Anders Ørskov Rotevatn, overlege og phd. stipendiat og Rune Nielsen, overlege professor, begge Lungeavdelingen, Haukeland universitetssykehus og Universitetet i Bergen.
Mikroorganismene i og rundt menneskene (mikrobiota) påvirker en rekke sykdommer. Relasjonen mellom tarmens mikrobiota og kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) er i ferd med å bli kartlagt. Ved Lungeavdelingen, Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergen har vi påvist sammenheng mellom tarmens mikrobiota og emfysem. Videre forskning trengs for å utforske det terapeutiske potensialet av behandling rettet mot emfysem-relatert dysbiose i tarm.
Kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) er den 3. vanligste dødsårsaken på verdensbasis (1). Det kliniske bilde er heterogent, bestående av forskjellige fenotyper. Patogenesen er kompleks med flere interagerende mekanismer. Å identifisere biomarkører assosiert med spesifikke fenotyper vil hjelpe i utviklingen av nye forebyggende eller terapeutiske strategier (2).
En potensiell biomarkør er tarmens mikrobiota, som kan defineres som samlingen av mikrober som finnes i tarmen. Tarmens mikrobiota er korrelert med mange lidelser, fra inflammatorisk tarmsykdom til kreft og depresjon (3). Det finnes indikasjoner på at både lungenes og tarmens mikrobiota påvirker utviklingen av astma, både fenotype og alvorlighetsgrad (4). Tarmmikrobiomets rolle ved kols er mindre undersøkt, det er ikke tatt høyde for de ulike fenotypene ved kols og studiene er gjort med stor metodisk ulikhet (5-7).
MikroKOLS-studien har tarmmikrobiota-prøver fra en norsk kohort med både kols-pasienter og kontroller uten kols (8). Omfattende kliniske data muliggjorde å klassifisere fenotyper som emfysem, eosinofil kols, kols med hyppige forverringer, og kols-pasienter med høy symptombyrde. I en nylig publisert artikkel utforsket vi sammenhengen mellom tarmmikrobiota, kols og kols fenotyper (9). De mest interessante resultatene knyttet seg til subanalyser av tarmmikrobiota ved emfysem, som vi presenterer her.
MikroKOLS er en kasus-kontroll studie fra Haukeland Universitetssykehus. Datainnsamlingen ble utført fra 2013 til 2015. Ettersom tobakkeksponering er en nærmest obligat risikofaktor i den norske populasjonen, sammenlignet vi avføringsprøver fra pasienter med kols og kontroller som har røykt (både nåværende og tidligere). For å vektlegge klinisk relevant kols ble pasienter med FEV1 over 80% av forventet ekskludert. DNA ble ekstrahert fra avføringsprøver, og V3V4-regionen av det bakterielle 16S-rRNA-genet ble sekvensert. Sekvensene ble så bearbeidet for å fjerne sekvenseringsfeil og sørge for riktig taksonomisk klassifisering (med utgangspunkt i referansedatabasen Silva versjon 138.1). Emfysem ble definert basert på maskintolket CT thorax med emfysem definert som ≥10% lavt attenuerte områder (LAA) bedømt ved -950 Hounsfield-enheter (Hu), mens sikkert fravær av emfysem var definert som <10% LAA bedømt ved -910 Hu. Statistiske analyser av forskjellene i mikrobiota ble utført ved å sammenligne alfa- og betadiversitet, som beskriver den komplekse sammensetningen innad i og mellom prøvene, og såkalt «differential abundance» som sammenligner den relative mengden av hver enkelt mikrobe mellom grupper. På grunn av strukturen på mikrobiotadata, som er ikke-normale, tall med høy spredning og mange nuller, brukes spesialiserte statistiske tester. Vi brukte ANCOM-BC som er en slik test, og som skiller seg fra andre lignende tester ved å ta høyde for at fravær av en mikrobe i en gruppe kan være biologisk betydningsfullt. For mer detaljert beskrivelse av metode henvises det til originalartikkelen med tilhørende supplement.
Studien ble utført i henhold til Helsinki-deklarasjonen og var godkjent av REK Nord 2011/1307. Alle deltakerne gav informert samtykke.
Avføringsprøver ble hentet fra 118 røykende (tidligere og nåværende) deltakere. Av disse hadde 62 kols og 49 var uten lungesykdom. I alt 12 deltakere, alle med kols, hadde CT-verifisert emfysem. Det var 55 deltakere uten tegn til emfysem, 19 av disse var klassifisert som kols-pasienter. 51 deltakere møtte hverken kriteriene for sikker emfysem (>10% LAA ved -950Hu) eller sikkert ikke emfysem (<10% LAA ved -910Hu) (figur 1).
Betadiversiteten, men ikke alfadiversiteten, var endret ved emfysem.
Av 159 identifiserte mikrobeslekter, identifiserte vi forskjeller i 27 mikrobe-slekter mellom deltakerne med og uten emfysem (figur 2). Alle bortsett fra 2 av disse slektene var forskjellige basert på sannsynlig nullforekomst i ene gruppen. Disse 2 slektene, Lachnospiraceae ND3007 group og Eubacterium hallii group, hadde lavere nivåer hos pasienter med emfysem (figur 3). De tilhører familien Lachnospiraceae, det samme gjør 7 av de andre slekter som var forskjellig hos emfysempasientene også.
Tarmens mikrobiota har, så vidt vi er klar over, ikke tidligere vært undersøkt i relasjon til CT-verifisert emfysem hos mennesker. Lachnospiraceae ND3007-gruppen og Eubacterium hallii-gruppen, som begge var signifikant redusert hos pasienter med emfysem, er kjente produsenter av kortkjedete fettsyrer, og har blitt funnet redusert i andre sykdomskontekster (10-12). Kortkjedete fettsyrer, og særlig butyrat, er potente regulatorer av immunfunksjon.
Sammenhengen mellom tarmmikrobiota og emfysem støttes av studier på musemodeller. Lipopolysakkarid (LPS) ekstrahert fra celleveggen til bakterier, er vist å kunne bremse utvikling av kols og emfysem ved tobakkeksponering hos mus (13). Fekal mikrobiota-transplantasjon (FMT) fra pasienter med kols til mus, gav økt betennelse i lungene, sammenlignet med FMT fra friske kontroller (7). Når musene så ble eksponert for røyk, var fall i lungefunksjon, emfysemutvikling, luftveisremodellering og økt slimsekresjon mer uttalt hos musene som hadde fått sin FMT fra pasienter med kols (7). Høyt fiberinnhold i kosten kan gi endringer i tarmmikrobiota, som igjen fører til redusert emfysemutvikling og reduserte inflammatoriske responser på eksponering for tobakksrøyk i musemodeller (14). Metabolitter fra tarmens mikrobiota er påvist i lungevev fra mennesker, alveolære makrofager har reseptorer for slike metabolitter, og disse metabolittene kan påvirke den lokale immunresponsen hos mus (15).
Til sammen beskriver disse funnene en potensiell mekanisme for hvordan emfysemutvikling kan påvirkes av endringer i tarmens mikrobiota, og er med på å sannsynliggjøre betydningen av de påviste endringene av tarmens mikrobiota ved emfysem.
Både i vår studie og i en australsk kols-kohort (5) var flere medlemmer av familien Lachnospiraceae betydelig redusert. Lachnospiraceae er en familie av obligate anaerobe mikrober, hvis medlemmer er blant de viktigste produsentene av kortkjedete fettsyrer (16). Tobakkeksponering kan gi økning i Lachnospiraceae hos mus (17). Deres innvirkning på vertens fysiologi er inkonsekvent på tvers av ulike studier, men Lachnospiraceae ser ut til å være økt ved metabolsk syndrom, overvekt og diabetes (16). De sprikende resultatene kan også forklares med en betydelig genetisk og funksjonell heterogenitet både mellom og innad forskjellige species i Lachnospiraceae-familien (18).
Vi observerte en lavere prevalens av noen Lachnospiraceae hos pasienter med emfysem. Imidlertid hadde emfysempasientene røkt mer enn pasientene uten emfysem og inkluderte en høy prosentandel av tidligere røykere. Om sammenhengen mellom Lachnospiraceae og emfysem er avhengig av røyking, kan ikke utledes fra våre data. Uansett mener vi at sammenhengene mellom Lachnospiraceae og emfysem bør utforskes nærmere.
Vår studie har begrensinger i design og utvalg som gjør at vi ikke kan konkludere sikkert om assosiasjoner, og spesielt ikke årsaksforhold. Endringer i tarmens mikrobiota kan gi endring i systemisk konsentrasjon av metabolitter fra tarmmikrobiota, som igjen kan påvirke lungehelse gjennom den postulerte tarm-lunge-aksen. Denne aksen kan være angrepspunkt for mikrobiomtrettede intervensjoner som for eksempel prebiotika, probiotika, fekal mikrobiota-transplantasjon eller eventuelt presist rettede antimikrobielle behandlinger.
Vi fant forskjeller i tarmmikrobiota hos pasienter med CT verifisert emfysem sammenlignet med pasienter uten emfysem. Funnene understøtter betydningen av en tarm-lunge-akse ved emfysem.
Originalartikkel: Rotevatn, A. Ø., Eagan, T. M., Tangedal, S., Husebø, G. R., Ostridge, K., & Nielsen, R. (2025). Gut microbiota in chronic obstructive pulmonary disease varies by CT-verified emphysema status. European Clinical Respiratory Journal, 12(1). https://doi.org/10.1080/20018525.2025.2470499
1. WHO. The top 10 causes of death 2020 [updated 9th desember 2020. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.
2. Agustí A, Hogg JC. Update on the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine. 2019;381(13):1248–56.
3. Gilbert JA, Blaser MJ, Caporaso JG, Jansson JK, Lynch SV, Knight R. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018;24(4):392–400.
4. Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma. Immunity. 2020;52(2):241–55.
5. Bowerman KL, Rehman SF, Vaughan A, Lachner N, Budden KF, Kim RY, et al. Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nature Communications. 2020;11(1):5886.
6. Lai T, Luo C, Yuan Y, Fang J, Wang Y, Tang X, et al. Promising Intestinal Microbiota Associated with Clinical Characteristics of COPD Through Integrated Bioinformatics Analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2024;19:873–86.
7. Li N, Dai Z, Wang Z, Deng Z, Zhang J, Pu J, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Research. 2021;22(1):274.
8. Gronseth R, Haaland I, Wiker HG, Martinsen EM, Leiten EO, Husebo G, et al. The Bergen COPD microbiome study (MicroCOPD): rationale, design, and initial experiences. Eur Clin Respir J. 2014;1.
9. Rotevatn AØ, Mikal ET, Solveig T, Reksten HG, Kristoffer O, and Nielsen R. Gut microbiota in chronic obstructive pulmonary disease varies by CT-verified emphysema status. European Clinical Respiratory Journal. 2025;12(1):2470499.
10. Nishiwaki H, Ito M, Ishida T, Hamaguchi T, Maeda T, Kashihara K, et al. Meta-Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson’s Disease. Movement Disorders. 2020;35(9):1626–35.
11. Udayappan S, Manneras-Holm L, Chaplin-Scott A, Belzer C, Herrema H, Dallinga-Thie GM, et al. Oral treatment with Eubacterium hallii improves insulin sensitivity in db/db mice. npj Biofilms and Microbiomes. 2016;2(1):16009.
12. Misera A, Kaczmarczyk M, Łoniewski I, Liśkiewicz P, Podsiadło K, Misiak B, et al. Comparative analysis of gut microbiota in major depressive disorder and schizophrenia during hospitalisation – the case-control, post hoc study. Psychoneuroendocrinology. 2025;171:107208.
13. Lai H-C, Lin T-L, Chen T-W, Kuo Y-L, Chang C-J, Wu T-R, et al. Gut microbiota modulates COPD pathogenesis: role of anti-inflammatory <em>Parabacteroides goldsteinii</em> lipopolysaccharide. Gut. 2022;71(2):309–21.
14. Jang YO, Kim O-H, Kim SJ, Lee SH, Yun S, Lim SE, et al. High-fiber diets attenuate emphysema development via modulation of gut microbiota and metabolism. Scientific Reports. 2021;11(1):7008.
15. Liu Q, Tian X, Maruyama D, Arjomandi M, Prakash A. Lung immune tone via gut-lung axis: gut-derived LPS and short-chain fatty acids’ immunometabolic regulation of lung IL-1β, FFAR2, and FFAR3 expression. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 2021;321(1):L65–L78.
16. Vacca M, Celano G, Calabrese FM, Portincasa P, Gobbetti M, De Angelis M. The Controversial Role of Human Gut Lachnospiraceae. Microorganisms. 2020;8(4):573.
17. Allais L, Kerckhof F-M, Verschuere S, Bracke KR, De Smet R, Laukens D, et al. Chronic cigarette smoke exposure induces microbial and inflammatory shifts and mucin changes in the murine gut. Environmental Microbiology. 2016;18(5):1352–63.
18. Sorbara MT, Littmann ER, Fontana E, Moody TU, Kohout CE, Gjonbalaj M, et al. Functional and Genomic Variation between Human-Derived Isolates of Lachnospiraceae Reveals Inter- and Intra-Species Diversity. Cell Host Microbe. 2020;28(1):134–46.e4.
