Eystein S. Husebye, overlege professor dr. med. Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen; Medisinsk klinikk, Haukeland universitetssykehus, Bergen
Kontrollpunkthemmere er immunstimulerende monoklonale antistoffer som har revolusjonert behandlingen av aggressive kreftformer som malignt melanom og lungekreft og ført til en dramatisk bedring av overlevelse. Disse fremskrittene kommer ikke uten bivirkninger, mange av dem autoimmune med affeksjon av tarm, hud, lunge eller hormonproduserende organer. Autoimmun destruksjon av skjoldbruskkjertelen og hypofysen er vanlig, men også betacellene og binyrebarken kan bli rammet. Disse potensielt livstruende komplikasjonene må diagnostiseres og behandles raskt, men leder sjelden til at behandlingen med kontrollpunkthemmere må stoppes.
Kontrollpunkthemmere er monoklonale antistoffer rettet mot spesifikke celleoverflatemolekyler (kontrollpunkter) som hemmer immunreaksjoner. Denne aktiveringen av immunsystemet har ført til en dramatisk bedret overlevelse ved aggressive kreftformer som malignt melanom og lungekreft [1] og indikasjonene for koontrollpunkthemmerbehandling utvides til stadig nye kreftformer, alene og i kombinasjon med cytostatika.
De mest brukte kontrollpunkthemmerne er antistoffer mot cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4) og programmert celledød 1 (PD-1) eller PD-1 ligand 1 (PD-1L) (Figur 1). CTLA-4 uttrykkes konstitutivt på celleoverflaten til aktiverte og regulatoriske T-celler [2, 3] CTLA-4 konkurrerer med CD28 om binding til det ko-stimulatoriske proteinet B7 (CD80/CD86) på antigenpresenterende celler. Binding av CTLA-4 til B7 hemmer immunaktivering, mens antistoffene fjerner denne bremsen noe som fører til cytokinproduksjon og økt aktivering og ekspandering av cytotoksiske CD8+ effektor T celler som kan angripe tumorceller. PD-1 er også et inhibitorisk kontrollpunktprotein på aktiverte T celler som binder seg til PD-1L på andre celler inkludert tumorceller [2, 3]. Når denne bremsen fjernes med anti-PD-1 eller anti-PD-1L økes cytotoksiske T cellers antall og evne til å drepe tumorceller.
Ipilimumab, et anti-CTLA-4-antistoff var den første kontrollpunkthemmeren som ble registrert for humant bruk ved metastatisk melanom i 2011 [4]. Siden den gang har flere andre monoklonale antistoffer blitt godkjent, enten som monoterapi eller som kombinasjonsbehandling med andre kontrollpunkthemmere eller konvensjonell kjemoterapi [5]. I Norge er CTLA-4-hemmeren Ipilimumab og PD-1-hemmerne Nivolumab og Pembrolizumab mest brukt, og Ipilimumab og Nivolumab brukes ofte i kombinasjon. Endokrine bivirkninger er spesielt hyppige ved slik kombinasjonsbehandling og er rapportert i opptil 15% av pasientene [6]. Europeiske retningslinjer for diagnostikk og behandling ble publisert i 2022 [7].
Tyreoiditt er den vanligste endokrine bivirkningen ved kontrollpunkthemmerbehandling. Risikoen er høyere ved bruk av anti-PD-1 og PD-L1-behandling (4-9%) enn ved bruk av anti-CTLA-4 (3%), og størst ved kombinasjonsbehandling (ca. 15%) [8]. Risikofaktorer er kvinnelig kjønn, tilstedeværelse av tyreoideaautoantistoffer før behandlingsstart, og tidligere autoimmun sykdom [9]. Hypotyreose er den hyppigste kliniske manifestasjonen og oppstår vanligvis 8–12 uker etter oppstart av behandlingen. Den kan forutgås av hypertyreose som resultat av lekkasje av tyreoideahormon fra den inflammerte kjertelen. Hypotyreosen er ofte permanent, men kan være forbigående.
Graves’ sykdom og tyreoidea øyesykdom er sjelden ved kontrollpunkthemmerbehandling. Differensialdiagnostisk må man også vurdere om pasienten har sentral hypotyreose som ledd i en hypofysitt. Nivået av tyreoideastimulerende hormon (TSH) vil da være normal eller lav, ikke høy som ved hypotyreose. Er man i tvil om det foreligger overproduksjon av thyreoideahormon eller en destruksjonstyreoiditt, kan tyreoideascintigrafi avklare og veilede behandlingsvalget. Betablokker er vanligvis tilstrekkelig for å kontrollere hypertyreote symptomer ved destruksjonstyreoiditter, mens overproduksjon behandles med tyrostatika. Hypotyreose behandles med L-tyroksin etter vanlige retningslinjer med mål om å normalisere TSH og fritt tyroksin.
Kontrollpunkthemmer-indusert hypofysitt skiller seg fra primær autoimmun hypofysitt ved å være mer vanlig hos menn, debutere i høyere alder, og ved nesten alltid å gi utfall av den adrenokortikotrope (ACTH) aksen med permanent hypokortisolisme som resultat [10, 11]. Ved anti-CTLA4-behanling alene eller i kombinasjonen med anti-PD-1 oppstår hypofysitten tidligere i behandlingsforløpet, ofte etter noen uker, og affiserer flere hypofyseakser. Rundt 8% av dem som får kombinasjonsbehandling utvikler hypofysitt [6]. Hypofysitten ved isolert anti-PD-1-behandling er mildere, kommer flere måneder etter oppstart av behandling og affiserer oftest bare ACTH-aksen. Hypofysen kan øke i størrelse ved i de mest uttalte tilfellene, men truer sjelden synet. Sentral diabetes insipidus er svært sjelden, men er beskrevet [12].
Symptomer på hypofysitt kan være hodepine som følge av inflammasjonen i hypofysen og / eller symptomer på hormonsvikt fra den aksen som har falt ut. Det vanligste symptomgivende utfallet i denne sammenhenger er bortfall av ACTH og påfølgende sekundær binyrebarksvikt. Det er en stor variasjon i det kliniske bildet fra generell slitenhet og matthet til mer spesifikke symptomer som hypotensjon og kvalme. Ved mistanke om hypofysitt måles hypofysehormoner, kortisol, fritt tyroksin og kjønnshormoner (Tabell 1). Det er viktig å vurdere om pasienten tar medikamenter som kan påvirke hypofysefunksjon, som glukokortikoider og opiater som kan gi sekundær binyrebarksvikt og sentral hypogonadisme [13]. Magnetomografisk billedundersøkelse (MR) av hypofysen kan være indisert i diagnostisk øyemed, også for å utelukke metastaser. ACTH-svikten er nesten aldri reversibel, mens bedring av TSH- og gonadotropaksene forekommer oftere. Det finnes ingen dokumentasjon på at høye doser glukokortikoider hindrer utvikling av hypofysesvikt [14]. Slik behandling er bare indisert om hypofyseforstørrelsen truer synet [7]. Ved hypofysesvikt gis vanlig substitusjonsbehandling, typisk kortisonacetat 12,5 mg morgen og 12,5 mg ettermiddag [15].
Forekomsten av kontrollpunkthemmer-indusert diabetes mellitus er lav, omkring 1%, og debuterer hyppig med diabetisk ketoacidose i opptil 70 % av tilfellene, hyppigst etter behandling med anti-PD-1 [16]. Som ved autoimmun diabetes mellitus kan autoantistoffer mot glutaminsyre dekarboksylase (anti-GAD) og øycelle antigen-2 (anti-IA2) påvises, [17], men i lavere frekvens sammenlignet med vanlig autoimmun diabetes [16].
Ved hyperglykemi bør urin-ketoner og pH i blod kontrolleres. Glykosylert hemoglobin (HbA1c) er mindre egnet som screeningparameter på grunn av akutt debut, men kan avdekke tidligere udiagnostisert diabetes. Insulin- og C-peptidmålinger kan benyttes til å vurdere endogen insulinsekresjon. Behandlingen er som ved vanlig type 1 diabetes med insulin i flerdoseregime tilpasset den enkelte pasienten.
Primær binyrebarksvikt er en sjelden komplikasjon ved kontrollpunkthemmerbehandling, og forekomsten er vanskelig å anslå. En WHO-database viste 451 rapporterte tilfeller blant 50 000 kontrolpunkthemmer-relaterte bivirkninger, hvorav 46 var bekreftet [18]. Tilstanden er oftest assosiert med PD-1- og PD-L1-hemmere [19, 20], og i enkelte tilfeller kan det påvises 21-hydroksylase-autoantistoffer, biomarkøren for autoimmun binyrebarksvikt [19]. Flere affiserte pasienter er rapportert å ha HLA-genotypene DR3 og DR4, som er knyttet til andre autoimmune sykdommer.
Binyrebarksviktdiagnosen stilles etter Endocrine Society sine retningslinjer [21], med påvisning av lav morgenkortisol (<100 nmol/L) og høy ACTH (>2 × øvre referansegrense). Ved tvil kan synacthentesten benyttes (250 µg), der kortisol skal stige til >485 nmol/L etter 60 minutter [22]. Oralt østrogen kan gi falskt normale resultater. Det anbefales å teste for 21-hydroksylase-antistoffer og utføre CT av binyrene for å utelukke tumorer eller metastaser. Binyrebarksvikten behandles etter vanlige retningslinjer med kortisonacetat gitt i 2 eller 3 daglige doser og fludrokortison en gang daglig om morgenen [21].
Primær hypoparatyreoidisme er en svært sjelden bivirkning av kontrollpunkthemmerbehandling, med kun noen få rapporterte tilfeller i litteraturen [23, 24], spesielt etter kombinasjonsterapi med anti-CTLA-4 og anti-PD-1. Selv om enkelte studier har vist høy forekomst av hypokalsemi hos pasienter på kontrollpunkhemmerbehandling, skyldes dette oftere variasjoner i albuminkonsentrasjonen eller nyresvikt. Pasientene har ofte symptomatisk hypokalsemi, inkludert muskelkramper, parestesier, og muskelsvakhet. Serum kalsium er typisk lav, og paratyreoideahormonnivået lavt eller ikke påvisbart. QT-forlengelse kan sees i elektrokardiogrammet. Hypoparatyreoidismen er som regel irreversibel.
Ved hypokalsemi bør magnesium, fosfat, 25-OH-vitamin D og parathormon (PTH) alltid måles. Påvisning av kalsium sensing reseptor (CaSR)-autoantistoffer støtter autoimmun genese [25]. Behandlingen er aktivt vitamin D, magnesium og kalsiumtilskudd som ved vanlig hypoparatyreoidisme.
Den enkelte pasienten kan rammes av flere endokrinopatier. Ved kontrollpunkhemmer-indusert polyendokrinopati sees oftest en kombinasjon av tyreoideasykdom og en annen endokrinopati, som hypofysitt, type 1-diabetes eller primær binyrebarksvikt.
Tyreoditter kan diagnostiseres og behandles av onkologer og følges av fastlegen. De andre endokrinopatiene behøver vurdering og ofte oppfølging av endokrinolog da substitusjonsbehandlingen er livslang. Det er avgjørende for et godt behandlingsresultat at pasienten får god opplæring og støtte for å sikre trygg egenbehandling, også i akutte situasjoner [7]. Pasientene må informeres om at bivirkninger kan oppstå når som helst, også etter avsluttet kontrollpunkthemmerbehandling. Pasienter med kortisolmangel skal lære om doseøkning ved interkurrent sykdom, parenteral administrasjon av glukokortikoider og bære norsk steroidkort. Henvisning til pasientstøttegrupper anbefales. Pasienter med diabetes bør få regelmessig opplæring i kosthold, fysisk aktivitet og egenbehandling, og også tilbys støtte fra pasientgrupper.
Det er en overraskende mangel på rapporter om endokrinopatier relatert til behandling med kontrollpunkthemmere i store pasientdatabaser med adekvat diagnostikk og langtidsoppfølging. Etter hvert som bruken av kontrollpunkthemmere øker, er det behov for å etablere registre med langtidsoppfølging, ikke bare for å registrere bivirkninger, men også for å dokumentere resultatene av onkologisk og endokrin behandling. Et slikt register er nå opprettet ved Haukeland universitetssykehus.
Endokrine bivirkninger er hyppige og potensielt alvorlige. Symptomene kan være diffuse og overlappe med manifestasjonene av den underliggende kreftsykdommen eller annen behandling. Viktigst er å raskt diagnostisere binyresvikt og diabetes mellitus med ketoacidose, som begge kan gi hyponatremi. Med unntak av synstruende hypofysitter, er det ikke indikasjon for å benytte høye doser glukokortikoidersteroider for behandling av endokrinopatiene. Endokrinopati gir heller ikke grunn til å stoppe kontrollpunkthemmerbehandling.
| Faktaboks om kontrollpunkthemmere og endokrine bivirkninger |
| Autoimmune endokrine bivirkninger er vanlige, og rammer opptil 15% av pasientene. Destruksjonstyreoiditter er hyppigst forekommende og fører ofte til permanent hypotyreose, noen ganger forutgått av en hypertyreot fase. Hypofysitter gir nesten alltid varig kortisolmangel og er potensielt alvorlige; kortisol må kontrolleres ved plutselig oppstått hyponatremi. Autoimmun type 1 diabetes oppstår plutselig, ofte med ketoacidose. Det er ikke indikasjon for behandling med høydose glukokortikoider ved nyoppstått endokrinopati, med unntak av hypofysitter med synspåvirkning. Endokrinopatier er ikke grunn til å stoppe kontrollpunkthemmerbehandling. |
1. Wolchok, J.D., V. Chiarion-Sileni, P. Rutkowski, C.L. Cowey, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2025. 392(1): p. 11–22.
2. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 2012. 12(4): p. 252–64.
3. Wei, S.C., C.R. Duffy, J.P. Allison. Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer Discov, 2018. 8(9): p. 1069–1086.
4. Cameron, F., G. Whiteside, C. Perry. Ipilimumab: first global approval. Drugs, 2011. 71(8): p. 1093–104.
5. Kyi, C.,M.A. Postow. Immune checkpoint inhibitor combinations in solid tumors: opportunities and challenges. Immunotherapy, 2016. 8(7): p. 821–37.
6. Barroso-Sousa, R., W.T. Barry, A.C. Garrido-Castro, F.S. Hodi, et al. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol, 2018. 4(2): p. 173–182.
7. Husebye, E.S., F. Castinetti, S. Criseno, G. Curigliano, et al. Endocrine-related adverse conditions in patients receiving immune checkpoint inhibition: an ESE clinical practice guideline. Eur J Endocrinol, 2022. 187(6): p. G1–G21.
8. de Filette, J., C.E. Andreescu, F. Cools, B. Bravenboer, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Endocrine-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Horm Metab Res, 2019. 51(3): p. 145–156.
9. Hammerstad, S.S., H.J. Lee, Y. Tomer, M. Stefan-Lifshitz. Immune checkpoint inhibitors associated thyroiditis: mechanisms and clinical outcomes. J Endocrinol Invest, 2025. 48(9): p. 2001–2012.
10. Di Dalmazi, G., S. Ippolito, I. Lupi, P. Caturegli. Hypophysitis induced by immune checkpoint inhibitors: a 10-year assessment. Expert Rev Endocrinol Metab, 2019. 14(6): p. 381–398.
11. Faje, A. Immunotherapy and hypophysitis: clinical presentation, treatment, and biologic insights. Pituitary, 2016. 19(1): p. 82–92.
12. Atkinson, M.,A.J. Lansdown. Endocrine immune-related adverse events: Adrenal, parathyroid, diabetes insipidus, and lipoatrophy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2022. 36(3): p. 101635.
13. Beuschlein, F., T. Else, I. Bancos, S. Hahner, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: Diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol, 2024. 190(5): p. G25–G51.
14. Faje, A.T., D. Lawrence, K. Flaherty, C. Freedman, et al. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma. Cancer, 2018. 124(18): p. 3706–3714.
15. Fleseriu, M., I.A. Hashim, N. Karavitaki, S. Melmed, et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101(11): p. 3888–3921.
16. Wu, L., V. Tsang, A.M. Menzies, S.C. Sasson, et al. Risk Factors and Characteristics of Checkpoint Inhibitor-Associated Autoimmune Diabetes Mellitus (CIADM): A Systematic Review and Delineation From Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 2023. 46(6): p. 1292–1299.
17. de Filette, J.M.K., J.J. Pen, L. Decoster, T. Vissers, et al. Immune checkpoint inhibitors and type 1 diabetes mellitus: a case report and systematic review. Eur J Endocrinol, 2019. 181(3): p. 363–374.
18. Grouthier, V., B. Lebrun-Vignes, M. Moey, D.B. Johnson, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Primary Adrenal Insufficiency: WHO VigiBase Report Analysis. Oncologist, 2020. 25(8): p. 696–701.
19. Paepegaey, A.C., C. Lheure, C. Ratour, G. Lethielleux, et al. Polyendocrinopathy Resulting From Pembrolizumab in a Patient With a Malignant Melanoma. J Endocr Soc, 2017. 1(6): p. 646–649.
20. Trainer, H., P. Hulse, C.E. Higham, P. Trainer, et al. Hyponatraemia secondary to nivolumab-induced primary adrenal failure. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep, 2016. 2016.
21. Bornstein, S.R., B. Allolio, W. Arlt, A. Barthel, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2016. 101(2): p. 364–89.
22. Ueland, G.A., P. Methlie, M. Oksnes, H.B. Thordarson, et al. The Short Cosyntropin Test Revisited: New Normal Reference Range Using LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab, 2018. 103(4): p. 1696–1703.
23. Jiao, J., Z. Li, X. Zhu, L. Chen, et al. Hypoparathyroidism induced by immune checkpoint inhibitors: a review of literature reports and real-world pharmacovigilance data. Endocr Connect, 2025. 14(7).
24. Kazanas, S., A. Anastasopoulou, D. Ziogas, H. Gogas, et al. An Extremely Rare Case of Immune Checkpoint Inhibitors-Related Hypoparathyroidism and a Critical Literature Review. JCEM Case Rep, 2025. 3(6): p. luaf097.
25. Piranavan, P., Y. Li, E. Brown, E.H. Kemp, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Hypoparathyroidism Associated With Calcium-Sensing Receptor-Activating Autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2019. 104(2): p. 550–556.
