Oddvar Oppegaard, overlege og spesialist i infeksjonssykdommer, Haukeland Universitetssjukehus
Infeksjoner forårsaket av betahemolytiske streptokokker er vanlige kontaktårsaker både på sykehus og i allmennpraksis. Det kliniske bildet varierer fra milde overfladiske hudinfeksjoner til invasive tilstander med høy dødelighet. Tradisjonelt har Streptococcus pyogenes vært den dominerende mikroben, både med tanke på insidensrater og spalteplass i lærebøker og media. Det siste tiåret har det imidlertid vært store, viktige endringer i det epidemiologiske bildet for betahemolytiske streptokokker. Vi presenterer en oversikt over de viktigste sykdomsmanifestasjonene og tidsaktuelle trendene for disse mikrobene, samt potensielle implikasjoner dette har for oss indremedisinere.
Betahemolytiske streptokokker er en fellesbetegnelse på en stor gruppe bakteriearter, der Streptococcus pyogenes (også kjent som gruppe A streptokokker, GAS), Streptococcus agalactiae (gruppe B streptokokker, GBS) og Streptococcus dysgalactiae (gruppe C eller G streptokokker, SD) utgjør artene av humanpatogen betydning. Mikrobene er genetisk nært beslektet, og de forårsaker også til dels overlappende spektre av infeksjonstilstander. De har likevel unike kliniske trekk, og predileksjon for både invasive og non-invasive infeksjonsfokus korrelerer i stor grad med hvilke områder mikrobene vanligvis koloniserer (Figur 1).
GAS er for eksempel en vanlig kolonisator i orofarynks, og påvises hos 5 – 20 % av befolkningen, spesielt hos barn (1). Mikroben er også klart hyppigere årsak til øvre og nedre luftveisinfeksjoner enn de øvrige betahemolytiske species, herunder også utvikling av meningitt sekundært til gjennombrudd fra øregang eller bihuler (2, 3). GBS er assosiert med meningitt blant nyfødte, men her innledes patogenesen med kolonisering av barnet fra fødselskanalen, etterfulgt av bakteriemi og hematogen spredning til hjernehinnene (4).
Den vanligste alvorlige sykdomsmanifestasjonen av både GAS og SD er hud- og bløtdelsinfeksjoner (ca. 45 % av de invasive tilfellene) og de to forårsaker langt de fleste tilfeller av erysipelas og cellulitt (2, 3, 5). En interessant observasjon er at GAS er det dominerende etiologisk agens ved bløtvevsinfeksjons i overekstremitet og ansikt, mens SD er klart hyppigst i underekstremitetene (6). Dette samsvarer med deres foretrukne områder for kolonisering i henholdsvis hals og anogenital-region.
Den mest dramatiske presentasjonsformen, nekrotiserende bløtdelsinfeksjon, er en akuttmedisinsk tilstand som krever rask og tverrfaglig intervensjon. I den største prospektive studien på nekrotiserende bløtdelsinfeksjoner per i dag, INFECT, fant vi at GAS var ansvarlig for 70 % (126 /179) av tilfellene, og den klart hyppigste årsaken generelt til monomikrobielle (type II) infeksjoner (7). SD har tradisjonelt blitt ansett som lite virulent, men var dog den nest vanligste mikroben ved type II infeksjoner i INFECT-studien (8 %). Videre observeres stadig oftere alvorlige manifestasjoner som streptokokk toksisk sjokk og endokarditt forårsaket av SD (5, 7, 8). En gjennomgang av det svenske endokardittregisteret beskrev et akutt og aggressivt sykdomsforløp ved SD endokarditt, og omfang av embolisering og behov for kirurgi på linje med Staphylococcus aureus endokarditt (9). SD har således absolutt potensiale for virulent adferd.
GBS forbindes av mange primært med peripartum-infeksjoner, herunder sepsis og meningitt hos nyfødte, samt maternell bakteriemi. Mikroben forårsaker imidlertid også infeksjoner hos ikke-gravide voksne, men da i hovedsak hud- og bløtdelsinfeksjoner (30 %), bein- og leddinfeksjoner (25 %) og primær bakteriemi (30 %) (10).
Historisk har GAS hatt størst epidemiologisk fotavtrykk, og det er estimert at mikroben globalt forårsaker minst 2 millioner tilfeller av alvorlig sykdom og 500 000 dødsfall per år (11). Tilsvarende er det anslått at GBS er assosiert med 650 000 alvorlige sykdomstilfeller og 175 000 dødsfall på verdensbasis (12, 13). I tillegg kommer sykdomsbyrden fra non-invasive og overfladiske infeksjoner. På bakgrunn av deres store påvirkning av folkehelsen, er systemiske infeksjoner med GAS og GBS under epidemiologisk overvåkning i mange land, og er tilsvarende klassifisert som meldepliktige til MSIS i Norge. Systematisk kartlegging av kliniske SD infeksjoner er derimot lite utbredt. I Norge har vi likevel data på alle mikrober påvist i blodkultur ved landets mikrobiologiske laboratorier siden 2004, og en oversikt publiseres årlig i NORM-rapporten (Figur 2) (14).
Blant de epidemiologiske trendene for betahemolytiske streptokokker, har det har vært betydelig fokus på det store postpandemiske oppsvinget av alvorlige GAS-infeksjoner (15, 16). I Norge har vi hatt relativt stabile insidensrater for GAS bakteriemi mellom 3 – 4 / 100 000 per år, men de siste to årene har man observert en dobling av forekomsten (Figur 2). Årsaksforholdene er trolig kompliserte, men en redusert flokk-immunitet som følge av få GAS-tilfeller under COVID-nedstengingen trekkes fram som en viktig komponent (17).
I perioden fra 2004 til 2023 har det vært en seksdobling av alvorlige SD-infeksjoner i Norge, og forekomsten overstiger nå med god margin også den postpandemiske toppnoteringen for GAS (Figur 2). I Helse Bergen fant vi at SD nå er den 5. vanligste mikroben som påvises i blodkultur i regionen (18). Paradoksalt har den dramatiske økningen av SD-bakteriemier fått svært lite oppmerksomhet.
Situasjonen er på ingen måte unik for Norge. I Finland har de hatt en enda kraftigere stigning, og der rapporteres nå insidens-tall på 17 / 100 000 per år (19). Tilsvarende utvikling observeres i flere land i Europa, samt i Canada og i Japan (3, 20).
Også GBS utviser en stigende insidensrate, både i Norge og internasjonalt, men langt mindre uttalt enn for SD (3, 10, 21, 22).
Men hvorfor har de betahemolytiske streptokokkene så ulik epidemiologisk profil? Årsaken er sannsynligvis multifaktoriell, og involverer både vertsfaktorer, mikrobiell genetikk og patogenetiske mekanismer.
Noe av forklaringen til det epidemiologiske bildet kan relateres til at GAS, GBS og SD er assosiert med hver sin unike demografiske profil (Figur 3).
GBS har en topuklet aldersdistribusjon og rammer de nyfødte og de eldste, mens SD tilsynelatende har spesialisert seg på eldre mennesker. GAS har derimot en overraskende jevn aldersfordeling, og kan tilsynelatende ramme unge mennesker uten åpenbar komorbiditet eller predisposisjon for infeksjon.
I tråd med dette fant Couture-Cossette en mye lavere median Charlsons Comorbidity Index (CCI) blant pasienter med GAS bakteriemi (median CCI 0), enn blant dem med GBS-bakteriemi (median CCI 2) eller SD-bakteriemi (median CCI 3) (3). En stor studie fra Finland kartla risikofaktorer litt nærmere, og sammenliknet personer med SD bakteriemi (n = 217) med friske kontroller (n = 10 000) (23). De fant at SD-sykdom var helt klart assosiert med komorbiditet i form av diabetes (OR 4.6, p < 0.001), hjerte/karsykdom (OR 3.1, p < 0.001) og overvekt (OR 2.1, p < 0.001).
GBS-bakteriemier har som nevnt en svakt stigende trend i Norge. Hvis man dissekerer insidenskurven finner man likevel at forekomsten blant nyfødte og mødre er relativt stasjonær (21). Antallet tilfeller blant ikke-gravide voksne, hovedsakelig eldre, er derimot sterkt økende (22). Tilsvarende utvikling er rapportert fra en lang rekke industrialiserte land (10, 13).
For både SD og GBS er tilsynelatende den epidemiologiske trenden i stor grad forbundet med en aldrende populasjon og en økning i komorbiditet og sårbarhet i befolkningen.
GAS har predileksjon for kolonisering og sykdom i øvre luftveier, og i likhet med andre luftveispatogene mikrober spres den via dråpesmitte. Dette understøttes også av at GAS har en tydelig sesongvariasjon med en topp i det kalde vinterhalvåret (19). Flere studier har påvist at noen særegne GAS virulensfaktorer, inkludert superantigener, fører til en hyperaktivering av immunforsvaret lokalt i øvre luftveier (24). Dette fremprovoserer økt slimhinnesekresjon og er vist å sterkt potensere smitteoverføring og spredning av GAS i populasjonen. GAS-infeksjoner har således potensiale til epidemisk spredning i befolkningen, noe som er dokumentert fra store utbrudd i militærleirer (25).
Nedstenging og sosial distansering under COVID-pandemien førte, som nevnt, til en kraftig nedgang også av bakteriemier forårsaket av andre luftveisbårne mikrober, som GAS (16, 26). Det er interessant at en tilsvarende nedgang aldri fant sted for GBS eller SD (14, 26). Årsaksmekanismene her er ikke klarlagt, men det kan indikere at invasiv GBS og SD i mindre grad skyldes eksogen smitte, men snarere har et endogent utgangspunkt. Epidemiske utbrudd av GBS eller SD er heller aldri beskrevet, utover enkelte tilfeller av mat-båren smitte. Selv om begge mikrobene tidvis kan identifiseres som kolonisatorer i hals, gir de langt sjeldnere opphav til øvre luftveisinfeksjoner, og spredning via dråpesmitte er sannsynligvis langt mindre vanlig enn for GAS (3, 5). Superantigener påvises sjelden eller aldri i henholdsvis SD og GBS.
Ulik smitte og patogenese kan forklare en del av de observerte forskjellene i epidemiologisk mønster for de betahemolytiske artene: GAS som en luftveispatogen med klar sesongfluktuasjon og sporadiske epidemier, mens GBS og SD primært holder til i tarm og gir opphav til endogene infeksjoner i enkeltindivider. Sistnevnte gir et mer «endemisk» bilde i populasjonen, uten store årlige eller sesongbaserte svingninger.
I samsvar med det epidemiske potensialet for GAS, er det vist at det stadig introduseres nye klonale varianter i befolkningen som forårsaker større eller mindre utbrudd (27). I mange av disse klonene har en identifisert genetiske endringer som øker mikrobens virulensegenskaper. De siste årene har den nye GAS M1UK-klonen spredt seg raskt, og er nå den dominerende genotypen i store deler av verden (16). En har påvist økt produksjon av superantigenet speA i denne klonen, noe som medfører økt transmisjon og spredning.
Tilsvarende klonale utbrudd har i liten grad vært rapportert for SD eller GBS, og i nesten alle epidemiologiske publikasjoner beskrives tvert imot en polyklonal bakteriepopulasjon (5, 20). En sammenlikning av SD genotyper i Sør-Korea og Japan fant knapt noen felles sirkulerende kloner i de to nabolandene (28).
De siste årene har man imidlertid for første gang påvist en SD-klon med global spredning, genotypen stG62647 (29). I Helse Bergen synes en stor del av økningen av invasive SD-infeksjoner det siste tiåret å kunne tilskrives introduksjonen av denne klonen (18). Den bærer en mutasjon i et genetisk område den har til felles med GAS, og tilsvarende mutasjoner i GAS har vist seg å gi opphav til svært virulente stammer. Dyreforsøk har sågar vist av stG62647-klonen er klart mer virulent enn tidligere sirkulerende SD varianter (30).
Generelt er det holdepunkter for utstrakt utveksling av genmateriale mellom GAS og SD (31). En rekke av kjente GAS virulensgener kan påvises i sirkulerende SD stammer, inkludert enzymer som medierer vevsinvasjon (Streptolysin O, Streptokinase), overflateproteiner som medvirker til adhesjon (M-protein) og tidvis også superantigener (Figur 4). Nylig har en blitt klar over at det nesten utelukkende er SD varianter som angriper mennesker som har ervervet seg disse GAS virulensgenene, mens SD som sirkulerer blant produksjonsdyr ikke har det (32).
Det kan være nærliggende å spekulere i om noe av oppsvinget i SD infeksjoner kan skyldes en gradvis tilpasning til den menneskelige vert gjennom genetiske bidrag fra GAS. Vi mangler dessverre longitudinelle data på SD genetikk som eventuelt kunne bidra til å belyse situasjonen.
GAS er en virulent mikrobe med stort potensiale for å forårsake sykdom hos friske individer, og den spres lett som en luftbåren patogen. Sykdombyrden i samfunnet gjenspeiler den kontinuerlige kampen mellom bakteriell evolusjon og flokkimmunitet i befolkningen, og den forårsaker følgelig jevnlige epidemier når vektskålen tipper i mikrobens favør.
Sykdom forårsaket av GBS og SD skyldes derimot sannsynligvis oftere endogen smitte, og oppstår antagelig som følge av svekket immunologisk motstandskraft hos enkeltindividet.
Raske endringer i forekomst som ved GAS epidemier er relativt enkle å fange opp, og de får også mye oppmerksomhet og medieomtale. Mer snikende epidemier, som utviklingen vi ser for SD går i stor grad under radaren. Gitt den nære koblingen til alder, diabetes og overvekt, er det nærliggende å tro at den kraftige økningen av SD og GBS-infeksjoner vi fortsette i industrialiserte land. Sykdomsbyrden forårsaket av disse to mikrobene vil medføre en stor belastning på folkehelsen, spesielt i den eldre del av befolkningen.
Kanskje burde FHI innføre MSIS-overvåkning også av SD-infeksjoner?
1. Gunnarson RK, Holm SE, Søderstrøm M. «The prevalence of beta-haemolytic streptococci in throat specimens from healthy children and adults. Implications for the clinical value of throat cultures». Scand J Prim Health Care. 1997 Sep;15(3):149-55.
2. Oppegaard O, Mylvaganam H, Kittang BR. «Beta-haemolytic group A, C and G streptococcal infections in Western Norway: a 15-year retrospective survey». Clin Microbiol Infect. 2015 Feb;21(2):171-8
3. Couture-Cossette et al. Secular trends in incidence of invasive beta-hemolytic streptococci and efficacy of adjunctive therapy in Quebec, Canada, 1996-2016. PLoS One, 2018.
4. Spellerberg B, Pathogenesis of neonatal Streptococcusagalactiae infections. Microbes and Infection, 2000.
5. Takahashi et al. Clinical aspects of invasive infections with Streptococcus dysgalactiae ssp. equisimilis in Japan: differences with respect to Streptococcus pyogenes and Streptococcus agalactiae infections. Clin Microbiol Infect, 2010.
6. Bruun et al. Etiology of Cellulitis and Clinical Prediction of Streptococcal Disease: A Prospective Study. Open Forum Infect Dis. 2015 Nov 25;3(1):ofv181.
7. Madsen et al. Patient’s characteristics and outcomes in necrotising soft-tissue infections: results from a Scandinavian, multicentre, prospective cohort study. Intensive Care Medicine, 2019.
8. Oppegaard et al. Clinical and molecular characteristics of infective β-hemolytic streptococcal endocarditis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2017 Oct;89(2):135-142.
9. Bläckberg et al. Infective endocarditis due to Streptococcus dysgalactiae: clinical presentation and microbiological features. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2018.
10. Watkins et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal infections among nonpregnant adults in the United States, 2008-2016. JAMA internal Medicine, 2019.
11. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK et al. «The global burden of group A streptococcal diseases». Lancet Infect Dis. 2005 Nov;5(11):685-94.
12. Seale et al. Estimates of the Burden of Group B Streptococcal Disease Worldwide for Pregnant Women, Stillbirths, and Children. Clin Infect Dis. 2017 Nov 6;65(suppl_2):S200-S219.
13. Navarro-Thorne et al. Burden of invasive group B Streptococcus disease in non-pregnant adults: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 Sep 30;16(9):e0258030.
14. NORM/NORM-VET 2005-2023. Usage of Antimicrobial Agents and Occurrence of Antimicrobial Resistance in Norway. ISSN:1502-2307.
15. Indremedisineren 2024-1.
16. Vieira et al. Rapid expansion and international spread of M1UK in the post-pandemic UK upsurge of Streptococcus pyogenes. Nature Communications, 2024.
17. Flamant et al. Invasive group A streptococcal infections: lessons learned from the 2022–23 upsurge. Lancet Infect Dis. 2025 Jul 9:S1473-3099(25)00343-3.
18. Oppegaard et al. Streptococcus dysgalactiae Bloodstream Infections, Norway, 1999-2021. Emerg Infect Dis. 2023 Feb;29(2):260-267.
19. Paspaliari et al. Invasive beta-haemolytic streptococcal infections, Finland, 2006 to 2020: increase in Lancefield group C/G infections. Eurosurveillance, 2023.
20. Shinohara et al. Clonal Expansion of Multidrug-Resistant Streptococcus dysgalactiae Subspecies equisimilis Causing Bacteremia, Japan, 2005–2021. Emerg Infect Dis. 2023.
21. Bergseng et al. Invasive group B streptococcus (GBS) disease in Norway 1996-2006. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008.
22. Uggen et al. Incidence of invasive infections with Group B streptococcus in adults in Norway 1996-2019: a nationwide registry-based case-control study. Infection. 2024.
23. Nevanlinna et al. Major risk factors for Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis bacteremia: a population-based study. BMC Infectious Diseases, 2023.
24. Kaspar et al. Bacterial superantigens promote acute nasopharyngeal infection by Streptococcus pyogenes in a human MHC Class II-dependent manner. PLoS Pathog. 2014 May 29;10(5):e1004155.
25. Crum NF, Russell KL, Kaplan EL et al. «Pneumonia outbreak associated with group a Streptococcus species at a military training facility». Clin Infect Dis. 2005 Feb 15;40(4):511-8.
26. Shaw et al. Trends in invasive bacterial diseases during the first 2 years of the COVID-19 pandemic: analyses of prospective surveillance data from 30 countries and territories in the IRIS Consortium. Lancet Digital Health, 2023.
27. Xie et al. Temporal and geographical lineage dynamics of invasive Streptococcus pyogenes in Australia from 2011 to 2023: a retrospective, multicentre, clinical and genomic epidemiology study. Lancet Microbe. 2025
28. Kim et al. Molecular Epidemiological Features and Antibiotic Susceptibility Patterns of Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Isolates from Korea and Japan. Ann Lab Med. 2018 May;38(3):212-219.
29. Oppegaard et al. Emergence of a Streptococcus dysgalactiae subspecies equisimilis stG62647-lineage associated with severe clinical manifestations. Sci Rep. 2017 Aug 8;7(1):7589.
30. Beres et al. Analysis of the Genomics and Mouse Virulence of an Emergent Clone of Streptococcus dysgalactiae Subspecies equisimilis. Microbiol Spectr. 2023 Mar 27;11(2):e0455022.
31. Xie et al. Inter-species gene flow drives ongoing evolution of Streptococcus pyogenes and Streptococcus dysgalactiae subsp. Equisimilis. Nature Communications, 2024.
32. Porcellato et al. Whole genome sequencing reveals possible host species adaptation of Streptococcus dysgalactiae. Scientific Reports, 2021
