S. aureus var like ofte å finne i frisk som i syk ekstremitet (4). Hyppige funn av S. aureus i biopsistudier har nok også vært uttrykk for at umodne abscesser, og andre purulente infeksjoner har vært feilklassifisert som cellulitt. Serologi-studier med bruk av antistoffanalyser tyder på at streptokokker er vanligste årsak ikke bare ved erysipelas, men også ved ikke-purulent cellulitt (4,10). Også der S. aureus påvises i sår eller inngangsporter, tyder serologi på at streptokokker er vanligste årsak (4). At S. aureus har vært overvurdert som årsak støttes også av studier som har vist at selv i land der meticillinresistente S. aureus (MRSA) er hyppig, så er det ikke bedre behandlingsresultater av å gi antibiotika som også dekker MRSA (11). I norske retningslinjer anbefales stafylokokkpenicillin ved cellulitt, dvs. der det ikke foreligger klassisk erysipelas. Kunnskapsgrunnlaget for å dekke mot stafylokokker er imidlertid svakt ved ikke-purulente infeksjoner (12). Penicillin er trolig godt nok i de fleste tilfeller.
Flere ikke-infeksiøse tilstander kan likne cellulitt, som venøs stasedermatitt, lipodermatosklerose, kontakteksem, insektsstikk, urinsyregikt og dyp venetrombose. Det er vist at feilbehandling av disse med antibiotika er svært vanlig (13). Feber, allmennsymptomer og forhøyet CRP kan styrke mistanken om infeksjon, men f.eks. urinsyregikt gir ofte både feber og høy CRP. En nøye og samlet vurdering av klinikk og supplerende undersøkelser er avgjørende der klinikken ikke er typisk. Hudlegetilsyn er vist å kunne redusere antibiotikabruk i denne sammenhengen (13).
Ved innleggelse av pasienter med feber og mistanke om infeksjon tas det ofte rutinemessig blodkultur. Erysipelas er i praksis en streptokokksykdom. Streptokokker er følsomme for penicillin og frekvensen av positiv blodkultur er under 5% i de fleste studier. Blodkultur har derfor lav nytteverdi (14). Dypere cellulitt er en mer heterogen tilstand, og ved mistenkt sepsis eller hos immunsvekkede (figur 1B) er blodkultur viktig, spesielt med tanke på å påvise andre agens enn streptokokker. Mikrobiologiske undersøkelser er generelt av underordnet betydning ved cellulitt pga. lav sensitivitet (blodkultur), men også pga. lav spesifisitet (sårprøver). Funn av andre bakterier enn streptokokker gjenspeiler oftest kolonisering (4). Ukritisk bruk av sårprøver kan lett føre til unødig bredspektret behandling (1).
Er kloksacillin godt nok ved cellulitt der en er i tvil om det er streptokokk- eller stafylokokketiologi? En randomisert studie har undersøkt dette (15). Behandlingsresponsen var like rask i gruppen som kun fikk stafylokokkpenicillin (flukloksacillin) intravenøst som hos dem som fikk penicillin i tillegg. Resultater etter utreise var ikke undersøkt, men studien indikerer likevel at stafylokokkpenicillin oftest gir god respons ved ukomplisert streptokokk-cellulitt, i hvert fall når det gis intravenøst. Det er derfor trolig sjelden nyttig å gi penicillin og kloksacillin samtidig.
Klindamycin har en viktig rolle ved alvorlige streptkokkinfeksjoner som nekrotiserende fasciitt, spesielt for å redusere toksin-effekten. Dette har nok bidratt til at klindamycin ofte legges til også ved cellulitt eller erysipelas hvis hudforandringene er uttalte eller behandlingsresponsen er treg. En randomisert studie har sammenlignet respons hos pasienter behandlet med stafylokokkpenicillin alene med pasienter som fikk klindamycin i tillegg. Ingen signifikant forskjell ble funnet i respons dag 5, men ikke uventet fikk klindamycin-gruppen oftere diaré. Kanskje er vi for utålmodige i forhold til behandlingsrespons. I vår Haukelandsstudie så vi at noen pasienter responderte tregere uten at det var assosiert med behandlingssvikt (16). Klindamycin brukes trolig for ofte.
Terskelen for å gi bredspektret behandling er lavere for sårbare pasientgrupper. Streptokokker er imidlertid vanligste årsak også ved erysipelas og cellulitt hos diabetikere, immunsvekkende og andre med alvorlig komorbiditet (4). Det er velkjent at tarmbakterier kan gi alvorlige infeksjoner ved kroniske diabetessår. Men ved nyoppståtte, ikke-alvorlige diabetes fotinfeksjoner er både norske og internasjonale retningslinjer klare på at det er gram positive agens (streptokker og stafylokokker) som er vanligst (17). Penicillin eller stafylokokkpenicillin er derfor rett behandling også til denne gruppen.
Anbefalt behandlingstid ved bakterielle infeksjoner har ofte vært 7, 10 eller 14 dager. Dette har ofte hatt bakgrunn i tradisjoner og erfaring, og i mindre grad i studier som har sammenlignet behandlingslengde. Nyere studier viser imidlertid at kortere kurer er nok ved mange infeksjoner. I antibiotikaretningslinjene for primærhelsetjenesten er 5 dager nå satt som standard behandlingstid ved erysipelas og cellulitt på bakgrunn av nyere studier (18, 19). I sykehus er syv dager fremdeles standard. Trenden går ikke bare mot kortere, men også mot mer persontilpasset behandlingslengde. Ved alvorlige infeksjoner, immunsvekkelse eller sen respons er lengre behandlingstid indisert. Å finne rett behandlingslengde hos den enkelte kan imidlertid være utfordrende. Skal vi behandle til inflammasjonstegnene er borte? I en nyere studie var vedvarende inflammasjonstegn ved avsluttet antibiotikakur ikke assosiert med tilbakefall (20). Trolig behandler vi ofte for lenge i en del tilfeller der inflammasjonstegn vedvarer.
Ulike myter og tradisjoner om håndtering av cellulitt og erysipelas kan bidra til overdiagnostikk og overbehandling av disse vanlige tilstandene. For å øke kvaliteten i behandlingen kreves trolig større bevissthet om differensialdiagnoser, streptokokkenes dominans som årsak, forsiktighet ved tolkning av sårprøver, at respons kan ta tid, og ikke minst at retningslinjer anerkjennes og følges.
1. Rath E, Skrede S, Oppegaard O, Bruun T. Non-purulent skin and soft tissue infections: predictive power of a severity score and the appropriateness of treatment in a prospective cohort. Infect Dis (London). 2020; 52: 361-71.
2. Marwick C, Broomhall J, McCowan C et al. Severity assessment of skin and soft tissue infections: cohort study of management and outcomes for hospitalized patients. J Antimicrob Chemother. 2011; 66: 387-97.
3. Cranendonk DR, Lavrijsen APM, Prins JM, Wiersinga WJ. Cellulitis: current insights into pathophysiology and clinical management. Neth J Med. 2017; 75: 366-78.
4. Bruun T, Oppegaard O, Kittang BR et al. Etiology of Cellulitis and Clinical Prediction of Streptococcal Disease: A Prospective Study. Open Forum Infect Dis. 2016; 3: ofv181.
5. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014; 59:e10-52.
6. Oppegaard O, Mylvaganam H, Kittang BR. Beta-haemolytic group A, C and G streptococcal infections in Western Norway: a 15-year retrospective survey. Clin Microbiol Infect. 2015; 21: 171-8.
7. Oppegaard O, Glambek M, Skutlaberg DH et al. Streptococcus dysgalactiae Bloodstream Infections, Norway, 1999-2021. Emerg Infect Dis. 2023; 29: 260-7.
8. Gunderson CG, Martinello RA. A systematic review of bacteremias in cellulitis and erysipelas. J Infect. 2012; 64:148-55.
9. Siljander T, Karppelin M, Vahakuopus S et al. Acute bacterial, nonnecrotizing cellulitis in Finland: microbiological findings. Clin Infect Dis 2008; 46: 855-61.
10. Jeng A, Beheshti M, Li J, Nathan R. The role of beta-hemolytic streptococci in causing diffuse, nonculturable cellulitis: a prospective investigation. Medicine (Baltimore). 2010; 89: 217-26.
11. Pallin DJ, Binder WD, Allen MB, et al. Clinical trial: comparative effectiveness of cephalexin plus trimethoprim-sulfamethoxazole versus cephalexin alone for treatment of uncomplicated cellulitis: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2013; 56:1754-62.
12. Karakonstantis S. Is coverage of S. aureus necessary in cellulitis/erysipelas? A literature review. Infection. 2020; 48: 183-91.
13. Lin V, Callado GY, Pardo I, Gutfreund M, et al. Diagnostic stewardship and dermatology consultation in cellulitis management: a systematic literature review and meta-analysis. Arch Dermatol Res. 2024; 317: 61.
14. Ko LN, Garza-Mayers AC, St John J, et al. Clinical Usefulness of Imaging and Blood Cultures in Cellulitis Evaluation. JAMA Intern Med. 2018;178: 994-6.
15. Leman P, Mukherjee D. Flucloxacillin alone or combined with benzylpenicillin to treat lower limb cellulitis: a randomised controlled trial. Emerg Med J. 2005; 22: 342-6.
16. Bruun T, Oppegaard O, Hufthammer KO, et al. Early Response in Cellulitis: A Prospective Study of Dynamics and Predictors. Clini Infect Dis: 2016; 63:1034-1041.
17. Senneville E, Albalawi Z, van Asten SA, et al. IWGDF/IDSA Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Diabetes-related Foot Infections (IWGDF/IDSA 2023). Clin Infect Dis 2023:ciad527. doi: 10.1093/cid/ciad527.
18. Cranendonk DR, Opmeer BC, van Agtmael MA, et al. Antibiotic treatment for 6 days versus 12 days in patients with severe cellulitis: a multicentre randomized, double-blind, placebo-controlled, non-inferiority trial. Clini Microbiol Infect. 2020; 26: 606-12.
19. Williams OM, Brindle R. Antibiotic route and duration of therapy for cellulitis: data extracted from a multi-center clinical trial. International journal of antimicrobial agents. 2020; 56:106076.
20. Williams OM, Hamilton F, Brindle R. The Natural History of Antibiotic-Treated Lower Limb Cellulitis: Analysis of Data Extracted From a Multicenter Clinical Trial. Open Forum Infect Dis. 2023;10: ofad488.
