Steinar Skrede, assisterende klinikkdirektør Medisinsk klinikk, Haukeland universitetssjukehus og professor II ved Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.
Nekrotiserende bløtdelsinfeksjoner («NSTI») er forskjellige, svært alvorlige infeksjoner som forårsaker vevsødeleggelse, noen ganger svært hurtig. Nesten alle pasientene har sepsis, mange septisk sjokk, og rundt 20% dør Over lang tid har det vært lite utvikling av standardbehandlingen og resultatene lite forbedret. I denne artikkelen presenteres områder for særlig oppmerksomhet og muligheter for forbedringer.
Med nekrotiserende bløtdelsinfeksjoner forstår vi tilstander som må diagnostiseres av kirurg på operasjonsstua (1,2). Det foreligger ingen entydige kliniske kriterier for per operative vurderinger, men sentrale indikasjoner inkluderer løsning av hud, misfarget ødemvæske ved incisjon, tromboser av små eller større kar, vevsnekroser i dypt vev med udefinerbar anatomi, og fortykkete, misfargete eller løse muskelfascier (Figur 1). Tidvis kan løsning av vev foregå ved stump disseksjon. Abscesser er ikke med i gruppen og vanligvis er det fravær av puss (1, 2).
Vi har nylig presentert en norsk oversiktsartikkel om infeksjonene, som ofte forkortes til «NSTI» (necrotizing soft tissue infections), en betegnelse som har fått fotfeste internasjonalt (3). Kort oppsummert er forekomsten ukjent i Norge, men hvert år får trolig 150-200 pasienter tilstanden. Langt de fleste er voksne, og forekomsten er høyest blant de eldste (4). NSTI kategoriseres grovt i infeksjoner forårsaket av obligat anaerobe mikrober i samspill med andre bakterier, oftest gramnegative intestinale stavbakterier (type 1), eller av enkeltmikrober som er uavhengige av samspill med andre mikrober (type 2), hyppigst S. pyogenes (gruppe A streptokokker; GAS) (5). Type 1 infeksjoner er hyppigst og antallet tilfeller øker langsomt, mens forekomsten av type 2 infeksjoner svinger, med en svær, forbigående økning i 2023-24 (se Oppegaard i dette nummeret).
Behandlingen består i tillegg til kirurgi i intravenøse antibiotika. Det er to aktuelle, empiriske antibotikaregimer (6). Det første velges ved infeksjoner i ekstremiteter, der betahemolytiske streptokokker dominerer, og består av kombinasjonen av benzylpenicillin, gentamicin og klindamycin. Det andre består av kombinasjonen piperacillin-tazobaktam og klindamycin og er foretrukket empirisk valg ved infeksjoner i hode-hals- og buk-bekken-regionene, der polymikrobiell etiologi er hyppigst (6).
Klindamycin skal alltid være ett av midlene. Det rettes mot streptokokker, stafylokokker, Clostridium-arter og hemmer proteinsyntese, inkludert produksjon av toksiner. Annen akuttbehandling inkluderer surstoff, krystalloider (Ringer-acetat), opiater og vanligvis rask overføring til intensivavdeling for mer avansert støttebehandling som vasopressorer og respiratorbehandling. Bruk av blodprodukter er indisert hos et mindretall, mens IVIG og trykkammerbehandling er omdiskutert.
Hjørnesteinsbehandlingen vil alltid være kirurgi, som er livreddende, men tidvis mutilerende (1). Samtidig har indremedisineren viktige roller i diagnostikk og valg av øvrig behandling, inkludert vurdering av behandlingsavklaring. Vi har også sentrale oppgaver i videreutvikling og forbedring av tiltak. I senere tid er det kommet en viss utvikling av diagnostiske hjelpemidler. Økt kunnskap om unik patogenese ved ulike NSTI-former (7) er ennå ikke omsatt i nye behandlingsanbefalinger, men kliniske studier av gamle og nye adjuvante behandlinger er innen rekkevidde.
Tid fra innkomst til kirurgi ved NSTI er sterkt knyttet til dødsrisiko, med dokumentert statistisk signifikant bedre overlevelse ved kirurgi innen 6 timer (8). Samtidig rapporteres det jevnlig om forsinkelser i behandlingen, som kan forårsakes av pasient, i legevakt og sykehus. Forbedringer rettet mot prosesser og tiltak som har med tidsaspektet å gjøre vil derfor kunne være særlig nyttige.
Når arbeidsdiagnosen er NSTI, må pasienten snarest til kirurgisk eksplorasjon og eventuell behandling, uten at man igangsetter mulig forsinkende (diagnostiske) tiltak (9). I tabell 1 sammenstilles informasjon som er tilgjengelig tidlig og ofte før man har utført omfattende supplerende diagnostikk.
Tabell 1, rød kolonne angir funn til støtte for at NSTI kan være hoveddiagnosen og senker terskelen for å sende pasienten direkte til kirurgisk eksplorasjon og behandling. Klinisk kan NSTI skilles fra cellulitt ved bruk av et skårsystem (10) som vi har modifisert (11) og som senere er eksternt validert (12), der «mistenkt NSTI, NEWS >5 og qSOFA ≥2» skiller NSTI fra cellulitt og styrker indikasjon for kirurgi. Ved mottak fyller flertallet kriteria for sepsis og inntil halvparten for septisk sjokk (50%) (13). Dette er sjelden ved den hyppigste differensialdiagnosen, cellulitt (14). Mange pasienter har behov for systemiske opiater for at full klinisk undersøkelse skal la seg gjennomføre, noe som er svært uvanlig blant pasienter med differensialdiagnostiske tilstander som erysipelas, cellulitt, flegmone, septisk artritt, postoperativ sårinfeksjon eller dyp venetrombose. Blant «klassiske funn» som trekker i retning av akuttkirurgi er hemoragisk bulladannelse, gangren i hud, tap av berøringssans og gass, men tross høyere spesifisitet for NSTI er dette mindre nyttige funn på gruppenivå, da de er sent opptredende og sjelden forekommende (15).
Tabell 1, gul kolonne angir funn og opplysninger som har lav spesifisitet for NSTI fordi de forekommer også ved langt vanligere tilstander. Selv om pasientrapporterte symptomer og tegn er betydningsfulle (og funnene kan ha nokså høy spesifisitet for NSTI når de opptrer i riktig klinisk sammenheng), så er den positive prediktive verdien av dem lav. Pasientrapporterte tegn ved NSTI inkluderer lokale sterke smerter, kroppsverk, ødem og varme i affisert vev, etter hvert rødme i hudoverflate, rask forverring av smerter og allmenntilstand, forvirring, uvelhet, diare og hjertebank (16). Ødem kan være det første objektive lokale funnet, mens rødhet og varme er variabelt, avhengig av om det er lokal inngangsport gjennom sår og overfladisk spredning av markert rødme, eller hematogen spredning med infeksjonstart i dyptliggende vev, oftere uten eller med diffus rødme i starten. Frostrier, assosiert med bakteriemi, og hypotensjon er begge hyppigere ved NSTI enn ved alternativene. Alle disse opplysningene må tolkes sammen med øvrige kliniske data.
I Haukeland har vi gitt oppgaven å avklare eventuell mistanke om NSTI til vaktlaget i Medisinsk klinikk, i samarbeid med (plastikk-)kirurg, fordi vaktlaget vårt tar imot langt de fleste pasientene med aktuelle differensialdiagnoser og håndterer organsvikter som må korrigeres i spesialenhet. Videre arbeid er tverrfaglig og rutiner for dette etablert på tvers av en rekke fagspesialiteter, noe som sikrer raske håndteringer (3). Rett organisering av tjenesten er avgjørende for rasjonelle mottak ved NSTI. Tilgang på kirurg kan være utfordrende i en del sykehus, men det viktigste er å sikre tilgjengeligheten av kirurg fremfor et tenkt, ideelt valg av ansvarlig grenspesialist, er vurderingen i en nyere oversiktsartikkel i JAMA Surgery (9). Sentralisering av kirurgi til større sykehus er et annet omdiskutert tema (17) og må vurderes på tvers av spesialiteter før eventuelle beslutninger tas. I land som har sentralisert tjeneste og kort vei til nasjonalt senter, som i Danmark, er det fremdeles primærsykehusets oppgave å gjøre første kirurgiske behandling før overføring (13).
I tilfeller der NSTI er en mulig tilstand, men ikke den primære diagnose, er supplerende diagnostikk aktuelt. Det er viktig å ha bevisst forhold til at tester som tar tid kan medføre risiko for prognosetap dersom pasienten har NSTI, og at tester med lav kvalitet kan medføre ubegrunnet svekkelse av mistanke om NSTI.
Dersom man utfører tester som styrker mistanken om NSTI, er det kirurgisk eksplorasjon i full narkose som gjelder. I noen sykehus benyttes en omdiskutert metode kalt «finger test» i akuttmottak. Man legger ett eller flere «2 cm lange snitt» for å se etter ødemvæske,palpere for å påvise vevsdestruksjon eller utføre eventuelle hurtigtester. Dersom mistanken om NSTI styrkes er det mer aktuelt med kirurgisk eksplorasjon og behandling. Denne testen er lokalt i Haukeland ikke anbefalt. Undersøkelsen er svakt vitenskapelig belagt og vi vurderer at risikoen for å overse funn i dypet er for høy til at metoden kan tillegges vekt. Jeg er tilhenger av gode incisjoner for undersøkelse av dypereliggende vev, med et konkret eksempel på dette vist i i figur 2.
Velger man å finne frem kniven som ledd i diagnostikk, bør det være på en operasjonssal. Med denne strategien må man akseptere at noen pasienter gjennomgår kirurgisk eksplorasjon, der man finner annen tilstand enn NSTI. I en studie av mistenkt NSTI var det 20% av de opererte som ikke hadde denne infeksjonen (18). Tross noen forbehold er det, etter min vurdering akseptabelt med høyere negative rater enn 20%, særlig ved fokus i (under-)ekstremitet, som er det hyppigste. Per operativ histopatologisk undersøkelse har svakheter i diagnostikk som gjør at vi fraråder bruk av metoden (19).
Flere skårsystemer er foreslått til bruk for å skille pasienter med NSTI fra pasienter med cellulitt. Den laboratoriebaserte LRINEC skåren (20) har blitt testet ut i flere studier, med variable resultater (tabell 2). Gjennomgående er sensitiviteten lav (21) og i WSES-retningslinjene fra 2022 er de ikke anbefalt (1). Andre skårsystem basert på kombinasjoner av enkle kliniske opplysninger og biomarkører i blod kan vise seg nyttige til å skille cellulitt og NSTI, men ytterligere validering behøves før de kan tas i bruk (22,23). Vi har identifisert enkelte nye biomarkører som muligvis kan skille pasienter med mistenkt NSTI fra annen alvorlig bløtdelsinfeksjon (24) og streptokokkcellulitt fra streptokokk-NSTI (25), men analysene er verken eksternt validert eller i rutinemessig bruk. Tilsvarende gjelder for biomarkører som gir prognostisk informasjon ved NSTI (26).
Det er mulig å stille mikrobiologisk etiologisk diagnose ved dyrkning hos nesten alle opererte pasienter med NSTI (13). Av flere grunner kan det ha betydning å stadfeste mikrobeetiologi allerede før operasjon, men ennå lar det seg ikke gjøre. Blodkulturer er obligatorisk ved mistenkt NSTI (1) og i den største prospektive studien av NSTI til nå, INFECT, var de positive hos 40% (13). Per operativ prøvetaking til dyrkning er obligatorisk og svært nyttig. I INFECT-studien oppnådde vi vekst ved dyrkning av per operative vevsprøver fra dypet hos 93% av 409 pasienter (13). Vi opplever god nytte av gramfarging og mikroskopi per operativt også. Enkelte sykehus benytter hurtigtest for påvisning av S. pyogenes, men kommersielle tester er ikke validert for bruk på sterilt vev og studier av bruken er mangelfulle. Nyere metodikk inkluderer PCR baserte analyser, til mikrobeidentifikasjon i blod og vev pre- og per operativt. Studier pågår, men mulig bruk i hverdagen ligger enda et godt stykke fram. En eldre metode er «saltvannsaspirat» fra dyptliggende vev, men evidensgrunnlaget er tynt. Vi har gjort pilottesting av kvaliteten av aspirasjon på operasjonsstua, før incisjon er foretatt, og sammenlignet med dype per operative prøver. Vår opplevelse er at metoden har svært lav sensitivitet (upubliserte data). Det er min vurdering at analyseresultat av aspirasjon bare kan tillegges vekt i akuttvurderinger dersom et grampreparat viser tilstedeværelse av mikrober.
I senere tid er det gjennomført studier av presisjon av bildediagnostiske metoder, sammenfattet i tabell 2. Dersom de gjennomføres, anbefales også her å tillegge kliniske vurderinger større vekt enn bildediagnostiske resultater (1,9). Samtidig kan radiologiske undersøkelser bidra til å øke mistanken om NSTI.
Ved type 2 infeksjoner dominerer betahemolytiske streptokokker og penicillin er virksomt. Selv om behandling i dag er universell, så kan det å stille etiologisk diagnose før operasjon ha betydning for unike valg ved S. pyogenes infeksjon. Våre studiemedarbeidere i INFECT har testet denne muligheten, utviklet en maskinlæringsmodell og validert denne eksternt. Basert på opplysninger om alder, fokus for infeksjon, diabetes, kirurgi siste 4 uker, kreatinin- og hemoglobinkonsentrasjoner kan man med akseptabel presisjon sannsynliggjøre GAS-etiologi (manuskript i revisjon). Dette kan omsettes i raske smitteverntiltak, tidlige vurderinger av indikasjon for IVIG behandling og mulighet for eventuell behandling av sekundærtilfeller.
Ved NSTI er gode studier krevende metodisk og etisk, og kunnskapsgrunnlaget er stort sett av lav kvalitet. Vi mangler en entydig definisjon, et nasjonalt datagrunnlag som gjør det mulig å vurdere tilgang til behandling og evaluere behandlingsinnsatser og utfall, og en tverrfaglig nasjonal behandlingsveileder for NSTI. Til tross for de svære ressursene som går med til behandling, rehabilitering og invaliditet, er vi et godt stykke unna gode forutsetninger for forbedringsarbeid.
Av disse grunner kan det være hensiktsmessig for mange sykehus å utføre enklere kvalitets- og forbedringsstudier, med tanke på å hente gevinster lokalt. Slikt arbeid kan inkludere gjennomganger av organisering og rutiner som vedrører både vår og andre spesialiteter.
Mens det gjøres fremskritt i å forbedre diagnostiske hjelpemidler, går det smått med gjennomføring av kliniske behandlingsstudier. Det finnes fremdeles kun to randomiserte kliniske studier av NSTI av alle mikrobeårsaker, en med CD-28 blokking (27) og en av bruk av IVIG (28). Immunblokkingstudien oppnådde kun «myke endepunkter», mens IVIG-studien dessverre hadde svakheter i design, som kan ha bidratt til negative studieresultater.
Det finnes noen holdepunkter for at IVIG behandling har effekt ved NSTI forårsaket av betahemolytiske streptokokker, fremst S. pyogenes. I vår observasjonsstudie INFECT fant vi at blant 128 pasienter med S. pyogenes NSTI var det i multivariatanalyse høyere dødelighet blant dem som ikke fikk IVIG (29). Videre har en mye sitert metaanalyse av IVIG ved streptokokksjokk vist mulige gevinster (30). Med foreliggende data er dette ikke anbefalt i autorative retningslinjer (1,2), mens nasjonal antibiotikaretningslinje støtter bruk av midlet ved S. pyogenes etiologi (7). En RCT med bruk av IVIG ved S. pyogenes NSTI er fortsatt ønskelig.
I forbindelse med at HUS og OUS Ullevål fra høsten 2025 deltar i en internasjonal, multisenter, randomisert behandlingsstudie av hyperbar oksygenbehandling ved NSTI (se artikkel av Torbjørn Nedrebø i dette nummeret), har vi hatt ønske om å utføre en enkel studie av forekomst, behandling og resultat ved NSTI i alle norske sykehus. Vi ønsker også å undersøke behov og tilgjengelighet til rehabilitering blant overlevere, og søker for tiden finansiering til arbeidet.
Gjennom nasjonalt søkelys på håndtering av sepsis er dødeligheten ved livstruende infeksjoner gradvis blitt lavere, til tross for at pasientpopulasjonen øker i alder og sårbarhet. Med tiltak inspirert av pasientsikkerhetsprogrammet for sepsis kan vi kanskje forbedre resultater også ved NSTI. Forekomst, andel eldre og multimorbide pasienter, etiologi med problematisk resistens, fremtidig ressursbruk, behov for tverrfaglighet og etiske utfordringene som behandlingsavklaring, vil alle trolig øke fremover. Dette kan være motivasjoner for ulike lokale forbedringsarbeider.
1. Sartelli M, Coccolini F, Kluger Y et al. WSES/GAIS/WSIS/SIS-E/AAST global clinical pathways for patients with skin and soft tissue infections. World J Emerg Surg 2022;17:3
2. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;59:e10-52
3. Gundersen IM, Bruun T, Almeland SK et al. Necrotising soft tissue infections. Tidsskr Nor Laegeforen 2024;144(3)
4. Hedetoft M, Madsen MB, Hyldegaard O. Hyperbaric oxygen treatment in the management of necrotising soft-tissue infections: results from a Danish nationwide registry study. BMJ Open 2023; 13: e066117
5. Skrede S, Bruun T, Rath E, Oppegaard O. Microbiological Etiology of Necrotizing Soft Tissue Infections. Adv Exp Med Biol 2020; 1294:53-71-
6. Hud- og bløtdelsinfeksjoner – Helsedirektoratet. Revidert den 20.12.2022
7. Thänert R, Itzek A, Hoßmann J et al. Molecular profiling of tissue biopsies reveals unique signatures associated with streptococcal necrotizing soft tissue infections. Nat Commun 2019;10:3846
8. Nawijn F, Smeeing DPJ, Houwert RM et al. Time is of the essence when treating necrotizing soft tissue infections: a systematic review and meta-analysis. World J Emerg Surg 2020;15:4
9. McDermott J, Kao LS, Keeley JA et al. Necrotizing Soft Tissue Infections: A Review. JAMA Surg 2024; 159:1308-1315
10. Marwick C, Broomhall J, McCowan C et al. Severity assessment of skin and soft tissue infections: cohort study of management and outcomes for hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 2011; 66:387-97
11. Rath E, Skrede S, Oppegaard O, Bruun T. Non-purulent skin and soft tissue infections: predictive power of a severity score and the appropriateness of treatment in a prospective cohort. Infect Dis (Lond) 2020; 52:361-371
12. Ruiz C, Gibson G, Crosby J et al. Assessing Empiric Antimicrobial Therapy With the Modified Dundee Classification for Nonpurulent Skin and Soft Tissue Infections in a Community Hospital System. Open Forum Infect Dis 2023;10:ofad186
13. Madsen MB, Skrede S, Perner A et al. Patient’s characteristics and outcomes in necrotising soft-tissue infections: results from a Scandinavian, multicentre, prospective cohort study. Intensive Care Med. 2019;45:1241-1251
14. Cranendonk DR, van Vught LA, Wiewel MA et al.. Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With Cellulitis Requiring Intensive Care. JAMA Dermatol 2017; 153:578-582
15. Goh T, Goh LG, Ang CH, Wong CH. Early diagnosis of necrotizing fasciitis. Br J Surg. 2014;101:e119-25
16. Erichsen-Andersson A, Egerod I, Knudsen VE, Fagerdahl AM. Signs, symptoms and diagnosis of necrotizing fasciitis experienced by survivors and family: a qualitative Nordic multi-center study. BMC Infect Dis 2018; 18:429
17. Peetermans M, de Prost N, Eckmann C, et al. Necrotizing skin and soft-tissue infections in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2020; 26:8-17
18. Howell EC, Keeley JA, Kaji AH et al. Chance to cut: defining a negative exploration rate in patients with suspected necrotizing soft tissue infection. Trauma Surg Acute Care Open 2019; 4: e000264
19. Gundersen IM, Berget E, Haugland HK et al. Clinical Characteristics and Histopathology in Suspected Necrotizing Soft Tissue Infections. Open Forum Infect Dis 2022;9:ofac571
20. Wong CH, Khin LW, Heng KS et al.. The LRINEC (Laboratory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distinguishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections. Crit Care Med 2004;32:1535-41
21. Fernando SM, Tran A, Cheng W et al. Necrotizing Soft Tissue Infection: Diagnostic Accuracy of Physical Examination, Imaging, and LRINEC Score: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Surg 2019;269:58-65
22. Kim DY, Lavasile A, Kaji AH et al. Prospective derivation and validation of a necrotizing soft tissue infections score: An EASTmulticenter trial. J Trauma Acute Care Surg 2024; 97:910-917
23. Cribb BI, Wang MTM, Kulasegaran S et al. The SIARI Score: A Novel Decision Support Tool Outperforms LRINEC Score in Necrotizing Fasciitis. World J Surg 2019; 43:2393-2400
24. Palma Medina LM, Rath E, Jahagirdar S et al. Discriminatory plasma biomarkers predict specific clinical phenotypes of necrotizing soft-tissue infections. J Clin Invest 2021; 131: e149523
25. Rath E, Palma Medina LM, Jahagirdar S et al. Systemic immune activation profiles in streptococcal necrotizing soft tissue infections: A prospective multicenter study. Clin Immunol 2023; 249:109276
26. Polzik P, Grøndal O, Tavenier J et al. SuPAR correlates with mortality and clinical severity in patients with necrotizing soft-tissue infections: results from a prospective, observational cohort study. Sci Rep. 2019;9:5098
27. Bulger EM, May AK, Robinson BRH et al. A Novel Immune Modulator for Patients With Necrotizing Soft Tissue Infections (NSTI): Results of a Multicenter, Phase 3 Randomized Controlled Trial of Reltecimod (AB 103). Ann Surg 2020;272:469-478
28. Madsen MB, Hjortrup PB, Hansen MB et al. Immunoglobulin G for patients with necrotising soft tissue infection (INSTINCT): a randomised, blinded, placebo-controlled trial. Intensive Care Med 2017;43:1585-1593
29. Bruun T, Rath E, Madsen MB, et al. Risk Factors and Predictors of Mortality in Streptococcal Necrotizing Soft-tissue Infections: A Multicenter Prospective Study. Clin Infect Dis 2021; 72:293-300
30. Tom Parks, Clare Wilson, Nigel Curtis et al. Polyspecific Intravenous Immunoglobulin in Clindamycin-treated Patients With Streptococcal Toxic Shock Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2018; 67:1434-1436
